專利名稱：：具有α2受體親合活性的咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及取代的4(5)-(1-茚滿基和1-茚滿基甲基和1-茚滿基亞甲基)咪唑和4(5)-[1-(1，2，3，4-四氫萘基和1，2，3，4-四氫萘基甲基和1，2，3，4-四氫萘基亞甲基)咪唑和它們的異構體，藥物可接受的鹽類和酯類。還涉及它們的制備、應用和含有它們的藥物組合物。本發明的化合物具有α2受體親合性，它們的絕大多數是高選擇性的α2激動劑。因此，它們用于治療高血壓、青光眼、偏頭痛、腹瀉、局部缺血、對化學物質(如煙草和麻醉劑)的成癮和各種神經、肌骨胳、精神和認識障礙以及作為鎮靜和止痛藥、鼻減充血劑、和麻醉的輔助物。GregoryG.B.等在有機化學雜志(1990)，55，1479-1483中敘述了一種新的合成1-苯基烷基-1-(4-咪唑基)-1，2，3，4-四氫化萘衍生物的步驟，它們用作血管緊張II受體非肽拮抗劑。本發明的咪唑衍生物或者是式I的化合物n是0或1R1是氫或C1-C4的烷基R2是氫或R2和R3一起形成一雙鍵R3是氫或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一雙鍵R4是氫、C1-C4的烷基、羥基或C1-C4的烷氧基R5是氫或C1-C4的烷基或R4和R5一起與它們相連結的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一個是相同或不同的并獨立地是氫、C1-C4的烷基或C2-C4的鏈烯基、C3-C7的環烷基、羥基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羥基烷基、硫羥基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羥基、鹵素、三氟甲基、硝基或選擇性取代的氨基。X是-CHR10-(CHR11)m-m是0或1而R9和R10每一個是相同或不同的并且獨立地是氫或C1-C4的烷基；或者是其藥物可接受的酯或鹽。這里所使用的術語具有如下的意義鹵素是如氯、溴或氟，優選它是氯或氟。C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和C2-C4的鏈烯基等基因可以是支鏈或直鏈基團。C3-C7的環烷基是一飽和的環烴基，優選具有3到5個碳原子。選擇性取代的氨基是被C1-C4的烷基不取代或取代的氨基。當m＝n＝0時R3優選是氫，R4優選是氫、羥基或C1-C4的烷氧基，例如乙氧基，R5優選是氫、或R4和R5與它們所連結的碳原子一起形成一羰基，R6優選是氫、C1-C4的烷基、例如甲基、乙基、叔丁基、羥基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R6可以是在4、5或6位上的C1-C4的烷基，例如4-甲基、4-叔丁基、5-甲基、6-甲基、6-乙基、6-叔丁基、6-異丁基、在5位或7位的羥基，或一在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基，例如5-，6-或7-甲氧基。更優選R6是氫，4-甲基，6-甲基或7-甲氧基。R7優選是氫，C1-C4的烷基，例如象甲基或叔丁基，羥基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如R7可能是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-甲基，7-甲基，6-叔丁基，7-羥基或7-甲氧基。更優選R7是氫。R8優選是氫，羥基或C1-C4的烷氧基，例如甲氧基。例如，R8可以是6-羥基或7-羥基，-在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基。R9優選是氫或甲基。當n＝1和m＝0時R1優選是氫、甲基或乙基。R2、R3和R9優選是氫。R4和R5優選是氫或甲基。R6優選是氫、C1-C4的烷基、例如甲基或叔丁基，羥基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基或C1-C4的羥基烷基，例如羥甲基或鹵素。例如，R6可以是在4或5位上的C1-C4的烷基，例如4-或5-甲基或4-或5-叔丁基，4-、5-、6-或7-羥基，-在5、6或7位上的C1-C4的烷氧基如5-、6-或7-甲氧基或在5位上的C1-C4的羥基烷基，如5-羥甲基。R6可以是在5或6位上的鹵素，例如5-或6-氟或5-或6-溴。更優選R6是4-、5-或6-羥基。R7優選是氫、C1-C4的烷基、羥基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羥基烷基或鹵素。例如，R7可以是在5、6或7位上的C1-C4的烷基，例如5-或7-甲基或5-或6-叔丁基，5-或6-羥基，或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基，在6位上的C1-C4的羥基烷基，例如6-羥甲基或在5位上的鹵素，例如5-溴。更優選R7是氫、6-叔丁基、6-羥基或6-羥甲基。R8優選是氫、C1-C4的烷基、羥基、C1-C4的烷氧基或鹵素，例如在7位上的C1-C4的烷基，例如7-甲基或7-叔丁基，6-或7-羥基或在6位上的C1-C4的烷氧基，例如6-甲氧基或7位上的鹵素如7-溴。特別優選R6是在茚滿環的4或6位上的羥基而R7和R8是氫或者R6是在茚滿環的5位上的羥基而R7是在茚滿環6位上的羥基或C1-C4的烷基或C1-C4的羥基烷基，例如6-叔丁基或6-羥甲基而R8是氫。當n＝m＝1時R1、R2、R3、R5、R9和R10優選是氫。R4優選是氫或C1-C4的烷基，例如象甲基。R6優選在5、6或7位上。R6優選是氫、羥基、C1-C4的烷氧基，例如甲氧基，或鹵素。例如，R6可以是5-、6-或7-甲氧基，6-或7-羥基或在6位上的鹵素，例如6-溴。R7優選在7位上。R7優選是氫或C1-C4的烷基，例如象7-叔丁基或7-羥基。R8優選在8位上。R8優選是氫或鹵素如8-溴。當n＝0和m＝1時R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10優選是氫。R6優選是氫或鹵素，例如氯。R6可以是在5位上的鹵素，例如象5-氯。本發明在其范圍內包含所有可能的異構體和立體異構體，尤其是Z和E(順式和反式異構體)和對映體。式I的化合物與有機和無機酸生成酸加成鹽類。典型的酸加成鹽是氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽。而且，其中一個或更多個R4到R8是一羥基的化合物形成酯類以及與堿金屬和堿土金屬的鹽類。典型的酯包括較低級的烷基酯類，例如甲、乙和丙基酯。本發明的化合物可使用如下方法制備(必須注意在下面的分子式中，當咪唑基是被保護的，保護基R’(芐基或三苯甲基)可連結到咪唑環的兩個氮原子的任一個上。因此，使用1-芐基-5-咪唑甲醛作為起始原料導致1，5取代衍生物，而當用三苯甲基時，取代主要是1，4)。4(5)-(1-茚滿基)咪唑和相應的4(5)-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)]咪唑的合成方法a可通過一酸催化的分別為式II和II’的保護的或未保護的4(5)-(1-羥基-3-苯基丙基或1-羥基-4-苯基丁基)咪唑的環化來制備其中n＝0和m＝0或1的式1的化合物。因此，4(5)-(1-茚滿基)咪唑可通過式II化合物的環化制備其中R3到R9如上所定義并且R’是一保護基，在一酸的存在下形成式III的化合物。其中取代基如上所定義，去掉保護基R’生成式Ia的化合物相應的4(5)-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)]咪唑可通過II’化合物的環化制備其中R3到R10如上面式I所定義并且R’是一保護基，在一酸的存在下生成式III’的化合物其中取代基如上所定義，去掉保護基R’生成式Ia’的化合物其中取代基如上所定義。保護基R’可以是例如芐基或三苯甲基。當R’是三苯甲基時，可使用一種酸將其去掉，而當它是芐基時，可通過催化氫化去掉。環化反應中所用的酸可以是例如多聚磷酸(PPA)或甲磺酸。起始原料(分別是式II和II’的化合物)可使用不同的方法合成。它們之一是通過使一咪唑基烷基酮與一適當取代的苯甲醛在一堿的存在下經過一醛醇縮合制備α，β-不飽和酮類伴隨的羰基還原和隨后的催化氫化產生飽和醇，用于環化。羰基的還原可使用例如硼氫化鈉完成。如果咪唑部分已被芐基取代，它也可通過催化氫化去掉。為了完成在茚滿或1，2，3，4-四氫化萘環1位上的取代，可以在氫化前進行一中間體酮與一親核試劑的1，2-加成反應。這可方便地通過格利雅反應完成，它是通過把從烷基鹵和鎂制成的鹵化烷基鎂如烷基鎂化溴加到反應混合物中進行的另一種生產作為環化起始原料所需的適當的醇的有用方法是利用格利雅反應制備4(5)-(1-羥基-苯基烷基)咪唑。這里讓4(5)-咪唑甲醛或酮與從適當取代的苯基烷基鹵化物和鎂制得的格利雅試劑反應方法b為了得到在茚滿基團3位上的取代，可以使用如下步驟制備式Ib的一種中間體，它也是一種活潑化合物，其中R4和R5一起形成一羰基。有不同的制備這一中間體的方法。首先，它可使用一酸催化的1-芳基-3-[4(5)-咪唑基]-α，β-不飽和的-1-丙酮的環化制備在上面反應中用作起始原料的α，β-不飽和酮可通過一堿催化的醛醇縮合從取代或未取代的4(5)-咪唑甲醛和從適當取代的苯基烷基酮制備。其次，它可通過芐基保護的尿刊酸與適當取代的苯的縮合制備芐基保護通過前面所述的氫化除掉。然后酮基可使用不同方法進一步修飾。它可用硼氫化鈉或催化氫化還原至相應的醇，此后醇可被氫化還可使用格利雅反應修飾酮基這些化合物可通過如上所述的催化氫化進一步轉化成式I的化合物，其中n＝m＝0而R4是烷基且R5是氫。式Ib的化合物，其中R4是烷氧基而R5是氫，可從相應的醇在濃鹽酸中制備。方法c再一個合成式I的4(5)-(1-茚滿基)咪唑的方法是利用鋰鹽化咪唑(lithiatedimidazole)與1-茚滿酮的芳香親電取代反應(咪唑是雙保護的，根據由Kudzma等在合成(1991)，P.1021中所敘述的方法)。保護可通過酸處理而去掉，同時引起失水。雙鍵通過如上所述的催化氫化還原。4(5)-(1-茚滿基甲基)咪唑和4(5)-(1-茚滿基亞甲基)咪唑和相應的四氫萘基衍生物的合成方法d4(5)-(1-茚滿基甲基和1-茚滿基亞甲基)咪唑和相應的四氫萘基骨架的制備可使用所謂的McMurry反應完成，其中將咪唑甲醛或酮與1-茚滿酮反應。反應被低價鈦催化。縮合后跟隨著雙鍵的氫化而且同時消除咪唑環上的保護基。本發明的化合物可腸內、局部或胃腸外給藥。例如，當化合物是做為鎮靜或抗焦慮藥用在各種臨床手術方面和引起痛覺缺失或增強麻醉時，使用胃腸外給藥。本發明的化合物可單獨或與另一種活性成分和/或一種藥物可接受的稀釋劑或載體利用常規技術配制成不同的藥物單位劑型，例如片劑、膠囊、溶液、乳劑和粉劑等等。所用藥物載體是根據預先設想的給藥方式選擇的。因此，固體載體可包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂，而液體載體一般包括水、糖漿、花生油和橄欖油。根據劑型的類型，活性成分的量的變化從0.01到75％重量。對本發明的化合物適宜的口服劑量取決于幾種因素，例如給藥的化合物，受治療者的種類、年齡和性別，治療的狀態和給藥的方法。因此，對胃腸外給藥的劑量一般從每天0.5μg/kg到10mg/kg，而且對成年男性口服給藥的劑量從5μg/kg到100mg/kg。本發明還提供了一種用于人和動物體治療方法中的本發明的化合物或酯或其鹽。本發明進一步提供了一種本發明的化合物或其酯或鹽，用于治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對化學物質的成癮、焦慮，尤其是手術前的焦慮和各種神經、肌骨胳、精神和認識障礙或作為麻醉的輔助物。本發明還提供了一種本發明的化合物或其酯或鹽在生產用于治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血，對化學物質的成癮、焦慮、尤其手術前焦慮和各種視經、肌骨胳、精神和認識障礙或作為麻醉輔助物的藥物中的應用。本發明進一步涉及一種治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對化學物質的成癮、焦慮、尤其手術前焦慮和各種神經、肌骨胳、精神和認識障礙的方法，通過給予需要這種治療的受治療者有效量的本發明的化合物或其藥物可接受的酯或鹽。試驗結果1.在鼠的輸精管模型中的α2激動作用α2激動作用是通過分離的、電刺激的鼠的輸精管標本的前列腺部分確定的(Virtanen等，國際藥效學與治療學文獻，297(1989)，pp.190-204)。在這一模型中，一種α2激動劑能通過激活突觸前的α2腎上腺素能受體而抑制電誘導的肌肉收縮，并因此減少運動遞質的分泌。用熟知的α2激動劑美托咪啶(dexmedetomidine)作參照物質。結果示于表1中，其中α2激動劑的作用表示成PD2值(產生50％最大抑制作用的化合物摩爾濃度的負對數)。試驗了如下化合物1.4-(4-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑鹽酸鹽2.3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚基-5-酚鹽酸鹽3.4-[1-(1-茚滿基)-乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽4.8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚鹽酸鹽5.美托咪啶(參照化合物)表1、體外α2激動作用2.結合測定對α2-腎上腺素能受體和α1-腎上腺素能受體的親合是通過確定在鼠的新皮質膜上1nM的3H-RX821002(α2)或0.1nM的3H-哌唑嗪(α1)從α-腎上腺素能受體的取代測定的。為了這一目的，膜用不同濃度的試驗化合物孵化，化合物濃度范圍跨躍五個數量級。非特異結合用10μM吩妥胺確定。膜是在蛋白質濃度2mg/ml總體積250μl中使用的。孵化緩沖劑包括50mM的TRIS-HCl，pH值7.7。在25℃孵化30分鐘后，樣品經玻璃纖維濾器過濾而且用由10mMTRIS-HCl，pH值7.7的冰冷洗滌緩沖劑4ml洗滌濾器三次。然后干燥濾器，用閃爍混合物溶液浸潤并在閃爍計數器中計數。實驗數據使用商用的非線性最小二乘法計算機程序LIGAND分析。每一化合物對鼠新皮質α2-或α1-腎上腺素能受體的親合性至少進行三個獨立的實驗測定。結果示于表2中。表2對鼠新皮質α2-或α1-腎上腺素能受體的親合性</tables>下面的實施例闡明本發明的化合物是怎樣制備的。實施例14-(6-叔丁基-1-茚滿基)-1H-咪唑a)3-(4-叔丁基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-1-丙醇將4-叔丁基苯甲醛(5.7g)、1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-乙酮(7.0g)和48％的氫氧化鈉(2.0ml)在甲醇(60ml)中的溶液在60-65℃加熱11小時。然后反應混合物在冰浴中冷卻。產生的沉淀物過濾并且用甲醇漂洗固體中間體1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-3-(4-叔丁基苯基)-丙烯-1-酮。產量是10.0g。將中間體溶于乙醇(170ml)和濃鹽酸(3ml)的混合物中。反應混合物在50-60℃用10％鈀碳作催化劑氫化，直到不再消耗氫氣。混合物過濾，濾液蒸發至干。殘余物溶于水并用氫氧化鈉調成堿性。產物隨后用二氯甲烷萃取，用水洗滌二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。產物在乙酸乙酯中用干氫氯酸轉化成其鹽酸鹽。產量6.8g。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.29(s，9H)，2.06-2.13(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，4.77(t，1H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.40(s，1H)，8.79(s，1H)b)4-(6-叔丁基-1-茚滿基)-1H-咪唑將3-(4-叔丁基苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-1-丙醇(2.0g)和甲磺酸(30ml)的混合物在60℃加熱5分鐘。然后通過將其倒入冰水溶液中使反應終止。酸性溶液用氫氧化銨溶液調成堿性，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發至干。粗產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑洗脫經急驟層析法純化。產物從乙酸乙酯中結晶。產量220mg。1HNMR(MeOH-d4)1.24(s，9H)，2.07-2.20(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.81-3.01(m，2H)，4.35(t，1H)，6.74(s，1H)，7.09(s，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.60(s，1H)使用同樣的方法，可制備如下化合物4-(1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)2.08-2.19(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，4.37(t，1H)，6.65(s，1H)，7.07-7.21(m，4H)；7.25(s，1H)4-(4-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點M.P.153-156℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.08-2.20(m，1H)，2.30(s，3H)，2.58-2.69(m，1H)，2.87-3.10(m，2H)，4.59(t，1H)，6.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.30(s，1H)，8.83(s，1H)4-(6-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.07-2.20(m，1H)，2.28(s，3H)，2.55-2.66(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，4.53(t，1H)，6.88(s，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，8.79(s，1H)4-(6-乙基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.17(t，3H)，2.08-2.21(m，1H)，2.55-2.67(m，3H)，2.90-3.10(m，2H)，4.56(t，1H)，6.91(s，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.85(s，1H)4-(4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點M.P.161-164℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.06-2.18(m，1H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，2.56-2.68(m，1H)，2.87-3.11(m，2H)，4.55(t，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，8.80(s，1H)4-(5，7-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)2.07(s，3H)，2.07-2.22(m，1H)，2.31(s，3H)，2.40-2.53(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.94-3.05(m，1H)，4.44(m，1H)，6.55(s，1H)，6.80(s，1H)，6.94(s，1H)，7.53(s，1H)4-(2，4-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)1.23(d，3H)，2.28(s，3H)，2.46-2.55(m，2H)，3.05-3.16(m，1H)，3.92(d，1H)，6.81-6.83(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.56(s，1H)4-(5-甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑。M.P.180-184℃。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)2.09-2.19(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，3.79(s，3H)，4.35(t，1H)，6.69-6.73(m，2H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)4-(7-甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)2.20-2.50(m，2H)，2.83-2.98(m，2H)，3.82(s，3H)，4.50-4.54(m，1H)，6.66-6.72(m，2H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(s，1H)4-(5，7-二甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.09-2.20(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，2.87-3.11(m，2H)，3.69(s，1H)，3.78(s，1H)，4.49-4.54(m，1H)，6.37(s，1H)，6.50(s，1H)，7.08(s，1H)，8.73(s，1H)實施例24-(1-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑a)2-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇將1.0g鎂屑用5ml干燥的四氫呋喃掩蓋。向此混合物中加入在30ml干燥的四氫呋喃中的7.8g(2-溴乙基)苯，加的速度以保持反應平穩進行為準。然后混合物在回流下加熱一小時。將冷卻到室溫后，滴加在20ml四氫呋喃中的3.0g1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-乙酮至格利雅試劑中并使反應混合物回流一小時。冷卻了的反應混合物傾倒入冷的稀鹽酸溶液中。處理混合物得粗產物，用乙酸乙酯重結晶。產量3.3g1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.67(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，5.75(dd，2H)，6.97-7.42(m，10H)，7.50(s，1H)，8.75(s，1H)b)2-(1H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇將3.3g的2-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇溶于100ml的乙醇中。反應液在50℃用10％的鈀碳作催化劑加氫4.5小時。處理反應混合物得粗產物，用乙酸乙酯重結晶。產量2.0g。1HNMR(MeOH-d4)1.56(s，3H)，2.01-2.13(m，2H)，2.37-2.47(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，6.96(s，1H)，7.07-7.13(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，7.61(s，1H)c)4-(1-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑將2-(1H-2-咪唑基)-4-苯基丁-2-醇(0.5g)和甲磺酸(12ml)的混合物在100℃加熱35分鐘。將冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發。產物在乙酸乙酯中用干氯化氫轉化成其鹽酸鹽。產量387mg，m.p.164-171℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.67(s，3H)，2.21-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.96-3.11(m，2H)，7.06-7.33(m，5H)，8.84(s，1H)實施例34-(5-氯-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑a)4-(2-氯苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-丁-1-醇將3.3g鎂屑用40ml的干燥四氫呋喃掩蓋。向此混合物中加入在100ml干燥四氫呋喃中的32.0g1-(3-溴丙基)-2-氯苯(按照Baddar，F.G.等，英國化學會志(J.Chem.Soc.)，1959，1027制備)，加的速度以保持反應平穩進行為準。當鎂屑反應完后，溶液冷至室溫。然后滴加在40ml干燥四氫呋喃中的4.3g咪唑-4-甲醛至格利雅試劑中并使反應混合物回流一小時。將冷卻了的反應混合物傾倒入冷的稀鹽酸溶液中。在減壓下蒸除四氫呋喃并冷卻殘余物。過濾產生的沉淀物并用水洗。粗產物用乙醇重結晶。產量8.0g。其鹽酸鹽的熔點是152-154℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.65-1.91(m，4H)，2.80(t，2H)，4.82，(t，1H)，7.14-7.35(m，4H)，7.40(s，1H)，8.83(s，1H)b)4-(5-氯-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑將4-(2-氯苯基)-1-(1H-4-咪唑基)-丁-1-醇鹽酸鹽(1.0g)和甲磺酸(15ml)的混合物在100℃加熱2小時。冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發。粗產物用乙酸乙酯結晶。產量是0.4g，m.p.165-169℃。1HNMR(CDCl3)1.74-1.83(m，2H)，1.95-2.15(m，2H)，2.70-2.91(m，2H)，4.19(t，1H)，6.49(s，1H)，6.96-7.05(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.54(s，1H)實施例44-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑將4-(5-氯-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)-1H-咪唑(300mg)溶于乙醇(15ml)中。反應溶液在50℃用10％鈀碳作催化劑加氫8小時。過濾混合物以除去催化劑，在減壓下蒸發濾液。殘余物溶于水中并用氫氧化鈉溶液調成堿性。產物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發。粗產物用乙酸乙酯重結晶。產量169mg，m.p.105-110℃。1HNMR(CDCl3)1.70-1.85(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，4.21(t，1H)，6.59(s，1H)，7.04-7.14(m，4H)，7.52(s，1H)實施例53-(1H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酚a)3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-1-(4-異丁基苯基)-丙烯-1-酮將4-異丁基苯乙酮(2.0g)，3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛(2.1g)和48％的氫氧化鈉(0.65ml)在甲醇(20ml)中的溶液在55-60℃加熱6小時。然后以冰浴冷卻反應混合物。過濾產生的沉淀物，并用甲醇漂洗。產量2.5g。1HNMR(CDCl3)0.91(d，6H)，1.85-1.95(m，1H)，2.54(d，2H)，5.28(s，2H)，7.12-7.14(m，2H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.41(m，4H)，7.60-7.68(m，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)b)3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酮將3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-1-(4-異丁基苯基)-丙烯-1-酮和甲磺酸(40ml)的混合物在120℃加熱40分鐘。處理反應混合物得粗產物，其用二氯甲烷-甲醇溶液洗脫經急驟層析法純化。產量0.5g。1HNMR(CDCl3)0.89(d，6H)，1.81-1.91(m，1H)，2.34(dd，J＝18.8Hz，J＝4.0Hz，1H)，2.51(d，2H)，2.80(dd，J＝18.8Hz，J＝7.9Hz，1H)，4.44-4.48(m，1H)，5.03-5.16(m，2H)，6.64(s，1H)，7.05-7.08(m，2H)，7.13(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.57(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)c)3-(1H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酚將3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-異丁基茚滿-1-酮(0.5g)溶于乙醇(15ml)中。反應溶液在50℃用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。過濾混合物以除去催化劑，在減壓下蒸發濾液。粗產物含順式和反式異構體。異構體經急驟色譜法純化。1HNMR(順式異構體，CDCl3)0.85(d，6H)，1.74-1.84(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.40(d，2H)，2.69-2.79(m，1H)，4.33(d，1H)，5.16(d，1H)，6.91(s，1H)，6.93(s，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(s，1H)1HNMR(反式異構體，CDCl3)0.85(d，6H)，1.74-1.84(m，1H)，2.35-2.46(m，4H)，4.60(t，1H)，5.26(t，1H)，6.65(s，1H)，6.95(s，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(s，1H)實施例63-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮a)3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮將2，3-二甲基茴香醚(2.0g)，3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-丙烯酸(3.4g)和甲磺酸(60ml)的混合物在90-95℃加熱45分鐘。冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發。粗產物用二氯甲烷-甲醇溶液洗脫經急驟層析法純化。產量1.1g。1HNMR(CDCl3)2.13(s，3H)，2.35(dd，J＝18.5Hz，J＝4.1Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.81(dd，J＝18.5Hz，J＝8.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.34-4.38(m，1H)，5.05(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.56(s，1H)b)3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮將3-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮(1.1g)溶于乙醇(90ml)中。反應溶液在50-55℃用10％鈀碳作催化劑加氫7小時。過濾混合物以除去催化劑，濾液在減壓下蒸發。產物在乙酸乙酯中用干氫氯酸轉化成其鹽酸鹽。產量0.6g，m.p.258-261℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.16(s，3H)，2.62(s，3H)，2.68(dd，J＝18.7Hz，J＝4.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝18.7Hz，J＝8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.77-4.81(m，1H)，6.81(s，1H)，7.43(s，1H)，8.85(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-4，7-二甲基茚滿-1-酮1HNMR(CDCl3)1.96(s，3H)，2.64(dd，J＝18.6Hz，J＝2.1Hz，1H)，2.65(s，3H)，3.13(dd，J＝18.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.57-4.61(m，1H)，6.47(s，1H)，6.68(s，1H)，7.50(s，1H)實施例73-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酚將3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酮(0.53g)溶于乙醇(30ml)中并加入0.3g硼氫化鈉。混合物在35-40℃攪拌7小時。然后蒸餾出約20ml乙醇并加入30ml水。溶液用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發。產物是順式-和反式-異構體(約85∶15)的混合物。產物從乙酸乙酯中結晶得順式-異構體，m.p.184-189℃。1HNMR(順式異構體，CDCl3)2.09-2.14(m，1H)，2.11(s，3H)，2.38(s，3H)，2.69-2.77(m，1H)，3.73(s，3H)，4.31(d，1H)，5.26(d，1H)，6.48(s，1H)，6.90(s，1H)，7.43(s，1H)實施例84-(6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚滿-1-酚(0.29g)溶于乙醇(30ml)和濃鹽酸(0.2ml)的混合物中。溶液在50-55℃用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。混合物過濾，濾液蒸發至干。殘余物從乙酸乙酯和乙醇的混合物中結晶。其鹽酸鹽的熔點是m.p.174-177℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.05-2.17(m，1H)，2.11(s，3H)，2.21(s，3H)，2.54-2.66(m，1H)，2.82-3.05(m，2H)，3.71(s，3H)，4.55(t，1H)，6.50(s，1H)，7.27(s，1H)，8.79(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-異丁基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)0.86(d，6H)，1.73-1.83(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.42(d，2H)，2.58-2.65(m，1H)，2.97-3.31(m，2H)，4.56(t，1H)，6.85(s，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，8.83(s，1H)實施例93-(1H-4-咪唑基)-6，7-二甲基茚滿-5-酚4-(6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑鹽酸鹽(0.29g)和氫溴酸(15ml)的混合物攪拌加熱回流40分鐘。冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物經急驟層析法純化并從乙酸乙酯中結晶。m.p.198-202℃。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)2.02-2.13(m，1H)，2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，2.43-2.54(m，1H)，2.71-2.82(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，4.33(t，1H)，6.49(s，1H)，6.75(s，1H)，7.50(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物5-羥基-3-(1H-4-咪唑基)-6，7-二甲基茚滿-1-酮1HNMR(MeOH-d4)2.12(s，3H)，2.58(s，3H)，2.67(dd，J＝18.4Hz，J＝4.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝18.4Hz，J＝8.0Hz，1H)，4.43-4.47(m，1H)，6.59(s，1H)，6.90(s，1H)，7.62(s，1H)1-(1H-4-咪唑基)-茚滿-5-酚。m.p.210-220℃。1HNMR(MeOH-d4)2.04-2.17(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.77-2.97(m，2H)，4.27(t，1H)，6.55(dd，J＝8.1Hz，J＝2.3Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)3-(1H-4-咪唑基)-茚滿-4-酚。m.p.142-145℃。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)2.13-2.26(m，1H)，2.49-2.60(m，1H)，2.89-3.08(m，2H)，4.54(t，1H)，6.71-6.76(m，3H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)3-(1H-4-咪唑基)-茚滿-4，6-二酚1HNMR(MeOH-d4)2.10-2.21(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，2.71-2.95(m，2H)，4.34-4.39(m，1H)，6.10(d，J＝1.9Hz，1H)，6.20(d，J＝1.9Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.59(s，1H)實施例104-(3-乙氧基-6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑(順式-異構體)將3-(1H-4-咪唑基)-5-甲氧基-6，7-二甲基茚-1-酚(順式-異構體，0.1g)溶于乙醇(20ml)和濃鹽酸(2ml)的混合物中。溶液在25℃攪拌一小時。處理反應混合物得粗產物，其用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化。1HNMR(CDCl3)1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，2.12(s，3H)，2.20-2.25(m，1H)，2.32(s，3H)，2.51-2.60(m，1H)，3.72(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.40(d，1H)，4.96(d，1H)，6.52(s，1H)，6.93(s，1H)，7.41(s，1H)實施例114-(1-茚滿基)-1H-咪唑a)4-(3H-1-茚基)-1H-咪唑在-70℃氮氣氛下向攪拌的1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑(1.9g，根據Chadwick，D.J.和Ngochindo，R.I.，英國化學會志，柏爾金學會論集(PerkinTraus)，第一輯，1984，481制備)在干燥的四氫呋喃(90ml)的溶液中滴加在己烷(5.1ml)中的2.5M丁基鋰。30分鐘后加入在干燥的四氫呋喃(5ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g)并使混合物加溫至25℃。1.5小時后混合物再冷卻至-70℃并用在己烷(5.3ml)中的2.5M丁基鋰處理。30分鐘后加入在干燥的四氫呋喃(5ml)中的茚滿-1-酮(2.1g)并使混合物加溫至室溫。然后反應混合物用飽和Na2CO3溶液(2ml)停止反應，在減壓下除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷并用水洗，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發至干。雙保護的中間體與2N鹽酸(200ml)回流2小時。冷卻了的溶液用氫氧化銨溶液調成堿性，并用二氯甲烷萃取。有機層用水洗，用硫酸鈉干燥并在減壓下除去溶劑。粗產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化。產物在乙酸乙酯-乙醇溶液中轉化成鹽酸鹽，m.p.232-240℃1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)3.66(d，2H)，7.07(t，1H)，7.31-7.43(m，2H)，7.59(d，1H)，7.68(d，1H)，8.03(s，1H)，9.06(s，1H)b)4-(1-茚滿基)-1H-咪唑將4-(3H-1-茚基)-1H-咪唑鹽酸鹽(80mg)溶于乙醇(6ml)。反應溶液在40-50℃。用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。處理反應混合物得粗產物，其用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化。1HNMR(CDCl3)2.08-2.19(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，4.37(t，1H)，6.65(s，1H)，7.07-7.21(m，4H)，7.25(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-甲氧基-1-茚滿基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)2.08-2.20(m，1H)，2.56-2.67(m，1H)，2.80-2.97(m，2H)，3.72(s，3H)，4.53(t，1H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3Hz，J＝1.9Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，8.82(s，1H)實施例124-(1-茚滿基甲基)-1H-咪唑在冰冷卻及氮氣氛下滴加四氯化鈦(17.2g)至攪拌的鋅粉(11.9g)在四氫呋喃(100ml)的懸浮液中。混合物回流加熱一小時。冷卻至室溫后，加入在四氫呋喃(30ml)中的茚滿-1-酮(2.0g)和3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛(4.2g)到此混合物中。混合物攪拌回流3小時。冷卻了的反應混合物用稀氫氧化鈉溶液調成堿性。過濾淤漿物，濾液在減壓下蒸發至干。含粗中間體1-芐基-5-(1-亞茚滿基甲基)-1H-咪唑的殘余物經急驟層析法純化。純化了的中間體(0.8g)溶于乙醇(30ml)、水(2ml)和濃鹽酸(0.5ml)的混合物中。反應混合物在50-60℃用10％鈀碳作催化劑加氫，直到不再消耗氫氣。過濾混合物，濾液蒸發至干。殘余物溶于水中并用氫氧化鈉調成堿性。然后產物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。產物在乙酸乙酯中用干氫氯酸轉化成其鹽酸鹽。產量0.5g，m.p.182-183℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.74-1.81(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，2.80-2.95(m，3H)，3.17(dd，J＝15.1Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.48-3.53(m，1H)，7.12-7.23(m，4H)，7.26(s，1H)，8.79(s，1H).使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.197-200℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.72-1.84(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.70-2.89(m，3H)，3.16(dd，J＝14.9Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.74(s，3H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，8.82(s，1H)4-(5-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.204-206℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.71-1.83(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.75-2.94(m，3H)，3.13(dd，J＝15.0Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.75(s，3H)，6.70(dd，J＝8.3Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，8.82(s，1H)4-(5，6-二甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.193-197℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.72-1.84(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.75-2.88(m，3H)，3.15(dd，J＝15.1Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，6.73(s，1H)，6.84(s，1H)，7.26(s，1H)，8.82(s，1H)4-(6-甲氧基-4，5-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.194-197℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.70-1.81(m，1H)，2.09(s，3H)，2.15(s，3H)，2.17-2.29(m，1H)，2.69-2.89(m，3H)，3.14(dd，J＝15.1Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.74(s，3H)，6.54(s，1H)，7.24(s，1H)，8.81(s，1H)4-(6-甲氧基-4，7-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.168-175℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.88-1.94(m，1H)，2.07(s，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.19(s，3H)，2.69-2.77(m，3H-)，2.90(dd，J＝15.2Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.77(s，3H)，6.60(s，1H)，7.21(s，1H)，8.80(s，1H)4-(6-甲氧基-5-甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.183-186℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.71-1.82(m，1H)，2.13(s，3H)，2.18-2.29(m，1H)，2.70-2.89(m，3H)，3.16(dd，J＝15.0Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.76(s，3H)，6.65(s，1H)，6.95(s，1H)，7.26(s，1H)，8.82(s，1H)4-(6-氟-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.215-222℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.76-1.88(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.76-2.92(m，3H)，3.18(dd，J＝15.3Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.46-3.56(m，1H)，6.86-6.92(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.31(s，1H)，8.83(s，1H)4-(5-氟-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.185-189℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.76-1.88(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.79-2.98(m，3H)，3.16(dd，J＝15.3Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.43-3.53(m，1H)，6.83-6.96(m，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.29(s，1H)，8.82(s，1H)4-(4-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.202-210℃。1H-NMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.73-1.82(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.72-2.89(m，3H)，3.14(dd，J＝15.0Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.80(s，3H)，6.72-6.78(m，2H)，7.14(t，1H)，7.24(s，1H)，8.79(s，1H)4-(6-甲氧基-7-甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.152-158℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.86-1.93(m，1H)，2.11(s，3H)，2.12-2.20(m，1H)，2.68-2.96(m，4H)，3.52-3.59(m，1H)，3.79(s，3H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，8.79(s，1H)4-(7-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.72-2.91(m，3H)，3.14(dd，J＝14.9Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.59-3.74(m，1H)，3.76(s，3H)，6.72-6.80(m，2H)，6.96(s，1H)，7.13(t，1H)，8.38(s，1H)4-(5，6-二甲氧基-3，3-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑。1HNMR(CDCl3)1.12(s，3H)，1.28(s，3H)，1.63(dd，J＝12.5Hz，J＝8.3Hz，1H)，2.09(dd，J＝12.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.6Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.6Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，6.61(s，1H)，6.66(s，1H)，6.82(s，1H)，7.58(s，1H)4-(5-叔丁基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)1.32(s，9H)，1.71-1.83(m，1H)，2.19-2.30(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.08(dd，J＝14.7Hz，J＝5.6Hz，1H)，3.44-3.53(m，1H)，6.81(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(s，1H)4-(6-甲氧基-3，3-二甲基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑1HNMR(CDCl3)1.11(s，3H)，1.27(s，3H)，1.63(dd，J＝12.5Hz，J＝8.9Hz，1H)，2.06(dd，J＝12.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.7Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.7Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.74(s，3H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)實施例134-[1-(1-茚滿基)-乙基]-1H-咪唑除了用1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-乙酮代替3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛之外，重復實施例12的步驟。產物含兩種非對映體ad和bc(78％的ad和22％的bc)。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.23(d，J＝7.1Hz，-CH3，bc非對映體)，1.38(d，J＝7.1Hz，-CH3，ad非對映體)，1.81-2.32(m，2H)，2.70-2.87(m，2H)，3.29-3.39(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，6.98-7.30(m，5H)，8.77(s，1H，ad非對映體)，8.84(s，1H，bc非對映體)使用同樣的方法可制備如下取代的衍生物4-[1-(6-甲氧基-1-茚滿基)-乙基]-1H-咪唑反應混合物含兩種非對映體ad和bc，它們用二氯甲烷-甲醇溶液洗脫經急驟層析法分離。1HNMR(為鹽酸鹽的ad非對映體，MeOH-d4)1.37(d，J＝7.1Hz，3H)，1.83-1.94(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.58-2.77(m，2H)，3.30-3.39(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.74(s，3H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，8.74(s，1H)1HNMR(為鹽酸鹽的bc非對映體，MeOH-d4)1.23(d，J＝7.1Hz，3H)，1.90-2.01(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，2.70-81(m，2H)，3.29-3.39(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，3.72(s，3H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.84(s，1H)實施例144-(5-叔丁基-6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑將硫酸(0.5ml)加入到4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(50mg)和叔丁醇(2ml)的混合物中。混合物在35-40℃攪拌10小時。然后將反應混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉調成堿性。產物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。由粗產物組成的殘余物在乙酸乙酯中轉化成其鹽酸鹽。產量是23mg，m.p.174-184℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.33(s，9H)，1.71-1.83(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.73-2.89(m，3H)，3.15(dd，J＝15.0Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.77(s，3H)，6.69(s，1H)，7.11(s，1H)，7.27(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(6-叔丁基-5-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.30(s，9H)，1.73-1.84(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.75-2.94(m，3H)，3.05(dd，J＝14.9Hz，J＝6.3Hz，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.80(s，3H)，6.83(s，1H)，6.86(s，1H)，7.23(s，1H)，8.81(s，1H)5，7-二叔丁基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-4-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.39(s，9H)，1.41(s，9H)，1.87-1.93(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，2.66-2.75(m，3H)，2.89-2.95(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，7.15(s，1H)，7.33(s，1H)，8.77(s，1H)6-叔丁基-1-(1H-4-咪唑基)-茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.32(s，9H)，2.06-2.15(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.82-3.02(m，2H)，4.46(t，1H)，6.69(s，1H)，6.88(s，1H)，7.25(s，1H)，8.79(s，1H)4-(6-叔丁基-4-甲基-1-茚滿基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.235-242℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.25(s，9H)，2.09-2.19(m，1H).2.57-2.67(m，1H)，2.84-3.07(m，2H)，4.55(t，1H)，6.91(s，1H)，7.12(s，1H)，7.25(s，1H)，8.74(s，1H)5，7-二叔丁基-3-(1H-4-咪唑基)-茚滿-4-酚。鹽酸鹽的熔點m.p.216-222℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.35(s，9H)，1.39(s，9H)，2.11-2.18(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，3.06-3.16(m，2H)，4.59-4.63(m，1H)，6.78(s，1H)，7.23(s，1H)，8.75(s，1H)實施例153-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(140mg)和48％的氫溴酸(7ml)的混合物在攪拌下回流加熱45分鐘。冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物在乙酸乙酯中轉化成其鹽酸鹽。m.p.206-208℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.70-1.81(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.70-2.88(m，3H)，3.12(dd，J＝15.3Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.38-3.46(m，1H)，6.53(d，J＝2.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚。鹽酸鹽的熔點m.p.159-161℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.69-1.80(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.71-2.89(m，3H)，3.11(dd，J＝14.8Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.35-3.45(m，1H)，6.57(dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，1H)，8.79(s，1H)1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5，6-二酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.67-1.78(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.65-2.85(m，3H)，3.05(dd，J＝15.1Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，6.51(s，1H)，6.63(s，1H)，7.24(s，1H)，8.80(s，1H)6-叔丁基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.35(s，9H)，1.69-1.79(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.69-2.86(m，3H)，3.08(dd，J＝15.0Hz，J＝6.0Hz，1H)，3.35-3.43(m，1H)，6.46(s，1H)，7.04(s，1H)，7.26(s，1H)，8.81(s，1H)6-叔丁基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚。鹽酸鹽的熔點m.p.229-230℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.32(s，9H)，1.72-1.81(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.72-2.87(m，3H)，3.03(dd，J＝15.1Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.32-3.40(m，1H)，6.59(s，1H)，6.79(s，1H)，7.23(s，1H)，8.81(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6，7-二甲基茚滿-5-酚。鹽酸鹽的熔點m.p.229-238℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.66-1.78(m，1H)，2.08(s，3H)，2.13(s，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.66-2.85(m，3H)，3.06(dd，J＝15.1Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.35-3.43(m，1H)，6.39(s，1H)，7.22(s，1H)，8.79(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-4，7-二甲基茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.85-1.93(m，1H)，2.07(s，3H)，2.11(s，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.65-2.77(m，3H)，2.90(dd，J＝15.1Hz，J＝4.6Hz，1H)，3.49-3.57(m，1H)，6.47(s，1H)，7.19(s，1H)，8.79(s，1H)3-[1-(1H-4-咪唑基)-乙基]-茚滿-5-酚(兩種非對映體ad和bc的混合物)1HNMR(堿，CDCl3+MeOH-d4)1.12(d，J＝7.0Hz，-CH3，ad非對映體)，1.22(d，J＝7.1H2，-CH3，bc非對映體)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲基茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.68-1.79(m，1H)，2.13(s，3H)，2.15-2.27(m，1H)，2.68-2.86(m，3H)，3.08(dd，J＝15.3Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，6.49(s，1H)，6.90(s，1H)，7.25(s，1H)，8.81(s，1H)1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-4-酚。m.p.199-205℃。1HNMR(MeOH-d4)1.68-1.80(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，2.60-2.86(m，3H)，3.00(dd，J＝14.6Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.38-3.48(m，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)茚滿-4-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.78-1.87(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.78-2.92(m，3H)，3.24(dd，J＝15.3Hz，J＝5.3Hz，1H)，3.59-3.65(m，1H)，6.56(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，8.75(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-1，1-二甲基茚滿-5，6-二酚1HNMR(MeOH-d4)1.09(s，3H)，1.24(s，3H)，1.54(dd，J＝12.4Hz，J＝8.5Hz，1H)，1.98(dd，J＝12.4Hz，J＝7.4Hz，1H)，2.60(dd，J＝14.5Hz，J＝9.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.5Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.36-3.41(m，1H)，6.54(s，2H)，6.79(s，1H)，7.65(s，1H)3-(1H-4-咪唑基甲基)-1，1-二甲基茚滿-5-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.14(s，3H)，1.29(s，3H)，1.59(dd，J＝12.5Hz，J＝8.8Hz，1H)，2.06(dd，J＝12.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝15.1Hz，J＝9.3Hz，1H)，3.27(dd，J＝15.1Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.45-3.55(m，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.1Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，8.83(s，1H)實施例164-(1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑除了用1-四氫萘酮代替茚滿-1-酮之外，重復實施例12的步驟。其鹽酸鹽的熔點是185-188℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.59-1.93(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.08-3.22(m，2H)，7.08-7.14(m，4H)，7.25(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.210-218℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.58-1.64(m，1H)，1.71-1.86(m，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，2.96(dd，J＝14.8Hz，J＝9.5Hz，1H)，3.05-3.18(m，2H)，3.79(s，3H)，6.73-6.77(m，2H)，7.09(t，1H)，7.25(s，1H)，8.81(s，1H)4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.184-191℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.58-1.88(m，4H)，2.70-2.76(m，2H)，2.93(dd，J＝14.5Hz，J＝9.2Hz，1H)，3.04-3.32(m，2H)，3.74(s，3H)，6.63(d，J＝2.5Hz，1H)，6.69(dd，8.4Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，8.81(s，1H)4-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。鹽酸鹽的熔點m.p.180-183℃。1HNMR(為堿，CDCl3)1.59-1.82(m，4H)，2.64-2.68(m，2H)，2.85(dd，J＝14.6Hz，J＝9.3Hz，1H)，3.01(dd，J＝14.6Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.12-3.17(m，1H)，3.72(s，3H)，6.68-6.71(m，2H)，6.78(s，1H)，6.97-7.00(m，1H)，7.56(s，1H)4-(4-甲基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑。此產物是兩種異構體ad和bc的混合物(85％ad和15％bc)。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.25(d，J＝7.0Hz，-CH3，bcisomer)，1.30(d，J＝7.0Hz，-CH3，adisomer)，1.50-2.10(m，4H)，2.80-3.04(m，2H)，3.10-3.20((m，2H)，7.10-7.26(m，5H)，8.83(s，1H)實施例174-(7-叔丁基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑將硫酸(0.75ml)加入到4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(75mg)和叔丁醇(3ml)的混合物中。混合物在35-40℃攪拌15小時。將反應混合物傾倒入水中并用氫氧化鈉調成堿性。產物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。由粗產物組成的殘余物在乙酸乙酯中轉化成其鹽酸鹽。產量是40mg。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.28(s，9H)，1.65-1.95(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，2.87-3.10(m，3H)，3.78(s，3H)，6.63(s，1H)，6.79(s，1H)，7.22(s，1H)，8.81(s，1H)實施例185-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基甲基)-1H-咪唑(220mg)和48％氫溴酸(11ml)在攪拌下加熱回流一小時。冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物在乙酸乙酯中轉化成其鹽酸鹽。產量是130mg，m.p.200-205℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.54-1.90(m，4H)，2.62-2.72(m，2H)，2.88-3.11(m，3H)，6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.3Hz，J＝2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，8.81(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚。鹽酸鹽的熔點m.p.245-251℃。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.53-1.89(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-2.99(m，1H)，3.05-3.12(m，2H)，6.55-6.60(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，8.80(s，1H)實施例196-溴-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將溴(130mg，1當量)滴加到攪拌的3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚鹽酸鹽(130mg)在乙酸(6ml)的懸浮液中。混合物在20-23℃攪拌3小時。然后將反應混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化，并接著在乙酸乙酯-乙醇溶液中轉化成鹽酸鹽。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.71-1.83(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.72-2.89(m，3H)，3.10(dd，J＝14.9Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.36-3.46(m，1H)，6.65(s，1H)，7.29(s，2H)，8.81(s，1H)實施例201，3-二溴-8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚將溴(190mg，2當量)滴加到攪拌的8-(1H-4-咪唑基甲基)-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚鹽酸鹽(150mg)在乙酸(5ml)的懸浮液中。混合物在20-23℃攪拌3小時。然后將反應混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化，并接著在乙酸乙酯-乙醇溶液中轉化成鹽酸鹽。1HNMR(MeOH-d4)1.51-1.93(m，4H)，2.56-2.75(m，3H)，2.99(dd，J＝14.8Hz，J＝3.2Hz，1H)，3.30-3.33(m，1H)，6.88(s，1H)，7.23(s，1H)，7.61(s，1H)使用同樣的方法可制備如下化合物4，6-二溴-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚1HNMR(MeOH-d4)1.95-2.16(m，2H)，2.58-2.89(m，3H)，3.02(dd，J＝14.6Hz，J＝3.5Hz，1H)，3.45-3.52(m，1H)，6.72(s，1H)，7.23(s，1H)，7.62(s，1H)5，7-二溴-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-4-酚1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)1.93-2.01(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，2.80-3.07(m，3H)，3.12(dd，J＝15.2Hz，J＝4.9Hz，1H)，3.51-3.59(m，1H)，7.25(s，1H)，7.46(s，1H)，8.82(s，1H)實施例216-羥甲基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚a)1-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛將氯化錫(IV)(1.60g)滴加到攪拌的二氯甲基甲基醚(0.68g)在二氯甲烷(12ml)溶液中，在氮氣氛下用冰冷卻。在加入4-(6-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑(0.60g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液之前，溶液在0℃攪拌1小時。讓產生的混合物加溫至環境溫度，同時攪拌4小時。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化。1HNMR(CDCl3)1.78-1.90(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.72-2.86(m，3H)，3.04(dd，J＝14.5Hz，J＝6.0Hz，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.85(s，3H)，6.75(s，1H)，6.79(s，1H)，7.61(s，1H)，7.66(s，1H)，10.40(s，1H)b)6-羥基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛將1.0M的三溴化硼在二氯甲烷(2ml)中的溶液在-70℃氮氣氛下滴加到攪拌的1-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛(144mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。加完后，使混合物加溫至室溫并攪拌3小時。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化并從乙酸乙酯中結晶。1HNMR(CDCl3)1.76-1.88(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.71-2.91(m，3H)，3.02(dd，J＝14.7Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.44-3.54(m，1H)，6.73(s，1H)，6.76(s，1H)，7.36(s，1H)，7.54(s，1H)，9.81(s，1H)b)6-羥甲基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將硼氫化鈉(8mg)加入6-羥基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛(44mg)在乙醇(6ml)的溶液中。將混合物在室溫攪拌一小時，然后傾倒入水中。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物用二氯甲烷-甲醇作洗脫劑經急驟層析法純化并從乙酸乙酯中結晶。1HNMR(CDCl3+MeOH-d4)1.66-1.77(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.62-2.81(m，3H)，2.93(dd，J＝14.7Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，4.68(s，2H)，6.58(s，1H)，6.70(s，1H)，6.97(s，1H)，7.49(s，1H)實施例226-羥甲基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚a)3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛在冰冷卻氮氣氛下將氯化錫(IV)(800mg)滴加到攪拌的二氯甲基甲基醚(343mg)在二氯甲烷(8ml)的溶液中。在加入4-(5-甲氧基-1-茚滿基甲基)-1H-咪唑(300mg)在二氯甲烷(4ml)的溶液之前，溶液在0℃攪拌一小時。使產生的混合物加溫至環境溫度，同時攪拌4小時。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。處理混合物得粗產物，粗產物經急驟層析法純化并從乙酸乙酯中重結晶。1HNMR(CDCl3)1.78-1.90(m，1H)，2.22-2.33(m，1H)，2.73-2.96(m，3H)，3.05(dd，J＝14.6Hz，J＝5.5Hz，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.90(s，3H)，6.76(s，1H)，6.84(s，1H)，7.52(s，1H)，7.61(s，1H)，10.39(s，1H)b)6-羥基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛將1.0M的三溴化硼在二氯甲烷(3.9ml)的溶液在-70℃的氮氣氛下滴加到攪拌的3-(1H-4-咪唑基甲基)-6-甲氧基茚滿-5-甲醛(318mg)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。加完后，使混合物加溫至室溫并攪拌3小時。然后將混合物傾倒入冷水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。處理混合物得粗產物，粗產物經急驟層析法純化并從乙酸乙酯中重結晶。1HNMR(CDCl3)1.77-1.89(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，3.01(dd，J＝14.6Hz，J＝6.2Hz，1H)，3.47-3.56(m，1H)，6.77(s，1H)，6.83(s，1H)，7.20(s，1H)，7.61(s，1H)，9.76(s，1H)c)6-羥甲基-1-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-酚將硼氫化鈉(10mg)加入6-羥基-3-(1H-4-咪唑基甲基)-茚滿-5-甲醛(58mg)在乙醇(10ml)的溶液中。混合物在室溫攪拌一小時，然后傾倒入水中。處理混合物得粗產物，粗產物經急驟層析法純化并從乙酸乙酯中重結晶。1HNMR(MeOH-d4)1.62-1.72(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，2.59-2.76(m，3H)，2.99(dd，J＝14.4Hz，J＝5.2Hz，1H)，3.28-3.38(m，1H)，4.59(s，2H)，6.62(s，1H)，6.73(s，1H)，7.01(s，1H)，7.58(s，1H)實施例233-[1-(1H-4-咪唑基)-丙基]-茚滿-5-酚a)4-[1-(6-甲氧基-1-茚滿基)-丙基]-1H-咪唑除了用1-(3-芐基-3H-4-咪唑基)-1-丙酮代替3-芐基-3H-咪唑-4-甲醛和用6-甲氧基-茚滿-1-酮代替茚滿-1-酮之外，重復實施例12的步驟。產物是兩種非對映體的混合物(1∶1)。1HNMR(為鹽酸鹽，MeOH-d4)0.86(t，3H)，0.92(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，1.98-2.08(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.50-2.73(m，4H)，2.96-3.04(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.35-3.50(m，2H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.68-6.73(m，2H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz1H)，7.23(s，1H)，7.28(s，1H)，8.74(s，1H)，8.85(s，1H)b)3-[1-(1H-4-咪唑基)-丙基]-茚滿-5-酚將4-[1-(6-甲氧基-1-茚滿基)-丙基]-1H-咪唑(174mg)和48％氫溴酸(9ml)的混合物攪拌加熱回流50分鐘。將冷卻了的反應混合物傾倒入水中并用氫氧化銨溶液調成堿性。產物用乙酸乙酯萃取，用水洗乙酸乙酯，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。粗產物用二氯甲烷-甲除洗脫劑經急驟層析法純化。產物是兩種非對映體的混合物(1∶1)。1HNMR(MeOH-d4)0.79(t，3H)，0.84(t，3H)，1.60-2.14(m，8H)，2.51-2.63(m，4H)，2.78-2.85(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，6.51-6.55(m，2H)，6.59(s，1H)，6.64(s，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.59(s，1H)權利要求1.一種咪唑衍生物，它是式I的一種化合物n是0或1R1是氫或C1-C4的烷基R2是氫或R2和R3一起形成一雙鍵R3是氫或C1-C4的烷基或R2和R3一起形成一雙鍵R4是氫、C1-C4的烷基、羥基或C1-C4的烷氧基R5是氫或C1-C4的烷基或R4和R5一起與它們相連結的碳原子形成一羰基R6、R7和R8每一個是相同或不同的并且獨立地是氫，C1-C4的烷基或C2-C4的鏈烯基、C3-C7的環烷基、羥基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的羥基烷基、硫羥基、C1-C4的烷基硫基、C1-C4的烷基硫羥基、鹵素、三氟甲基、硝基或選擇性取代的氨基。X是-CHR9-(CHR10)m-m是0或1而且R9和R10每一個是相同或不同的并且獨立地是氫或C1-C4的烷基；或其藥物可接受的酯或其鹽。2.根據權利要求1的衍生物，其中n＝m＝0。3.根據權利要求1或2的衍生物，其中R6、R7和R8每一個是氫。4.根據權利要求1或2的衍生物，其中R6是在茚滿環的4或6位的C1-C4的烷基并且R7和R8是氫。5.根據權利要求1或2的衍生物，其中R6是在茚滿環的7位的C1-C4的烷氧基并且R7和R8是氫。6.根據權利要求1的衍生物，其中n＝0而m＝1且R3到R10都是氫。7.根據權利要求1的衍生物，其中n＝1而m＝0。8.根據權利要求7的衍生物，其中R1是甲基或乙基。9.根據權利要求7或8的衍生物，其中R6、R7和R8每一個是氫。10.根據權利要求7或8的衍生物，其中R6是在茚滿環的4或6位的羥基而R7和R8是氫。11.根據權利要求7或8的衍生物，其中R6是在茚滿環的5位的羥基而R7是在茚滿環的6位的羥基或C1-C4的烷基或C1-C4的羥基烷基且R8是氫。12.根據權利要求1的衍生物，其中n＝m＝1。13.根據權利要求12的衍生物，其中R5到R8都是氫。14.根據權利要求12的衍生物，其中R6是在1，2，3，4--四氫萘環的7位的羥基而R7和R8是氫。15.如在權利要求1到14中任何一個所定義的衍生物作為藥物的用途。16.一種藥物可接受的組合物，包含如在權利要求1到14中任何一個所定義的衍生物和藥物可接受的載體。17.一種如在權利要求1到14中任何一個所定義的衍生物，在人或動物體的治療方法中的應用。18.一種如在權利要求1到14中任何一個所定義的衍生物，在治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對化學物質的成癮、焦慮、尤其手術前焦慮和各種神經、肌骨胳、精神和認識障礙或作為麻醉的輔助物的應用。19.如在權利要求1到14中任何項所定義的衍生物，在生產用于治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對化學物質的成癮、焦慮、尤是手術前焦慮和各種神經、肌骨胳、精神和認識障礙的藥物中的用途。20.如在權利要求1到14中任何一個所定義的衍生物，在生產用作麻醉輔助物的藥物中的用途。21.一種治療高血壓、青光眼、慢性和急性疼痛、偏頭痛、腹瀉、感冒、局部缺血、對化學物質的成癮、焦慮、尤其手術前焦慮和各種神經、肌骨胳、精神和認識障礙的方法，通過給予需要這種治療的受治療者有效量的如在權利要求1到14中任何一個所定義的一種衍生物。全文摘要本發明敘述了式Ⅰ的咪唑衍生物,其中n是0或1,R文檔編號C07D233/56GK1198741SQ96197438公開日1998年11月11日申請日期1996年10月2日優先權日1995年10月3日發明者阿托·卡加萊恩,帕沃·胡塔拉,朱哈－馬蒂·薩吾拉,西格福里德·沃斯特,邁爾·埃洛蘭塔,邁里特·希利拉,雷默·塞克斯倫德,威克特·考克科羅夫特,阿加·卡加萊恩申請人:歐里恩公司