專利名稱：：哌嗪衍生物和它們作為5－ht1a拮抗劑的應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的哌嗪衍生物，它們的制備方法，它們的應用和含有它們的藥物組合物。這種新的化合物用作5-HT1A結合劑，尤其是作為5-HT1A拮抗劑。EP-A-0512755公開了下面的通式化合物及其可藥用酸加成鹽其中A是2-4個碳原子的亞烷基，其選擇性地被一個或多個低級烷基取代，Z是氧或硫，R是氫或低級烷基，R1是單或二環芳基或雜芳基，R2單或二環雜芳基，和R3是氫，低級烷基，環烷基，環烯基，環烷基(低級)烷基，芳基，芳基(低級)烷基，雜芳基，雜芳基(低級)烷基，式-NR4R5基團[其中R4是氫，低級烷基，芳基或芳基(低級)烷基和R5是氫，低級烷基，-CO(低級)烷基，芳基，CO芳基，CO(低級)烷基，環烷基，或環烷基-(低級)烷基，或R4和R5與它們連結的氮原子一起表示飽和的雜環，其可以含有其他雜原子]或式OR6基團[其中R6是低級烷基，環烷基，環烷基(低級)烷基，芳基，芳基(低級)烷基，雜芳基或雜芳基(低級)烷基]。該化合物作為5-HT1A結合劑，尤其是5-HT1A拮抗劑，例如，用于治療CNS疾病，例如焦慮而被公開。我們現在發現，落入式(I)范圍，但是在EP-A-0512755中沒有具體被公開的化合物，及其可藥用鹽具有特別有用的性質，使得該化合物通過口服途徑給藥特別適用于作為治療CNS疾病的5-HT1A拮抗劑。本發明的新化合物是下面通式的化合物及其可藥用酸加成鹽式(A)化合物含有不對稱碳原子，因此它可以存在不同的立體異構體形式，例如作為外消旋體或旋光異構體形式。優選的化合物是R-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環己烯基)]哌嗪基]丙基]-N-(2-哌啶基)-環己基甲酰胺(下文中稱為化合物A1)及其可藥用酸加成鹽。我們已經發現，本發明的新化合物是有效的5-HT1A結合劑，其效能與EP-A-0512755中公開的最有效的化合物的類似。新化合物選擇性地結合5-HT1A受體，其選擇程度比它們結合其他受體，如α1受體要大得多。通過標準的藥理學方法試驗證明，新化合物是5-HT1A拮抗劑。出乎意料的是，我們發現，新化合物通過口服途徑給藥是特別有效的5-HT1A拮抗劑。當通過口服途徑給藥時，作為5-HT1A拮抗劑，新化合物比EP-A-0512755的最有效的化合物要更有效許多倍。本發明的5-HT1A拮抗劑可以用于治療哺乳動物，尤其是人類的CNS疾病，如精神分裂癥(和其他精神病如妄想狂和mano-抑郁癥)和焦慮(例如綜合焦慮疾病，恐慌性攻擊和強迫觀念與行為疾病)。該5-HT1A拮抗劑也可以用作抗抑郁藥，治療低血壓和作為睡眠/覺醒循環調節劑，增強行為和/或性功能劑和作為識別增強劑。與在EP-A-512755中公開的一類化合物相比，本發明新化合物的增加的口服生物利用度是特別有利的，該化合物用小得多劑量通過口服給藥產生類似的治療效果。下面的表I和II總結了EP-A-512755中公開的化合物和本發明新化合物通過口服途徑的5-HT1A受體結合活性，α1受體結合活性，結合選擇性(即5-HT1A結合與α1-結合的比率)和5-HT1A拮抗劑活性。表I123456</tables>表II123456*(ED50拮抗劑@3mg/kg口服)/ED50載體根據B.S.Alexander和M.D.Wood的方法，《藥學和藥理學雜志》，1988，40，888-891，在鼠海馬膜勻漿中測試化合物的5-HT1A結合親和力(第2欄)。根據A.L.Marrow等的方法，《分子藥理學雜志》(Mol.Pharmacol.)，1986，29，321，測試化合物的α1結合親和力(第3欄)。通過選擇性的5-HT1A受體激動劑，8-OH-DPAT，誘導鼠‘8-OH-DPAT綜合癥’的能力測試5-HT1A受體拮抗劑活性(第5和6欄)，其中鼠‘8-OH-DPAT綜合癥’的特征是平伸展體姿，前爪踩和過多運動(hyperlocomotion)。8-OH-DPAT綜合癥在試驗激動劑經過外側尾靜脈靜脈內(i.v)給藥之后0-5分鐘時間內以有(明確的綜合癥應答)和沒有(不明確的或沒有綜合癥應答)記分。在初步評價以后，選擇對數級的試驗激動劑的劑量范圍，包括期望的ED50。第一個動物接受接近所期望的ED50的試驗激動劑劑量。如果動物產生響應(出現綜合癥)，下一個動物接受范圍內的下一個最低劑量級，如果動物不產生應答(沒有綜合癥或綜合癥不明顯)，則下一個動物接受所選擇范圍內的下一個最高劑量級。該方法重復至少10個動物，并且連續地將動物進行試驗。在將8-OH-DPAT靜脈內給藥之前60分鐘將試驗拮抗劑口服(p.o.)給藥。使用如上面描述的連續的高/低方法為不同的預處理組測定8-OH-DPAT的ED50值。最低有效劑量(MEDs)作為最低的測試劑量得到，其中拮抗劑的ED50值和載體預處理組的置信限度沒有重疊。對選擇性的5-HT1A受體激動劑，8-OH-DPAT的應答用誘導8-OH-DPAT綜合癥的ED50值表示，該值使用連續的高/低分析按靜脈內給藥測定。5-HT1A拮抗劑活性通過試驗化合物與載體預處理相比的對抗8-OH-DPAT的應答，即增加誘導8-OH-DPAT綜合癥的ED50的能力測定。比率表示按用3mg/kgp.o.試驗化合物預處理的8-OH-DPAT的ED50值(ED50拮抗劑)除以按用載體預處理的8-OH-DPAT的ED50值(ED50載體)。即比率＝(ED50拮抗劑@3mg/kgp.o.)/(ED50載體)通過計算相同劑量，即3mg/kgp.o.的所有化合物的比率，可以將它們在該劑量的效果作直接比較。因此比率越大，5-HT1A拮抗劑和載體預處理的ED50值之間的差別越大，因此拮抗劑效果越強。總之，該比率越大，口服給藥的5-HT1A拮抗劑越有效。將表現出最好的5-HT1A親和力和5-HT1A/α1選擇性的EP-A-512755的化合物進行5-HT1A拮抗劑活性試驗(第5欄)，將表現出最好的5-HT1A拮抗劑活性(第5欄)的化合物進一步用第6欄的方法進行試驗。其結果明顯顯示本發明化合物(A1)具有良好的5-HT1A結合親和力和5-HT1A/α1選擇性，并且與在EP-A-512755中一般性公開的一類化合物相比，本發明化合物作為5-HT1A拮抗劑顯示出出乎預料增加的口服給藥活性。作為一種說明，將化合物A1的口服5-HT1A拮抗劑比率(比率20)與最接近于現有技術中公開的結構的化合物，即具有7.6比率的實施例17的化合物的比率比較。化合物A1不僅出人意料的比化合物17口服更有效，而且比比率為19.3的現有技術化合物具有好得多選擇性，即比率是145。本發明化合物可以通過已知的方法從已知的原料或可以通過常規方法制備的原料制備。例如化合物可以通過在EP-A-0512755中公開的通用方法制備。一種制備本發明化合物的方法包括用環己烷甲酸或其酰化衍生物將下式的胺酰基化酰化衍生物的實例包括酰鹵(例如酰氯)，疊氮化物，酸酐，imidazolides(例如從羰基二咪唑得到的物質)，從碳化二亞胺如二烷基碳化二亞胺尤其是環己基碳化二亞胺得到的活化的酯或O-酰基脲。通式(B)的原料酰胺是新化合物并且由本發明提供。其可以通過公開于EP-A-0512755中通用途徑例如下面例舉的途徑制備(其中Hal是鹵素，尤其是氯或溴)。還原反應可以用例如配合的金屬氫化物，例如氫化鋁鋰進行。在制備式B起始物料的另一方法中，將下式的氧雜噻唑烷-2，2-二氧化物與1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-5-基)哌嗪反應。制備亞砜的反應和方法用下面的反應路線說明(其中X是離去基團，優選氯，溴或氟)。上面反應路線中的某些方法步驟和反應路線中的某些新的中間體在JohnWyeth&BrotherLimited的名稱為“制備哌嗪衍生物的新方法和中間體”的公開的PCT申請WO95/33725(PCT/GB95/01256)中提出保護要求。該申請要求了1994年6月3日遞交的英國專利申請9411108.5的優先權。制備本發明化合物的另一方法包括用烷基化試劑將下式的酰胺烷基化其中烷基化試劑提供下式基團烷基化試劑可以是，例如，下式化合物其中X1是離去基團如鹵素或烷基-或芳基-磺酰氧基。制備本發明化合物的另一方法包括將下式化合物用下式化合物烷基化(其中X1如上面定義的)。進行上面描述的方法可以以游離堿或酸加成鹽的形式得到本發明化合物。如果本發明化合物以酸加成鹽的形式得到，其游離堿可以通過堿化酸加成鹽的溶液得到。相反，如果該方法的產物是游離堿，其酸加成鹽，尤其是可藥用酸加成鹽，可以根據從堿化合物制備酸加成鹽的常規方法，通過在適當的有機溶劑中用酸處理溶液得到。酸加成鹽的實例是那些由無機酸或有機酸形成的形式，這些酸是如硫酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，乙酸，甲酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，草酸和琥珀酸。本發明化合物的旋光形式可以通過外消旋體的拆分或通過不對稱合成或使用容易得到的手性前體得到。本發明還提供了含有本發明化合物或其可藥用酸加成鹽以及與之結合的可藥用載體的藥物組合物。本領域中已知的任何適當的載體可以用于制備藥物組合物。在該組合物中，載體通常是固體或液體或者是固體或液體的混合物。固體形式的組合物包括粉劑，顆粒劑，片劑，膠囊(例如硬和軟明膠膠囊)，栓劑和陰道栓劑。固體載體可以是，例如，也可以用作調味劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填料，glidants，壓片助劑，粘合劑或片劑崩解劑的一種或多種物質；其也可以是包囊材料。在粉劑中，載體是細分的固體，其與細分的活性組分混合。在片劑中，活性組分以適當的比例與具有所需的壓縮性質的載體混合，并且被壓縮成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優選含有至高達99％，例如從0.03-99％，優選1-80％的活性組分。適當的固體載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷，低熔點蠟和離子交換樹脂。術語“組合物”包括活性成分與作為載體的包囊材料做成膠囊的制劑，其中活性成分(有或沒有其他載體)用載體包裹，載體因此與活性成分相結合。類似情況包括扁形膠囊劑。液體形式組合物包括，例如，溶液劑，懸浮劑，乳化劑，糖漿，酏劑和加壓組合物。例如，活性成分可以溶于或懸浮于可藥用液體載體如水，有機溶劑，它們的混合物或可藥用油或脂肪中。液體載體可以含有其他適當的藥物添加劑如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，調味劑，調味劑，懸浮劑，增稠劑，著色劑，粘度調節劑，穩定劑或滲透-調節劑。適當的用于口服和非腸道給藥的液體載體實例包括水(尤其是含有如上面的添加劑，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(例如甘油和二元醇)和它們的衍生物，和油(例如餾分椰子油和花生油)。用于非腸道給藥的載體也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。消毒液體載體用于非腸道給藥的消毒液體形式組合物。消毒溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以通過，例如，肌內，腹膜內或皮下注射使用。消毒溶液也可以通過靜脈內給藥。當化合物是口服活性化合物時，其可以以液體或固體組合物形式給藥。優選的藥物組合物是以單位劑量形式，例如片劑或膠囊。采用這些形式時，組合物可以再分成含有適當數量的活性成分的單位劑量形式；單位劑量形式可以是包裝組合物，例如包裝的粉劑，小瓶，安瓿，預罐裝的注射器或含有液體的扁形膠囊劑。單位劑量形式可以是，例如，膠囊或片劑本身，或者可以是適當數量的以包裝形式的任何該組合物。根據具體的需要和活性成分的活性，在組合物單位劑量中的活性成分的數量可以在0.5毫克或更少至750毫克或更多的范圍內變化或調節。下面的實施例說明本發明。實施例1(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環己烯基)]]哌嗪基]]丙基]-N-(2-吡啶基)環己烷甲酰胺在冰/水冷卻下，將三乙胺(0.85ml，0.6g，6mmol)和環己烷基羰基氯(0.74ml，0.81g，5.5mmol)滴入(R)-2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環己烯基)]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)丙胺(1.77g，5.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的攪拌著的溶液中。[通過將(S)-5-甲基-3-吡啶-2-基[1，2，3]氧雜噻唑烷-2，2-氧化物與1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烷-5-基)哌嗪反應制備(R)-2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環己烷基)]]哌嗪基]-N-(2-吡啶基)丙胺]。在0℃攪拌懸浮液1小時，加入二氯甲烷(25ml)。溶液用水(25ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮得到橙色泡沫。粗產物用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯∶己烷(2∶3→1∶0)洗脫得到(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環己烯基)]]哌嗪基]]丙基]-N-(2-吡啶基)環己烷甲酰胺游離堿，為白色泡沫(2.09g)。將該泡沫溶于甲醇(100ml)，溶液用醚中的氯化氫酸化，真空濃縮。加入乙腈，濃縮溶液，剩余物用乙酸乙酯研磨得到標題化合物，為二鹽酸鹽水合物(2.25g)，熔點120-220℃。(C27H36N4O3.2HCl.2H2O的測定值∷C，58.7；H，7.5；N，9.8；計算值C，58.4；H，7.3；N，10.1％)；[α]28D+26°(c1.0，在甲醇中)。權利要求1.一種通式(A)化合物或其可藥用酸加成鹽2.(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2，3-二氫[1，4]苯并二氧雜環己烯基)]]哌嗪基]]丙基]-N-(2-吡啶基)環己烷甲酰胺或其可藥用酸加成鹽。3.權利要求1或2的化合物，其中酸加成鹽是由硫酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，檸檬酸，乙酸，甲酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸，草酸或琥珀酸衍生得到的鹽。4.一種藥物組合物，其含有權利要求1-3之一的化合物和與之相結合的可藥用載體。5.用于治療哺乳動物CNS疾病的權利要求1-3之一的化合物。6.權利要求1-3之一的化合物用于生產治療哺乳動物CNS疾病的藥物的用途。7.一種制備權利要求1-3之一的化合物的方法，包括將式(B)的胺或其鹽用環己烷甲酸或其酰化衍生物酰化。8.如權利要求7的方法，其中酰化衍生物以酰鹵，疊氮化物，酸酐，imidazolide，活性酯或從碳化二亞胺如二烷基碳化二亞胺尤其是環己基碳化二亞胺得到的O-酰基脲的形式使用。9.式(B)化合物或其鹽10.一種制備權利要求9的化合物的方法，包括式(C)化合物或其鹽的還原步驟11.一種制備權利要求9的化合物的方法，其中將式(D)的氧雜噻唑烷-2，2-二氧化物或其鹽與1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-5-基)哌嗪反應。12.一種制備權利要求1-3之一的化合物的方法，該方法包括將式(E)的酰胺或其鹽用提供基團(F)或其鹽的酰化試劑酰化。13.一種制備權利要求1-3之一的化合物的方法，該方法包括將式(G)化合物或其鹽用式(H)化合物或其鹽烷基化，(其中X1是離去基團如鹵素或烷基或磺酰氧基)。14.一種治療哺乳動物CNS疾病的方法，包括對需要治療的哺乳動物使用有效量的權利要求1-3之一的化合物。全文摘要本發明提供了通式(A)的化合物及其可藥用酸加成鹽,該化合物是5－HT文檔編號C07D405/12GK1190968SQ96195610公開日1998年8月19日申請日期1996年7月19日優先權日1995年7月20日發明者A·芬索米,M·G·凱利,H·L·曼塞爾申請人:美國家用產品公司