1,4－二取代哌啶衍生物的制作方法

專利名稱：1,4－二取代哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的1，4-二取代哌啶衍生物及其制造方法，以及作為醫藥，在特別是各種呼吸系統疾病、泌尿系統疾病或消化系統疾病的治療或預防中的應用。
背景技術：
已經知道，具有毒蕈堿受體拮抗作用的化合物會引起支氣管擴張、抑制胃腸運動、抑制酸分泌、口渴、散瞳、抑制膀胱收縮、減少發汗、心動過速等[參照《基礎與臨床藥物學》(Basic and ClinicalPharmacology)4th Ed.，(APPLETON&LANGE)第83-92頁，(1989)；《藥物新聞與展望》(Drug News&Perspective)，5(6)，第345-352頁(1992)等]。
這種毒蕈堿受體存在有3種亞型，M1受體主要存在于腦部，M2受體主要存在于心臟等處，而M3受體主要存在于平滑肌或腺組織中。對毒蕈堿受體具有拮抗作用的化合物至今已知有許多種，但由于現有的化合物不加選擇地拮抗毒蕈堿受體的3種亞型，用作呼吸系統疾病的治療劑或預防劑的場合下，會出現口渴、惡心、散瞳等副作用，特別是由M2受體引起的心悸亢進等與心臟有關的副作用等問題，因此人們強烈地要求進行改善。
發明的公開本發明提供一種通式[I]所示的新型1，4-二取代哌啶衍生物及可藥用的鹽。
本發明提供的上述式[I]化合物，具有有效選擇的毒蕈堿M3受體拮抗作用，因此，副作用少且安全，在氣喘、慢性氣管閉塞、肺纖維癥等呼吸系統疾病；伴有尿頻、尿急、尿失禁等排尿障礙等泌尿系統疾病；過敏性大腸、消化道痙攣或運動機能亢進等消化系統疾病的治療或預防方面極為有用。
以下進一步詳細說明本發明。
本說明書中，所謂“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
所謂“低級烷基”表示1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
作為“具有1～2個選自氧原子、氮原子和硫原子等雜原子的5或6元芳香雜環基”，可以舉出例如2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基。
作為“3～6個碳原子的環烷基”，可以舉出例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
作為“3～6個碳原子的環鏈烯基”，可以舉出例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基。
“5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基”為5～15個碳原子的直鏈或支鏈烴基，包括例如烷基、鏈烯基、炔基、環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的環烷基烷基和環烷基鏈烯基、雙環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環烷基烷基和雙環烷基鏈烯基、環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的環鏈烯基烷基和環鏈烯基鏈烯基、雙環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環鏈烯基烷基和雙環鏈烯基鏈烯基、環烷基炔基、環鏈烯基炔基等。
作為這種脂肪族烴基，具體地可以舉出例如1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、己基、異己基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基己基、4，5-二甲基己基、4，4-二甲基戊基、庚基、4-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等烷基；3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、4-甲基-2-己烯基、4-甲基-3-己烯基、4-甲基-4-己烯基、5-甲基-2-己烯基、5-甲基-3-己烯基、5-甲基-4-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、5-甲基-3-庚烯基、5-甲基-4-庚烯基、5-甲基-5-庚烯基、3，5-二甲基-2-戊烯基、3，5-二甲基-3-戊烯基、4，5-二甲基-2-己烯基、4，5-二甲基-3-己烯基、4，5-二甲基-4-己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等鏈烯基；2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、4-甲基-3-戊炔基、4-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、4-甲基-2-己炔基、4-甲基-3-己炔基、4-甲基-4-己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基等炔基；環丙基乙基、環丙基丙基、環丙基丁基、環丙基戊基、環丙基己基、環丙基庚基、環丁基甲基、環丁基乙基、環丁基丙基、環丁基丁基、環丁基戊基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基、環戊基丁基、環己基甲基、環己基乙基、環己基丙基、環己基丁基、環庚基甲基、環庚基乙基、環庚基丙基、環庚基丁基、環辛基甲基、環辛基乙基、環辛基丙基、環辛基丁基、1-甲基環戊基甲基、2-甲基環戊基甲基、3-甲基環戊基甲基、1-乙基環戊基甲基、2-乙基環戊基甲基、3-乙基環戊基甲基、2-環戊基乙基、2-(1-甲基環戊基)乙基、2-(2-甲基環戊基)乙基、2-(3-甲基環戊基)乙基、2-(1-乙基環戊基)乙基、2-(2-乙基環戊基)乙基、2-(3-乙基環戊基)乙基、1-甲基環己基甲基、2-甲基環己基甲基、3-甲基環己基甲基、4-甲基環己基甲基、1-乙基環己基甲基、2-乙基環己基甲基、3-乙基環己基甲基、4-乙基環己基甲基、環己基乙基、2-(1-甲基環己基)乙基、2-(2-甲基環己基)乙基、2-(3-甲基環己基)乙基、2-(4-甲基環己基)乙基、2-(1-乙基環己基)乙基、2-(2-乙基環己基)乙基、2-(3-乙基環己基)乙基、2-(4-乙基環己基)乙基、1-甲基環庚基甲基、2-甲基環庚基甲基、3-甲基環庚基甲基、4-甲基環庚基甲基、1-乙基環庚基甲基、2-乙基環庚基甲基、3-乙基環庚基甲基、4-乙基環庚基甲基、2-環庚基乙基、2-(1-甲基環庚基)乙基、2-(1-甲基環庚基)乙基、2-(2-甲基環庚基)乙基、2-(3-甲基環庚基)乙基、2-(4-甲基環庚基)乙基、2-(1-乙基環庚基)乙基、2-(2-乙基環庚基)乙基、2-(3-乙基環庚基)乙基、2-(4-乙基環庚基)乙基、1-甲基環辛基甲基、2-甲基環辛基甲基、3-甲基環辛基甲基、4-甲基環辛基甲基、5-甲基環辛基甲基、1-乙基環辛基甲基、2-乙基環辛基甲基、3-乙基環辛基甲基、4-乙基環辛基甲基、5-乙基環辛基甲基、2-(1-甲基環辛基)乙基、2-(2-甲基環辛基)乙基、2-(3-甲基環辛基)乙基、2-(4-甲基環辛基)乙基、2-(5-甲基環辛基)乙基、2-(1-乙基環辛基)乙基、2-(2-乙基環辛基)乙基、2-(3-乙基環辛基)乙基、2-(4-乙基環辛基)乙基、2-(5-乙基環辛基)乙基等環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的環烷基烷基；環亞丙基乙基、環亞丙基丙基、環亞丙基丁基、環亞丙基戊基、環亞丁基乙基、環亞丁基丙基、環亞丁基丁基、環亞丁基戊基、環亞戊基乙基、環亞戊基丙基、環亞戊基丁基、環亞戊基戊基、環亞己基乙基、環亞己基丙基、環亞己基丁基、環亞己基戊基、環亞庚基乙基、環亞庚基丙基、環亞庚基丁基、環亞庚基戊基、環亞辛基乙基、環亞辛基丙基、環亞辛基丁基、環亞辛基戊基等環亞烷基烷基；環丙基丙烯基、環丙基丁烯基、環丙基戊烯基、環丙基己烯基、環丙基庚烯基、環丁基丙烯基、環丁基丁烯基、環丁基戊烯基、環戊基丙烯基、環戊基丁烯基、環戊基戊烯基、環己基丙烯基、環己基丁烯基、環己基戊烯基、環庚基丙烯基、環辛基丙烯基等環烷基鏈烯基；雙環[4.1.0]庚-1-基甲基、雙環[4.1.0]庚-2-基甲基、雙環[4.1.0]庚-3-基甲基、雙環[4.1.0]庚-7-基甲基、雙環[3.3.0]辛-1-基甲基、雙環[3.3.0]辛-2-基甲基、雙環[3.3.0]辛-3-基甲基、雙環[4.1.0]庚-1-基乙基、雙環[4.1.0]庚-2-基乙基、雙環[4.1.0]庚-3-基乙基、雙環[4.1.0]庚-7-基乙基、雙環[3.3.0]辛-1-基乙基、雙環[3.3.0]辛-2-基乙基、雙環[3.3.0]辛-3-基乙基、雙環[3.2.1]辛-1-基甲基、雙環[3.2.1]辛-2-基甲基、雙環[3.2.1]辛-3-基甲基、雙環[3.2.1]辛-8-基甲基、雙環[4.4.0]癸-1-基甲基、雙環[4.4.0]癸-2-基甲基、雙環[4.4.0]癸-3-基甲基、雙環[4.3.0]壬-1-基甲基、雙環[4.3.0]壬-2-基甲基、雙環[4.3.0]壬-3-基甲基、雙環[4.3.0]壬-7-基甲基、雙環[3.3.1]壬-1-基甲基、雙環[3.3.1]壬-2-基甲基、雙環[3.3.1]壬-3-基甲基、雙環[3.3.1]壬-9-基甲基、雙環[3.1.0]己-1-基甲基、雙環[3.1.0]己-2-基甲基、雙環[3.1.0]己-3-基甲基、雙環[3.1.0]己-6-基甲基等雙環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環烷基烷基；雙環[4.1.0]庚-1-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-2-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-3-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-7-基乙烯基等雙環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環烷基鏈烯基；環丙基丙炔基、環丙基丁炔基、環丙基戊炔基、環丙基己炔基、環丙基庚炔基、環丁基丙炔基、環丁基丁炔基、環丁基戊炔基、環戊基丙炔基、環戊基丁炔基、環戊基戊炔基、環己基丙炔基、環己基丁炔基、環己基戊炔基等環烷基炔基；環丙烯基乙基、環丙烯基丙基、環丙烯基丁基、環丙烯基戊基、環丙烯基己基、環丙烯基庚基、環丁烯基甲基、環丁烯基乙基、環丁烯基丙基、環戊烯基甲基、環己烯基甲基、環己烯基乙基、環庚烯基甲基、環庚烯基乙基、環辛烯基甲基、環辛烯基乙基、(1-甲基-1-環戊烯基)甲基、(1-甲基-2-環戊烯基)甲基、(1-甲基-3-環戊烯基)甲基、(2-甲基-1-環戊烯基)甲基、(2-甲基-2-環戊烯基)甲基、(2-甲基-3-環戊烯基)甲基、(2-甲基-4-環戊烯基)甲基、(2-甲基-5-環戊烯基)甲基、(3-甲基-1-環戊烯基)甲基、(3-甲基-2-環戊烯基)甲基、(3-甲基-3-環戊烯基)甲基、(3-甲基-4-環戊烯基)甲基、(3-甲基-5-環戊烯基)甲基、(1-甲基-1-環己烯基)甲基、(1-甲基-2-環己烯基)甲基、(1-甲基-3-環己烯基)甲基、(2-甲基-1-環己烯基)甲基、(2-甲基-2-環己烯基)甲基、(2-甲基-3-環己烯基)甲基、(2-甲基-4-環己烯基)甲基、(2-甲基-5-環己烯基)甲基、(2-甲基-6-環己烯基)甲基、(3-甲基-1-環己烯基)甲基、(3-甲基-2-環己烯基)甲基、(3-甲基-3-環己烯基)甲基、(3-甲基-4-環己烯基)甲基、(3-甲基-5-環己烯基)甲基、(3-甲基-6-環己烯基)甲基、(4-甲基-1-環己烯基)甲基、(4-甲基-2-環己烯基)甲基、(4-甲基-3-環己烯基)甲基、(1-甲基-1-環庚烯基)甲基、(1-甲基-2-環庚烯基)甲基、(1-甲基-3-環庚烯基)甲基、(1-甲基-4-環庚烯基)甲基、(2-甲基-1-環庚烯基)甲基、(2-甲基-2-環庚烯基)甲基、(2-甲基-3-環庚烯基)甲基、(2-甲基-4-環庚烯基)甲基、(2-甲基-5-環庚烯基)甲基、(2-甲基-6-環庚烯基)甲基、(2-甲基-7-環庚烯基)甲基、(3-甲基-1-環庚烯基)甲基、(3-甲基-2-環庚烯基)甲基、(3-甲基-3-環庚烯基)甲基、(3-甲基-4-環庚烯基)甲基、(3-甲基-5-環庚烯基)甲基、(3-甲基-6-環庚烯基)甲基、(3-甲基-7-環庚烯基)甲基、(4-甲基-1-環庚烯基)甲基、(4-甲基-2-環庚烯基)甲基、(4-甲基-3-環庚烯基)甲基、(4-甲基-4-環庚烯基)甲基、(4-甲基-5-環庚烯基)甲基、(4-甲基-6-環庚烯基)甲基、(4-甲基-7-環庚烯基)甲基、(1-甲基-1-環辛烯基)甲基、(1-甲基-2-環辛烯基)甲基、(1-甲基-3-環辛烯基)甲基、(1-甲基-4-環辛烯基)甲基、(2-甲基-1-環辛烯基)甲基、(2-甲基-2-環辛烯基)甲基、(2-甲基-3-環辛烯基)甲基、(2-甲基-4-環辛烯基)甲基、(2-甲基-5-環辛烯基)甲基、(2-甲基-6-環辛烯基)甲基、(2-甲基-7-環辛烯基)甲基、(2-甲基-8-環辛烯基)甲基、(3-甲基-1-環辛烯基)甲基、(3-甲基-2-環辛烯基)甲基、(3-甲基-3-環辛烯基)甲基、(3-甲基-4-環辛烯基)甲基、(3-甲基-5-環辛烯基)甲基、(3-甲基-6-環辛烯基)甲基、(3-甲基-7-環辛烯基)甲基、(3-甲基-8-環辛烯基)甲基、(4-甲基-1-環辛烯基)甲基、(4-甲基-2-環辛烯基)甲基、(4-甲基-3-環辛烯基)甲基、(4-甲基-4-環辛烯基)甲基、(4-甲基-5-環辛烯基)甲基、(4-甲基-6-環辛烯基)甲基、(4-甲基-7-環辛烯基)甲基、(4-甲基-8-環辛烯基)甲基、(5-甲基-1-環辛烯基)甲基、(5-甲基-2-環辛烯基)甲基、(5-甲基-3-環辛烯基)甲基、(5-甲基-4-環辛烯基)甲基等環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的環鏈烯基烷基；雙環[4.1.0]庚-2-烯-1-基甲基、雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基甲基、雙環[4.1.0]庚-4-烯-1-基甲基、雙環[4.1.0]庚-3-烯-2-基甲基、雙環[4.1.0]庚-4-烯-2-基甲基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基甲基、雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基甲基、雙環[4.1.0]庚-4-烯-3-基甲基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-7-基甲基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-2-基甲基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-3-基甲基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-1-基乙基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-1-基乙基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-2-基乙基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基乙基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-4-基乙基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-7-基乙基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-1-基乙基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-2-基乙基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-3-基乙基等雙環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環鏈烯基烷基；雙環[4.1.0]庚-2-烯-1-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-3-烯-1-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-4-烯-1-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-3-烯-2-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-4-烯-2-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-4-烯-3-基乙烯基、雙環[4.1.0]庚-2-烯-7-基乙烯基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-2-基乙烯基、雙環[3.3.0]辛-2-烯-3-基乙烯基等雙環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環鏈烯基鏈烯基；環丙烯基丙烯基、環丙烯基丁烯基、環丁烯基丁烯基、環戊烯基丙烯基、環戊烯基丁烯基、環丙烯基戊烯基、環丙烯基己烯基、環丙烯基庚烯基、環丁烯基丙烯基、環己烯基丙烯基、環己烯基丁烯基等環鏈烯基鏈烯基；環丙烯基丙炔基、環丙烯基丁炔基、環丙烯基戊炔基、環丙烯基己炔基、環丙烯基庚炔基、環丁烯基丙炔基、環丁烯基丁炔基、環戊烯基丙炔基、環戊烯基丁炔基、環己烯基丙炔基、環己烯基丁炔基等環鏈烯基炔基等。
上述通式[I]中，(1)Ar表示環上任意1～2個氫原子被選自鹵原子和低級烷基的取代基取代的苯基，或者具有1～2個選自氧原子、氮原子和硫原子等雜原子的5或6元芳香雜環基，其中，優選環上任意1～2個氫原子被選自氟原子和甲基的取代基取代的苯基，或者2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基。
(2)R1為3～6個碳原子的環烷基或3～6個碳原子的環鏈烯基，特別優選環丙基、環丁基、環戊基或環戊烯基。
(3)X為O或NH，其中優選NH。
(4)R2為5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基，其中優選下式[II]所示的基團。

式中，Q為1～4個碳原子的基團，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基或四亞甲基等，Ra和Rc分別為氫原子，或者Ra和Rc一起形成單鍵，Rb、Rd和Re相同或不同，分別為氫原子、低級烷基或3～8個碳原子的環烷基、環鏈烯基、雙環烷基或雙環鏈烯基，或者Rb與Rd或Rd與Re分別一起形成3～8個碳原子的環烷基、環鏈烯基、雙環烷基或雙環鏈烯基。
作為本發明的式[I]化合物的具體例子，除了后述實施例中公開的之外，可以舉出以下示例的化合物。
N-[1-(3-甲基己基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(5-甲基己基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3，3-二甲基庚基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(2-甲基庚基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-甲基庚基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-乙基己基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-乙基庚基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(3-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(Z)-(3-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(4-甲基-3-辛烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(Z)-(4-甲基-3-辛烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(3-甲基-3-己烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(Z)-(3-甲基-3-己烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-己炔基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-甲基-4-戊炔基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-[2-(2-甲基環戊基)乙基]哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-環己基丙基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(3-吡唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-吡唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(3-異噁唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-異噁唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(5-異噁唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(3-異噻唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-異噻唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(5-異噻唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(2-咪唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2(4-咪唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2(2-噁唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-噁唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噁唑基)乙酰胺、
N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(3-吡啶基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-吡啶基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(3-噠嗪基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-噠嗪基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(2-嘧啶基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡嗪基)乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-(1-環庚基甲基哌啶-4-基)-2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-環己烯基)甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(2-環庚烯基)甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-環庚烯基)甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-環庚烯基)甲基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-環亞丁基丙基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-環亞戊基乙基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(4-環戊基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(Z)-(4-環戊基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(3-環戊基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(Z)-(3-環戊基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(4-環戊基-2-丁烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(Z)-(4-環戊基-2-丁烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-環戊基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-環戊基-2-丁炔基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[2-(1-環戊烯基)乙基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[2-(5-甲基-1-環戊烯基)乙基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(Z)-3-(1-環己烯基)-2-丙烯基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(E)-3-(1-環己烯基)-2-丙烯基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(E)-4-(3-環己烯基)-3-丁烯基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(Z)-4-(3-環己烯基)-3-丁烯基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[3-(1-環己烯基)-2-丙炔基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[4-(3-環己烯基)-3-丁炔基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺等。
本發明的化合物根據其取代形式，存在著旋光異構體、非對映異構體、幾何異構體等立體異構體，本發明的化合物包括所有這些立體異構體和他們的混合物。
而且，本發明的化合物可以以可藥用的鹽的形態存在，作為這種鹽，可以舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽；例如馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機羧酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等有機磺酸鹽等。
本發明的上述通式[I]的化合物，可以采用以下方法來制造，例如(a)使通式[III]所示的羧酸或其反應性衍生物與通式[IV]所示的化合物或其鹽反應，然后，在R20為具有保護或未保護羰基(才キソ基)的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的場合下，根據需要使獲得的生成物脫保護后，進行Wittig反應，再根據需要使存在的雙鍵還原

(式中，Ar和R1具有上述含義)

(式中，R20為5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基或具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基，X具有上述含義)或者(b)使上述通式[III]的羧酸或其反應性衍生物與通式[V]所示的化合物或其鹽反應，使獲得的通式[V1]所示的化合物脫保護后，根據需要與通式[VII]或[VIII]所示的化合物在堿的存在下反應，接著，在使R20為具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的式[VII]化合物或式[VIII]化合物反應的場合下，根據需要使獲得的生成物脫保護，然后進行Wittig反應，可進一步根據需要使存在的雙鍵還原

(式中，E為亞氨基的保護基，X具有上述含義)

(式中，Ar、R1、X和E具有上述含義)R20-L [VII] 或R21-CH＝CR22-COR23[VIII](式中，R21和R22相同或不同，分別為氫原子或低級烷基，R23為氫原子或1～12個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基，L為離去基、R20具有上述含義)或者(c)將上述通式[VI]化合物脫保護后，進行被通式[IX]所示的化合物還原的烷基化反應。
R24-CHO [IX](式中，R24為4～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基)上述式[IV]和[VII]中，作為R20所示的“具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基”，包括例如CH2CHO、CH2CH2CHO、CH2CH2-CO-CH3等亞烷基鏈中具有羰基的基團或者CH2-CH(OR6)(OR7)、CH2CH2-CH(OR6)(OR7)、CH2C(CH3)(OR6)(OR7)(此處，R6和R7分別為低級烷基或者R6和R7一起形成亞乙基或三亞甲基)等烷基鏈上具有以縮醛或縮酮形式被保護的羰基的脂肪族烴基。
而且，上述式[VII]中，作為L所示的“離去基”，可以舉出例如氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基等。
另外，上述式[V]和[VI]中，作為E所示的“亞氨基的保護基”，可以舉出例如芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等低級鏈烷酰基；例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基鏈烷酰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等低級烷氧羰基；例如2-丙烯氧羰基等鏈烯氧羰基；例如芐氧羰基、對硝基芐氧羰基等芳烷氧羰基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基等，特別優選叔丁氧羰基、芐氧羰基等。
上述制造步驟(a)中，在適當的縮合劑存在下，使式[III]羧酸與式[IV]化合物或其鹽反應，獲得下述通式[X]所示的偶合化合物。

(式中，Ar、R1、X和R20具有上述含義)上述縮合反應中，作為起始原料使用的式[III]羧酸，可采用例如S.B.Kadin的方法[《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，27卷，240-245頁(1962年)]等容易地制造。
而且，作為上述反應中所用的縮合劑，可以舉出在羧基與羥基或氨基之間進行縮合反應時有機合成化學領域中通常使用的縮合劑，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、二苯基磷酰基疊氮化物、二吡啶基二硫化物-三苯基膦等，特別優選1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺。
這些縮合劑的用量沒有嚴格的限制，通常情況下，對于式[III]化合物1摩爾來說，可以在1～5當量，特別優選1～2當量的范圍。
而且，上述縮合反應可根據需要在堿的存在下實施，作為所用的堿，可以舉出例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、異喹啉等芳香族胺類，特別優選4-二甲胺基吡啶。
該縮合反應優選在惰性溶劑中進行，作為這種惰性有機溶劑，可以舉出例如乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、或者上述溶劑的混合物，特別優選乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷。
反應溫度通常可在-70℃至反應所用溶劑的沸點，優選-20℃～100℃的范圍內，在這種條件下的反應通常可以在5分鐘～7天，優選10分鐘～24小時內結束。
式[III]化合物與式[IV]化合物或其鹽的使用比例沒有嚴格的限制，可根據這些化合物的種類和所用反應條件等而改變，通常情況下，式[III]化合物約1摩爾，式[IV]化合物或其鹽可以使用1～5摩爾，優選1～2摩爾。
而且，上述式[X]偶合化合物可以通過將式[III]羧酸轉變成反應性衍生物之后，與式[IV]化合物或其鹽縮合來獲得。
作為式[III]羧酸的反應性衍生物，可以舉出例如酯化或酰胺化反應中用于使羧基活化的有機合成化學領域中通常使用的化合物，例如混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。
式[III]羧酸的混合酸酐可采用常規方法使式[III]羧酸與例如氯代碳酸乙酯等氯代碳酸烷基酯；乙酰氯、三甲基乙酰氯等脂肪族酰氯等反應而獲得，活性酯可采用常規方法，在例如N，N′-二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、二苯基磷酰疊氮化物、二吡啶基二硫化物-三苯基膦等縮合劑的存在下，使式[III]羧酸與例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基苯并三唑等N-羥基化合物；4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等苯酚化合物等反應而獲得，活性酰胺可采用常規方法，使式[III]羧酸與例如1，1′-羰基二咪唑、1，1′-羰基二(2-甲基咪唑)等反應而獲得。
式[III]羧酸的反應性衍生物與式[IV]化合物或其鹽的縮合反應優選在惰性溶劑中進行，作為這種惰性有機溶劑，可以舉出例如乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或上述溶劑的混合物，特別優選乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等。
反應溫度通常可在-70℃至反應所用溶劑的沸點，優選-20℃～100℃的范圍內。
而且，式[III]羧酸的反應性衍生物與式[IV]化合物或其鹽的使用比例沒有嚴格的限制，可根據該反應性衍生物的種類等而改變，通常情況下，式[III]羧酸的反應性衍生物約1摩爾，式[IV]化合物或其鹽可以使用1～5摩爾，優選1～2摩爾。
上述縮合反應中，在作為式[IV]化合物使用R20為5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的化合物的場合下，可直接獲得R20具有上述含義的式[X]化合物，即，本發明的式[I]化合物。
另一方面，在作為式[IV]化合物使用R20為具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的化合物的場合下，將獲得的R20具有上述含義的式[X]化合物，直接地或除去保護基后進行Wittig反應，然后根據需要，使存在的雙鍵還原，由此可獲得本發明的式[I]化合物。
式[X]化合物中從被保護的羰基上除去保護基，通常可在含水溶劑中，用無機酸、有機酸、弱酸性鹽等來進行，作為這種無機酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸等，作為有機酸，可以舉出例如對甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、醋酸等，作為這種弱酸性鹽，可以舉出例如氯化銨、對甲苯磺酸吡啶鎓鹽等。作為含水溶劑，優選含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃、含水二噁烷等。反應通常使用催化劑量～5當量、優選催化劑量～1當量的酸或鹽，在0℃～100℃、優選在室溫～50℃下進行。
而且，Wittig反應是這樣進行的例如，由被氯原子、溴原子或碘原子取代的1～12個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴與三苯基膦形成的鏻鹽在惰性溶劑中，用適當的堿處理，獲得內鎓化合物，使其與除去適當保護基的式[X]化合物反應。作為該惰性溶劑，可以舉出例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、己烷、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺等。而且，作為這種堿，可以使用例如氫化鈉、氫化鉀、氨基化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等，優選使用氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰等。上述生成內鎓化合物的反應和Wittig反應的反應溫度，通常都為-25℃～100℃，優選0℃～50℃，對于式[X]羰基化合物來說，內鎓化合物通常使用1～5當量，優選1～2當量。
另外，如上獲得的化合物，其哌啶環的N-取代基中存在的雙鍵，可根據需要經過還原成為飽和鍵。這種雙鍵的還原通常可以這樣進行在例如甲醇、乙醇、水、醋酸等惰性溶劑或其混合溶劑中，使用例如鈀-碳催化劑、氫氧化鈀、阮內鎳、氧化鉑催化劑等催化劑，在優選約1～約20kg/cm2的氫壓下，在優選約0℃～約40℃的溫度下催化還原10分鐘～24小時。
而且，制造步驟(b)中，第一階段中式[III]羧酸或其反應性衍生物與式[V]哌啶衍生物的縮合反應，可以與制造步驟(a)中式[III]羧酸或其反應性衍生物與式[IV]化合物的縮合反應同樣地進行。
接著，由該縮合反應所獲的上述式[VI]化合物被除去亞氨基的保護基。
從式[VI]化合物中除去亞氨基保護基可采用其本身已知的方法，例如，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，T.W.Greene著，John Wiley&Sons社(1981年)等記載的方法或以其為基準的方法來進行，例如，用酸或堿加溶劑分解、用氫化金屬配合物等的化學還原、用鈀-碳催化劑、阮內鎳催化劑等的催化還原等。
用酸進行的加溶劑分解通常可以在例如二氯甲烷、苯甲醚、四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等惰性溶劑或它們與水的混合溶劑中或者在無溶劑的條件下，在優選約0℃～約100℃的溫度下，用例如甲酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸等酸類處理10分鐘～24小時。
用堿進行的加溶劑分解通常可以在例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷等對反應無不良影響的惰性溶劑或它們與水的混合溶劑中，在優選約-20℃～約80℃的溫度下，用例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽等作用10分鐘～24小時。
催化還原的進行通常可以在例如甲醇、乙醇、水、醋酸等惰性溶劑或其混合溶劑中，在優選約1～約20kg/cm2的氫壓下，在優選約0℃～40℃的溫度下，用例如鈀-碳催化劑、氫氧化鈀、阮內鎳、氧化鉑催化劑等催化劑催化還原10分鐘～24小時。
在第二階段中，根據需要在堿的存在下，使這樣獲得的通式[XI]所示的化合物與式[VII]或[VIII]化合物進行反應。

(式中，Ar、R1和X具有上述的含義)式[XI]化合物與式[VII]或[VIII]化合物的反應，在適當的溶劑中，通常使用大約等摩爾量或任一方稍微過量(例如式[XI]化合物約1摩爾，式[VII]或式[VIII]化合物1～1.3摩爾的比例)地來進行，也可根據需要使任一方大量過剩地來進行。而且，可根據需要使用適當的堿或反應助劑來進行。
作為溶劑，可以舉出例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴類；二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰三胺等非質子性極性溶劑，或者它們的混合溶劑等。
作為所用的堿，可以舉出例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；例如碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；例如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氯雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺；例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、異喹啉等芳香族胺類，特別優選N，N-二異丙基乙胺、三乙胺。
作為上述反應中使用的反應助劑，可以舉出例如碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀等堿金屬碘化物，特別優選碘化鉀。
通常情況下，反應溫度可以使用約0℃～溶劑的沸點的溫度，反應時間可以是10分鐘～48小時，也可根據需要采用該范圍以上或以下的條件。
這樣，在上述第二階段的反應中，在將R20為5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的式[VII]化合物用作起始原料的場合下，可直接獲得本發明的式[I]化合物。
另一方面，在使用R20為具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的脂肪族烴基的式[VII]化合物或式[VIII]化合物的場合下，將所獲生成物直接地或將存在的羰基保護基除去后進行Wittig反應，接著，根據需要再將脂肪族烴鏈中存在的雙鍵還原，由此可獲得本發明的式[I]化合物。上述的除去羰基保護基、Wittig反應和還原雙鍵可按與制造步驟(a)中的上述步驟同樣地進行。
另外，制造步驟(c)中上述式[XI]化合物被式[IX]醛還原的烷基化反應，通常在對反應無不良影響的惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇等醇類；例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；苯、甲苯等芳香族烴類，或者它們的混合溶劑等，特別優選甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯等。
反應溫度通常可以為約-30℃～約200℃，優選約0℃～約100℃，反應時間通常可以為10分鐘～7天，優選10分鐘～24小時。
上述還原的烷基化反應，優選在易生成席夫堿的弱酸性下進行，作為調節pH值用的酸，可以舉出例如對甲苯磺酸、鹽酸、醋酸、三氟醋酸等。
還原的烷基化可以用例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁等氫化金屬配合物等或者用例如鈀-碳催化劑、阮內鎳催化劑等進行催化還原，優選用例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等氫化金屬配合物進行。特別地，在易生成席夫堿的弱酸性下進行還原反應的場合下，在酸性下優選使用較穩定的氰基硼氫化鈉等。
作為還原劑使用氫化金屬配合物的場合下，還原劑的用量，對于式[XI]化合物1摩爾來說，通常可以為1摩爾～過剩摩爾數，優選1～10摩爾。
以上所述的制造步驟(a)、(b)和(c)中獲得的式[I]化合物，可采用其本身已知的方法來精制分離，例如采用用硅膠、吸附樹脂等的柱色譜法、液相色譜法、薄層色譜法、溶劑萃取或重結晶·再沉淀等常用的分離手段。
而且，本發明的化合物和中間體作為旋光異構體、非對映異構體、幾何異構體等立體異構體而存在，本發明的化合物包括立體異構的純物質及其混合物。
本發明的化合物和中間體為外消旋體的場合下，其光學離析可通過用手性載體的高效液相色譜或使非對映異構體的鹽分級結晶等通常手段來達到。
采用上述方法獲得的通式[I]化合物可采用常規方法形成可藥用的鹽，或者相反由鹽變成游離胺也可以按照常規方法來進行。
本發明的式[I]化合物顯示出強力且選擇的毒蕈堿受體結合阻礙作用，并且在試管內和在活體內都顯示出毒蕈堿受體拮抗作用。本發明的化合物所具有的這種作用，采用以下所示的毒蕈堿受體結合阻礙試驗和毒蕈堿受體拮抗試驗來證實。這些試驗中，阻礙作用和拮抗作用是當將毒蕈堿M1受體與標記配體[3H]-替倫折平的結合、毒蕈堿M2受體和毒蕈堿M3受體與標記配體[3H]-N-甲基莨菪胺的結合抑制到50％時，由被檢化合物的濃度(IC50)計算出的離解常數(Ki)求出的。毒蕈堿受體結合阻礙試驗1)膜標本的制備將體重250g～350g左右的SD系雄性大鼠[日本チヤ-ルスリバ-(株)制]宰殺后，摘出大腦皮質、心臟和淚腺，在冰冷的含有5倍量的50mM Tris-HCl、5mM氯化鎂、1mM乙二胺四乙酸三鈉、20％蔗糖的緩沖液(pH 7.4)中，用ポリトロン(設定5)均化。將其以3,000×g，4℃下離心分離15分鐘，用紗布過濾上層清液，然后再以100,000×g，4℃下超離心分離45分鐘。將獲得的沉淀懸浮于冰冷的含有50mM Tris-HCl、5mM氯化鎂的緩沖液(pH 7.4，以下簡稱為三羥甲基氨基甲烷緩沖液)中，以100,000×g，4℃下超離心分離45分鐘，將獲得的沉淀按50mg/ml的量懸浮于三羥甲基氨基甲烷緩沖液中，在-80℃下保存直到使用。以后使用時經融解后進行結合阻礙試驗。2)毒蕈堿M1受體結合阻礙試驗將Hargreaves的方法[《英國藥學雜志》(Br.J.Pharmacol.)，107卷，494～501頁(1992年)]進行改良。即，將大腦皮質膜標本、1nM[3H]-替倫折平，(85Ci/mmol，New England Nuclear制)和被檢化合物在0.5ml的三羥甲基氨基甲烷緩沖液中，在室溫(約20～25℃)下培育120分鐘，然后加入0.5ml冰冷的三羥甲基氨基甲烷緩沖液，用玻璃過濾器(Packardユニフイルタ-プレ-トGF/C)抽吸過濾，用1ml冰冷的三羥甲基氨基甲烷緩沖液洗滌4次。將過濾器在50℃下干燥1小時，然后加入閃爍體(Packardマイクロシンチ0)，用微板閃爍計數器(Packardトップカウント)測定吸附在過濾器上的[3H]-替倫折平的放射活性。另外，添加10μM哌吡苯氮，求出[3H]-替倫折平與受體的非特異結合。本發明化合物與毒蕈堿M1受體的結合親合性，按照Cheng和Prusoff的方法[《生化藥學》(Biochem.Pharmacol.)，22卷，3099～3108頁(1973年)，由標識配體[3H]-替倫折平結合抑制到50％時，由被檢化合物的濃度(IC50)計算出的離解常數(Ki)求出的。3)毒蕈堿M2受體結合阻礙試驗作為膜標本使用心臟膜標本，作為標識配體使用0.2nM[3H]-N-甲基莨菪胺(84Ci/mmol，New England Nuclear制)，除此之外，按與上述2)的毒蕈堿M1受體結合阻礙試驗相同的方法進行。另外，添加1μM N-甲基莨菪胺，求出[3H]-N-甲基莨菪胺的受體非特異結合。4)毒蕈堿M3受體結合阻礙試驗作為膜標本使用淚腺膜標本，作為標識配體使用0.2nM[3H]-N-甲基莨菪胺，除此之外，按與上述2)的毒蕈堿M1受體結合阻礙試驗相同的方法進行。另外，添加1μM N-甲基莨菪胺，求出[3H]-N-甲基莨菪胺的受體非特異結合。表1 毒蕈堿M1、M2和M3受體結合阻礙作用

從上述表1所示結果看出，本發明的化合物對毒蕈堿M3受體比對M1和M2受體具有更強的拮抗作用。毒蕈堿M1受體拮抗試驗(試管內)1)摘出的雄兔輸精管中M1受體拮抗試驗本試驗方法按照常規方法進行。在戊巴比妥的麻醉下，使日本白化病雄兔(3kg左右)由大腿動脈處失血致死，摘出輸精管。輸精管標本使用接近前列腺的部分(長1cm)。在20ml的裝滿克-亨氏(クレブス-ヘンゼライト)營養液[95％O2、5％CO2通氣，32℃，含有1μM育亨賓(α2拮抗藥)]的馬格納斯管內，使標本的初期張力為1.0g地在長軸方向懸垂。標本的張力按等長度記錄。經過30分鐘平衡后，每隔20秒用偶極電極進行電刺激(0.5ms，30V)引起收縮。電刺激引起的收縮穩定后，觀察3次用McN A-343(2.5×10-6M，M1選擇的顯效藥)形成的收縮抑制反應(平均反應)。用新鮮營養液洗滌，待收縮回復之后，從低濃度直到以3倍用量獲得最大反應地累積投與McN A-343(10-7～10-5M)，獲得對比用量反應曲線。用新鮮營養液洗滌，待收縮回復后，用被檢化合物處置，10分鐘之后再次累積投與McN A-343。由McN A-343引起的反應，將McN A-343投與前的收縮量作為100％。從用被檢化合物處置的用量反應曲線的偏移程度求出被檢化合物的拮抗效力(KB值)。2)摘出的大鼠右心房中M2受體拮抗試驗本試驗方法按照常規方法進行。使SD系雄性大鼠(300～500g)失血致死，摘出右心房。在20ml的裝滿克-亨氏營養液(95％O2、5％CO2通氣，32℃)的馬格納斯管內，使標本的初期張力為0.5g地等長度懸垂。使用心跳計記錄跳動次數。經過30分鐘平衡后，從低濃度至3倍用量地累積投與碳酰膽堿(10-9～10-6M)，測定跳動次數的減少，獲得對比用量反應曲線。用新鮮營養液洗滌，待跳動次數回復之后，投與被檢化合物，10分鐘之后再累積投與碳酰膽堿。由碳酰膽堿引起的反應，將碳酰膽堿投與前的跳動次數作為100％。從用本發明化合物處置的用量反應曲線的偏移程度求出被檢化合物的拮抗效力(KB值)。3)摘出的大鼠氣管中氣道M3受體拮抗試驗本試驗方法按照常規方法進行。使SD系雄性大鼠(300～500g)失血致死，摘出氣管。使氣管形成2mm寬的環狀，然后從氣管腹側的軟骨部分切開，制成橫切標本。在5ml的裝滿克-亨氏營養液(95％O2、5％CO2通氣，32℃)的馬格納斯管內，使標本的初期張力為1.0g、靜止張力為0.6g地懸垂。等長度地記錄標本的張力。經過1小時平衡后，用10-4M的碳酰膽堿使其收縮2次，將第2次的碳酰膽堿收縮作為標準收縮。用新鮮營養液洗滌，待回復到基線后，投與被檢化合物(或不處置)，從10分鐘后起以3倍用量累積投與碳酰膽堿(10-8～10-3M)，獲得用量反應曲線。用量反應曲線將各標本的標準收縮作為100％。用被檢化合物處置的用量反應曲線的偏移程度求出本發明化合物的拮抗效力(KB值)。4)摘出的大鼠回腸中腸管M3受體拮抗試驗使SD系雄性大鼠(300～500g)失血致死，摘出回腸，制成長2cm的標本。在20ml裝滿克-亨氏營養液(95％O2、5％CO2通氣，32℃)的馬格納斯管內，使標本的負荷為0.5g地懸垂。等張力地記錄標本的張力。經過1小時平衡后，用10-4M的碳酰膽堿使其收縮2次，將第2次的碳酰膽堿收縮作為標準收縮。用新鮮營養液洗滌，待回復到基線后，投與被檢化合物(或不處置)，從10分鐘后起從低濃度至3倍用量累積投與碳酰膽堿(10-8～10-3M)，獲得用量反應曲線。用量反應曲線將各標本的標準收縮表示為100％。從用被檢化合物處置的用量反應曲線的偏移程度求出被檢化合物的拮抗效力(KB值)。5)摘出的大鼠膀胱中膀胱M3受體拮抗試驗本試驗按常規方法進行。使SD系雄性大鼠(200～400g)失血致死，摘出膀胱，沿膀胱的正軸方向切開制成標本。在5ml裝滿克-亨氏營養液(95％O2、5％CO2通氣，32℃)的馬格納斯管內，使標本的初期張力為0.5g懸垂。等張力地記錄標本的張力。經過1小時平衡后，用10-4M的碳酰膽堿使其收縮2次，將第2次的碳酰膽堿收縮作為標準收縮。用新鮮營養液洗滌，待回復到基線后，投與被檢化合物(或不處置)，從10分鐘后起從低濃度至3倍用量累積地投與碳酰膽堿(10-8～10-3M)，得到用量反應曲線。用量反應曲線將各標本的標準收縮表示為100％。由用被檢化合物處置的用量反應曲線的偏移程度求出被檢化合物的拮抗效力(KB值)。
表2 毒蕈堿受體拮抗作用(在試管內

氣管M3上述表2所示結果表明，本發明的化合物分別拮抗輸精管M1、心房M2、氣管M3、回腸M3和膀胱M3的各種毒蕈堿受體，其作用對氣管、回腸和膀胱的M3受體更具有選擇性，特別是對氣管M3受體的拮抗作用更強，即，本發明的化合物對氣管M3受體更具選擇性。毒蕈堿M3受體拮抗試驗(在活體內)1)大鼠的支氣管擴張作用將8～11周齡(300～400g)的SD系雄性大鼠用尿烷(750mg/kg，i.p.)和α-氯醛糖(37.5mg/kg，i.p.)麻醉，將插管插入支氣管中。并且，將插管插入右總靜脈中供投入藥物使用。用琥珀酰膽堿(5mg/kg，s.c.)完全抑制自主呼吸后，用Pulmonary Mechanics Model6(Buxco)測定人工換氣下的氣道阻力。用乙酰膽堿(50μg/kg，i.v.)引起氣道阻力增加。在被檢物質投與前5分鐘(對照)和投與后5分鐘時，分別計算乙酰膽堿誘發氣道阻力增加的平均值，將對照反應作為100％。將對照組中乙酰膽堿誘發氣道阻力增加抑制到50％時的用量定義為ID50值，利用概率單位分析由被檢物質的用量反應曲線計算出ID50值。2)大鼠的唾液分泌抑制作用將5～7周齡的SD系雄性大鼠用戊基巴比妥(65mg/kg，i.p.)麻醉，將插管插入右總靜脈中供投入藥物使用。在靜脈內投與被檢物質5分鐘后，為了引起唾液分泌，投與碳酰膽堿(10μg/kg，i.v.)。在碳酰膽堿的投與后，立即收集大鼠的分泌唾液，持續10分鐘。每隔1分鐘將玻璃毛細管(Drummond，100μl)插入大鼠的口腔內進行唾液收集。由玻璃毛細管的長度換算求出唾液分泌量(75mm＝100μl)。作為對照組使用生理鹽水，將對照組的碳酰膽堿誘發唾液分泌抑制到50％時的用量定義為ID50值，利用概率單位分析由被檢物質的用量反應曲線計算出ID50值。3)大鼠的散瞳作用將5～7周齡的SD系雄性大鼠用戊基巴比妥(65mg/kg，i.p.)麻醉，將插管插入右總靜脈中供投入藥物使用。用帶有刻度的放大鏡(ピュピロメ-タ)，以約0.1mm的單位測定瞳孔孔徑對被檢物質的最大反應。在靜脈內投與被檢物質后，測定相對于被檢物質投與前瞳孔孔徑的變化。將阿托品(30μg/kg，i.v.)投與產生的最大瞳孔孔徑增加作為100％，以百分比表示被檢物質產生的反應。將引起最大反應的50％的用量定義為ED50值，利用概率單位分析由被檢物質的用量反應曲線計算出ED50值。4)大鼠的膀胱內壓抑制作用按照Maggi等的方法[(Drug Dev.Res.，10卷，157～170頁(1987年)]進行研究。即，向8～11周齡的SD系雄性大鼠(330～370g)皮下投與尿烷(1g/kg)和α-氯醛糖(50mg/kg)將其麻醉，將藥物投與用插管留置在右總靜脈中。用保溫板將體溫保持在37度，在腹部正中剖開。用手指輕捏露出的膀胱，使膀胱內的尿液排出。預先用聚乙烯插管將針頭連接到壓力傳感器和輸液泵上，整個系統裝滿生理鹽水。將20號針頭從膀胱頂點部位插入內腔3-4mm，在膀胱內用量為0的狀態下安靜30分鐘后，注入生理鹽水(2.8ml/hr)，直到產生反映膀胱內最大壓力機能的持續的收縮。然后，用手指將膀胱擠空，使其安靜5分鐘。將最大膀胱內壓和靜止狀態膀胱內壓之間的壓差定義為PvesP。將以上操作重復至少5次以上，選出膀胱內最大壓力顯示穩定的動物進行被檢物質的評價。在5分鐘的穩定期間，靜脈內投與被檢物質，求出藥物作用(ID25)。在藥物投與5分鐘后，開始注入生理鹽水，使其產生排尿收縮，記錄膀胱內最大壓力。將被檢物質投與前的對照膀胱內最大壓力作為100％，求出被檢物質投與后的膀胱內最大壓力的抑制百分數。利用概率單位分析求出將對照膀胱內最大壓力抑制到25％的用量ID25。5)大鼠的胃腸道輸送抑制作用使5～7周齡的SD系雄性大鼠絕食一夜，翌日將被檢物質投與到大鼠的靜脈內。5分鐘之后，經口投與5％碳粉懸浮液1ml。30分鐘后將大鼠斷頭，摘出胃腸道。測定從幽門至碳粉到達點的距離，計算出輸送率。將對照組的腸道輸送率抑制到15％的用量定義為ID15，利用概率單位分析由用量反應曲線求出ID15值。6)對大鼠心博徐緩的作用將8～11周齡(300～400g)的SD系雄性大鼠用尿烷(750mg/kg，i.p.)和α-氯醛糖(37.5mg/kg，i.p.)麻醉，將插管插入支氣管中。并且，將插管插入右總靜脈中，用于藥物投與。用琥珀酰膽堿(5mg/kg，s.c.)完全抑制自主呼吸后，測定人工換氣下的心跳次數。用乙酰膽堿(50μg/kg，i.v.)引起心博徐緩。在被檢物質投與前5分鐘(對照)和投與后5分鐘時，分別計算乙酰膽堿誘發心跳次數降低的平均值，將對照反應作為100％。將對照組中乙酰膽堿誘發心跳次數降低抑制到50％時的用量定義為ID50值，利用概率單位分析由被檢物質的用量反應曲線計算出ID50值。將投與前的心博徐緩抑制到50％時的被檢化合物用量作為ID50值。表3 毒蕈堿受體拮抗作用(在活體內)

上述表3所示結果表明，本發明的化合物顯示出很強的支氣管擴張作用，對存在毒蕈堿受體的其他組織具有選擇性，而這些毒蕈堿受體與以往抗膽堿劑所具有的口渴、散瞳、胃腸道障礙、排尿障礙、心動過速等副作用有關。特別是對與毒蕈堿M2受體相關的心博徐緩反應更具選擇性。另一方面，對照化合物阿托品、異丙托品(ipratropium)在此次研究的6種反應中，對任一種都顯示出很強的活性，其作用不具有選擇性。
從以上看出，本發明的式[I]化合物具有強力且選擇性的毒蕈堿M3受體拮抗作用，作為副作用少的安全醫藥，特別是用于氣喘、慢性氣道閉塞、肺纖維癥等呼吸系統疾病；伴有尿頻、尿急、尿失禁等排尿障礙的泌尿系統疾病；過敏性大腸、消化道痙攣或運動機能亢進等消化系統疾病的治療或預防的醫藥，可向患者經口或非經口的投與。特別地，雖然本發明的化合物顯示出強力的支氣管擴張作用，由于對腦、心臟等其他器官沒有影響，可用作為支氣管擴張劑等各種呼吸系統疾病的治療或預防劑。
本發明的化合物，當實際用于上述疾病的治療或預防時，可按常規方法與可藥用的添加劑一起制成適于投與的劑型。作為這種添加劑，可以使用制劑領域中通常使用的各種添加劑，可以舉出例如明膠、乳糖、蔗糖、氧化鈦、淀粉、結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白色軟石蠟、偏硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、多山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、固化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質無水硅酸、滑石、植物油、芐醇、阿拉伯樹膠、丙二醇、聚亞烷基二醇、環糊精或羥丙基環糊精等。
用這些添加劑進行制劑化時，作為其劑型可以舉出例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或栓劑等固態制劑；例如糖漿劑、酏劑、注射劑等液體制劑等，這些制劑可按照制劑領域中通常的方法配制。另外，液體制劑也可以采用在使用時溶解或懸浮在水或其他適當媒介物中的形式來使用。而且，特別是注射劑，可以采用預先溶解或懸浮在生理鹽水或葡萄糖液中的形式，也可以采用在使用時溶解或懸浮在生理鹽水或葡萄糖液中使用的粉末形式，還可根據使用場合含有緩沖劑和防腐劑。
這些制劑可按總藥劑的1.0～100重量％，優選1.0～60重量％的比例含有本發明化合物。而且，這些制劑也可含有治療上有效的其他化合物。
將本發明化合物作為支氣管擴張劑使用的場合下，其投與量和投與次數根據患者的性別、年齡、體重、癥狀程度和作為目的的治療效果的種類和范圍等而不同，一般在經口投與的場合下，成人每天優選0.1～100mg/kg一次或分幾次投與，在非經口投與的場合下，優選0.001～10mg/kg一次或分幾次投與。
實施例化合物的結構式











以下舉出實施例具體地說明本發明，但本發明不受任何限定。實施例1N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成步驟1.2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸的合成以S.B.Kadin等的方法[《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，27卷，240～245頁(1962)]的方法為基準合成。
在室溫下，向乙炔鋰·乙二胺配合物4.23g的二甲基亞砜50ml溶液中加入環丁基苯基酮6.24g的二甲基亞砜15ml溶液，在室溫下攪拌4小時。將反應液注入冰水中，用乙醚萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝20/1～9/1)精制，獲得1-環丁基-1-苯基-2-丙炔-1-醇6.19g。接著，在0～5℃下，向該1-環丁基-1-苯基-2-丙炔-1-醇6.19g的水20ml溶液中加入高錳酸鉀15.04g的250ml水溶液，激烈攪拌2小時。在室溫下加入亞硫酸鈉水溶液，將生成的沉淀在硅藻土上過濾，將獲得的濾液用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用醋酸乙酯-己烷重結晶，獲得標題化合物1.4g。
步驟2.N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成將2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸2.69g、4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶2.17g、1，1′-羰基二咪唑2.09g以及4-二甲胺基吡啶1.58g在室溫下溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，攪拌一夜。向反應液中加入水，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝10/1～4/1)精制，獲得標題化合物2.18g。
步驟3.N-(哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·鹽酸鹽的合成將N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺1.0g溶解于4 N鹽酸二噁烷溶液25ml中，在室溫下攪拌一夜，然后減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物0.83g。
步驟4.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成將N-(哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·鹽酸鹽0.83g、5-溴-2-甲基-2-戊烯0.42g、碘化鉀42mg以及無水碳酸鉀1.42g懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺25ml中，在70℃下攪拌3小時。冷卻到室溫，然后加入水，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝2/1～1/4)精制，獲得標題化合物449mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.38-1.56(2H，m)，1.62(3H，s)，1.69(3H，s)，1.74-2.22(12H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.32-3.42(1H，m)，3.47(1H，brs)，3.68-3.81(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H34N2O2+H)+)371實施例2N-(1-己基哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用溴己烷，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.21-1.50(8H，m)，1.55-2.12(12H，m)，2.24-2.31(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，3.25-3.60(2H，m)，3.64-3.78(1H，m)，6.11(1H，d.J＝9.6Hz)，7.23-737(3H，m)，7.45-7.51(2H，m)實施例3N-{1-[(Z)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用(Z)-3-己烯基甲磺酸酯，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.51(2H，m)，1.70-2.16(12H，m)，2.16-2.27(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.30-3.60(2H.m)，3.65-3.79(1H，m)，5.28(1H，dtt，J＝10.7，6.9，1.3Hz)，5.42(1H，dtt，J＝10.7，7.1，1.3Hz)，6.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.38(3H，m)，7.45-7.51(2H，m)實施例4N-{1-[(E)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用(E)-3-己烯基甲磺酸酯，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.50(2H，m)，1.60-2.21(14H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.30-3.49(2H，m)，3.64-3.79(1H，m)，5.34(1H，dtt，J＝15.3，7.0，1.3Hz)，5.49(1H，dtt，J＝15.3，6.2，1.3Hz)，6.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.38(3H，m)，7.47-7.51(2H，m)實施例5N-[1-(6-甲基-5-庚烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用6-甲基-5-庚烯基甲磺酸酯，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.25-1.37(2H，m)，1.42-1.56(4H，m)，1.58(3H，s)，1.67(3H，d，J＝1.2Hz)，1.72-2.18(12H，m)，2.31-2.46(2H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.20-3.60(2H，m)，3.65-3.80(1H，m)，5.03-5.11(1H，m)，6，18-6.28(1H，m)，7.22-7.36(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)實施例6N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酰胺使用環丁基4-氟苯基酮，采用與實施例1同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.37-1.55(2H，m)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，1.72-1.97(7H，m)，2.00-2.21(5H，m)，2.31-2.36(2H，m)，2.78-2.99(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，3.63-3.79(1H，m)，5.01-5.09(1H，m)，6.22(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.44-7.51(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H33FN2O2+H)+)389實施例7N-[1-(5-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用5-甲基-4-己烯基甲磺酸酯，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.37-1.56(4H，m)，1.58(3H，s)，1.68-2.11(15H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.72-2.84(2H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.62-3.80(1H，m)，5.05-5.12(1H，m)，6.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24-7.37(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)實施例8N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-溴-4-甲基戊烷，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.10-1.20(2H，m)，1.34-1.60(5H，m)，1.70-2.15(10H，m)，2.24-2.33(2H，m)，2.72-2.86(2H，m)，3.30-3.60(2H，m)，3.65-3.79(1H，m)，6.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.38(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)實施例9N-[1-(4-甲基-2-戊炔基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-溴-4-甲基-2-戊炔，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30-1.55(2H，m)，1.65-2.15(8H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.45-2.65(1H，m)，2.68-2.85(2H，m)，3.21(2H，d，J＝3.0Hz)3.25-3.55(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，6.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.45-7.53(2H，m)實施例10N-[1-(5-甲基-3-己炔基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-溴-5-甲基-3-己炔，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.12(6H，d，J＝6.9Hz)，1.25-1.50(2H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.05-2.23(2H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.42-2.60(3H，m)，2.68-2.85(2H，m)，3.25-3.55(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，6.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.44-7.53(2H，m)實施例11N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酸，采用與實施例1的步驟2～4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.80-0.95(1H，m)，1.09-1.39(6H，m)，1.45-1.98(7H，m)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，2.05-2.23(4H，m)，2.31-2.45(3H，m)，2.75(1H，s)，2.80-2.92(2H，m)，3.65-3.80(1H，m)，5.01-5.09(1H，m)，6.55-6.59(1H，m)，7.23-7.38(3 H，m)，7.57-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H38N2O2+H)+)399實施例12N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯，采用與實施例11同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，1.01-1.18(3H，m)，1.18-1.38(7H，m)，1.40-1.60(4H，m)，1.60-1.74(4H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.03-2.37(2H，m)，2.28～2.45(3H，m)，2.75(1H，s)，2.80-2.92(2H，m)，3.66-3.79(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H42N2O2+H)+)415實施例13N-[1-(4，5-二甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用4，5-二甲基-4-己烯基甲磺酸酯，采用與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.30-1.45(2H，m)；1.-45-1.58(2H，m)，1.62(9H，s)，1.70--2.15(12H，m)，2.22-2.30(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，3.30-3.42(1H，m)，3.49(1H，s)，3.64-3.79(1H，m)，6.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.47-7.53(2H，m)實施例14N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丙基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用2-環丙基-2-羥基-2-苯基乙酸，采用與實施例1的步驟2～4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.47-0.67(4H，m)，1.38-1.59(3H，m)，1.61(3H，s)，1.69(3H，s)，1.85-1.97(2H，m)，2.06-2.21(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.75-2.88(2H，m)，3.72-3.86(1H，m)，5.03-5.08(1H，m)，6.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.39(3H，m)，7.57-7.62(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H32N2O2+H)+)357實施例15N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丙基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯，采用與實施例14同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.48-0.68(4H，m)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，1.01-1.18(2H，m)，1.21-1.38(2H，m)，1.40-1.75(4H，m)，1.57(1H，ddd，J＝5.5Hz，8.1Hz，13.5Hz)，1.85-1.98-(2H，m)，2.06-2.18(2H，m)，2.32(2H，-t，J＝7.6Hz)，2.77-2.90(2H，m)，3.28-3.40(1H，brs)，3.72-3.87(2H，m)，6.04(1H，d，J＝6.9Hz)，7.26-7.40(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H36N2O2+H)+)373實施例16N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸，采用與實施例1的步驟2～4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.12-1.28(1H，m)，1.32-1.90(11H，m)，1.60(3H，s)，1.68(3H，s)，2.03-2.19(4H，m)，2.26-2.32(2H，m)，2.72-2.82(2H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.14(1H，s)，3.62-3.77(1H，m)，5.04-5.10(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.38(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H36N2O2+H)+)385實施例17N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯，采用與實施例16同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00-1.74(17H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.02-2.34(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，2.73-2.-87(2H，m)，2.98-3.10(1H，m)，3.10(1H，s)，3.65-3.79(1H，m)，6.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.57-7.62(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H40N2O2+H)+)401實施例18(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(1-環戊烯-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺步驟1.(2R)-2-(1-環戊烯-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酸的合成步驟1-1.(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-羥基環戊烷-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊環-4-酮的合成在-78℃下，向按照D.Seebach等的方法[《四面體》(Tetrahedron)，40卷1313-1324頁(1984年)]合成的(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊環-4-酮379mg的四氫呋喃15ml溶液中滴加1.5M二異丙基氨基化鋰的己烷溶液1.3ml，攪拌45分鐘后加入環戊酮0.25ml，花2.5小時升至室溫。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，獲得標題化合物126mg。
步驟1-2.(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-環戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊環-4-酮的合成在0℃下，向(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-羥基環戊烷-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊環-4-酮126mg的8ml吡啶溶液中滴加亞硫酰氯2ml。在室溫下攪拌14小時后，將反應液注入冰水中，用乙醚萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用制備薄層色譜法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝19/1]精制，獲得標題化合物99mg。
步驟1-3.(2R)-2-(1-環戊烯-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酸的合成向(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-環戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊環-4-酮96mg的4ml甲醇溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液2ml，在室溫下攪拌4小時。減壓下蒸去甲醇后，將獲得的殘渣用乙醚洗滌，溶解于氯仿和1N鹽酸的混合溶液中，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物70mg。
步驟2.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(1-環戊烯-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成使用(2R)-2-(1-環戊烯-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酸，采用與實施例1的步驟2～4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.35-2.48(16H，m)，1.61(3H，s)，1.69(3H，s)，2.70-2.90(2H，m)，3.70-3.92(2H，m)，5.00-5.12(1H，m)，5.62-5.70(1H，m)，5.98-6.11(1H，m)，7.27-7.40(3H，m)，7.42-7.52(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H34N2O2+H)+)383實施例19[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯的合成步驟1.(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯的合成將實施例1的步驟1中獲得的2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸4.48g以及1，1′-羰基二咪唑3.41g溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，在室溫下攪拌1小時。冷卻至0℃后加入4-羥基-1-叔丁氧羰基哌啶3.60g和氫化鈉0.36g，在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝10/1～4/1)精制，獲得標題化合物5.39g。
步驟2.(哌啶-4-基)2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯·鹽酸鹽的合成向(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯2.68g的50ml甲醇溶液中加入10％鹽酸甲醇溶液，在室溫下攪拌10小時。減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物2.24g。
步驟3.[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯的合成將(哌啶-4-基)2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯·鹽酸鹽50mg、5-溴-2-甲基-2-戊烯25mg、碘化鉀25mg和無水碳酸鉀47mg懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在70℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，加入水，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿/甲醇＝20/1)精制，獲得標題化合物35mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.58-2.22(19H，--m)，2.23-2.56(4H，m)，2.59-2.69(1H，m)，3.27-3.38(1H，m)，3.82-3.87(1H，brs)，4.80-4.90(1H，m)，5.06-5.13(1H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H33NO3+H)+)372實施例20[(4-甲基戊基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯使用1-溴-4-甲基戊烷，采用與實施例19的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.20(2H，m)，1.41-2.15(13H，m)，2.20-2.68(6H，m)，3.26-3.38(1H，m)，3.84(1H，s)，4.80-4.90(1H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.56-7.62(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H35NO3+H)+)374實施例21[1-(1-環己基乙基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯使用1-環己基乙基甲磺酸酯，采用與實施例19的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.78-0.95(5H，m)，1.10-1.36(4H，m)，1.50-2.76(20H，m)，3.25-3.39(1H，m)，3.85(1H，s)，4.75-4.86(1H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.55-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H37NO3+H)+)400實施例22(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·鹽酸鹽步驟1.2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸的光學離析參考Canter等的方法[《醫學化學雜志》(J.Med.Chem.)，34卷，3065～3074頁]，獲得如下的2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸的旋光體。
將2-環丁基-2-羥基-2-苯基醋酸4g和R-(+)-甲基芐胺2.35g熱溶解于無水甲苯60ml中，在室溫下放置24小時。將析出的白色針狀結晶再次溶解于100ml甲苯中，放置24小時，將這種操作重復5次，由此獲得標題化合物的R-(+)-甲基芐胺鹽0.37g。將其溶解于乙醚和1N鹽酸的混合溶液中，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，獲得(2R)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸0.22g。
20D＝+11.03°(C＝3.10，EtOH)對對映體(2S)-體同樣地進行，用(S)-(-)-甲基芐胺進行光學離析，獲得(2S)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸0.13g。
20D＝-14.5°(C＝6.15，MeOH)步驟2.4-叔丁氧羰基氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶的合成將(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯315mg、4-叔丁氧羰基氨基哌啶320mg、無水碳酸鉀280mg以及碘化鉀266mg(1.6mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在70℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，向反應液中加入水，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制，獲得標題化合物328mg。
步驟3.4-氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶·2鹽酸鹽的合成向4-叔丁氧羰基氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶320mg(1.1mmol)的5ml甲醇溶液中加入10％鹽酸甲醇溶液2ml，在室溫下攪拌1小時，然后減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物296mg(定量收率)。
步驟4.(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成將(2R)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸60mg以及1，1′-羰基二咪唑47mg溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺3ml中，在室溫下攪拌2小時。加入4-氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶·2鹽酸鹽95mg和4-二甲胺基吡啶86mg，在室溫下攪拌一夜。向反應液中加入水，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用薄層色譜法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑氯仿/甲醇＝9/1]精制，獲得標題化合物67mg。
步驟5.(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·鹽酸鹽的合成將(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺67mg溶解于4N鹽酸二噁烷溶液中，在室溫下攪拌10分鐘。減壓下蒸去溶劑，將獲得的固體用氯仿-乙醚重結晶，獲得標題化合物50mg。
1H-NMR(CD3OD，δppm)0.90(3H，t，J＝7.--3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10-1.27(2H，m)，1.30-1.46(3H，m)，1.62-2.29(12H，m)，2.93-3.13(4H，m)，3.40-3.70(3H，m)，3.80-3.95(1H，m)，7.19-7.33(3H，m)，7.48-7.54(2H，m)，實施例23[1-(3-環亞戊基丙基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯的合成按照A.Chesnyl等的方法[《合成通訊》(SyntheticCommunications)，20卷，3167～3180頁(1990年)]，將實施例1的步驟1中獲得的2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸50mg和催化劑量的DBU溶解于2ml四氫呋喃中，在-15℃下加入丙烯醛15μl，攪拌20分鐘。在0℃下，將該溶液加入由環戊基三苯基碘化鏻156mg和正丁基鋰(1.69M己烷溶液)200μl配制成的內鎓化合物中，在0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌4小時。向反應液中加入水20ml，用醋酸乙酯萃取(30ml×3)，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用薄層色譜法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝1/2]精制，獲得標題化合物2.0mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.55-2.41(24H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，3.26-3.39(1H，m)，3.84(1H，s)，4.80-4.89(1H，m)，5.17-5.25(1H，m)，7.22-7.37(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H35NO3+H)+)398實施例24N-[(E)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺以及N-[(Z)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成步驟1.N-[1-(4-羰基戊基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺乙二醇縮酮的合成將實施例1的步驟3中獲得的N-(哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·鹽酸鹽98mg、2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊環50μl、無水碳酸鉀50mg和碘化鉀10mg懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺3ml中，在60℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，減壓下蒸去溶劑，向獲得的殘渣加入水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿～氯仿/甲醇＝10/1)精制，獲得標題化合物91mg。
步驟2.N-[1-(4-羰基戊基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成向N-[1-(4-羰基戊基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺乙二醇縮酮86mg的2ml四氫呋喃溶液中加入1N鹽酸2ml，在室溫下攪拌1小時。減壓下蒸去四氫呋喃，將獲得的殘渣溶解于氯仿和碳酸氫鈉水溶液的混合液中，用飽和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥，然后減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物68ml。
步驟3.N-[1-(E)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺以及N-[1-(Z)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成在0℃下，向由乙基三苯基溴化鏻124mg和正丁基鋰(1.62M己烷溶液)200μl配制成的內鎓化合物中加入N-[1-(4-羰基戊基)哌啶～4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺62mg，在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌4小時。減壓下蒸去溶劑，向獲得的殘渣中加入水20ml，用氯仿萃取(30ml×3)，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用制備薄層色譜法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑氯仿～氯仿-甲醇＝10/1]精制，獲得N-[1-(Z)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺18.0mg以及N-1-(E)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺9.0mg。
N-[1-(Z)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的NMR譜圖為1H-NMR(CDCl3，δppm)1.35-2.17(22H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.20-3.60(2H，m)，3.66-3.80(1H，m)，5.21(1H，q，J＝6.8Hz)，6.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.24-7.38(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)N-[1-(E)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的NMR譜圖為
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.45-2.22(22H，-m)，2.33-2.41(2H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.30-3.60(2H，m)，3.70-3.85(1H，m)，5.17-5.26(1H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.41(3H，m)，7.47-7.58(2H，m)實施例25(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·富馬酸鹽步驟1.4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2鹽酸鹽的合成使用5-溴-2-甲基-2-戊烯，按與實施例22的步驟2～3同樣的方法制造標題化合物。
步驟2.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成使用4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
步驟3.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·富馬酸鹽的合成將(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺42mg溶解于乙醇中，加入富馬酸13.2mg，用己烷/乙醇重結晶，獲得標題化合物48mg。
1H-NMR(CD3OD，δppm)1.67(3H，s)，1.72(3H，s)，1.74-2.20(10H，m)，2.35-2.46(2H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.39-3.55(3H，m)，3.79-3.92(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.69(2H，s)，7.19-7.34(3H，m)，7.49-7.54(2H，m)實施例26N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成使用(4S)-4-甲基己基磺酸酯，按與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00-1.57(10H，m)，1.70-2.15(11H，m)，2.27(2H，t，J＝7.8Hz)，2.71-2.84(2H，m)，3.30-3.53(2H，m)，3.66-3.79(1H，m)，6. 12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.38(3H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H38N2O2+H)+)387實施例27N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成步驟1.2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸的合成向苯基乙醛酸乙酯23.5g的四氫呋喃200ml溶液中，在冰冷下滴入環戊基氯化鎂的乙醚溶液，在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷/醋酸乙酯＝30/1～20/1)精制，獲得2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸乙酯11g。將其溶解于甲醇40ml中，在室溫下加入4N氫氧化鈉水溶液20ml，在相同溫度下攪拌2小時，在50℃下攪拌1小時。減壓下蒸去甲醇，然后用4N鹽酸使水層成為弱酸性，用醋酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的固體用乙醚/己烷＝1/1溶液洗滌，獲得標題化合物8.7g。
步驟2.N-(哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成使用2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸，按與實施例1的步驟2～3同樣的方法獲得標題化合物的鹽酸鹽。接著，將該鹽酸鹽溶解于醋酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液的混合液中，用無水硫酸鈉干燥有機層，然后減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物。
步驟3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成使用N-(哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺，按與實施例1的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
其NMR和MS譜圖與實施例16中獲得的化合物的譜圖相一致。實施例28(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·富馬酸鹽步驟1.(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸的合成步驟1-1.2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸的光學離析實施例27的步驟1中獲得的2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸8.7g以及辛可尼丁11.6g熱溶解于甲苯1.5升中，花大約4小時冷卻至室溫。將析出的白色針狀結晶再次溶解于甲苯900ml中，花大約4小時冷卻至室溫。過濾出析出的白色針狀結晶，由此獲得(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸的辛可尼丁鹽8.0g。將其溶解于乙醚與1N鹽酸的混合液中，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物3.0g。
步驟1-2.(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸的不對稱合成在-78℃下，向(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊環-4-酮293mg的四氫呋喃10ml溶液中滴加1.5M二異丙基氨基化鋰的己烷溶液1ml，攪拌30分鐘，然后加入環戊烯酮0.15ml，再攪拌1小時。向反應液中加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺510mg的四氫呋喃5ml溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用醋酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝40/1)精制，獲得360mg黃色油狀物。將其溶解于甲醇4ml中，加入醋酸鈉45mg、10％鈀-碳15mg，在氫氣氣氛下，在常壓和室溫下攪拌6小時。將反應液用硅藻土過濾，然后減壓下蒸去溶劑，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制，獲得63mg無色油狀物。將其溶解于甲醇1ml中，加入1N氫氧化鈉水溶液1ml，在60℃下攪拌3小時。減壓下蒸去甲醇，將獲得的殘渣用乙醚洗滌，用1N鹽酸使其成為酸性，然后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓下蒸去溶劑，獲得標題化合物46mg。
步驟1-1、步驟1-2中生成的化合物用使用手性柱的高效液相色譜法確認為同一種化合物。(柱DAICEL CHIRALCEL OJ，口徑0.46×250cm)步驟1-2中獲得產物的在2位上的立體構型從合成化學的角度推定為R。
步驟2.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·富馬酸鹽的合成使用(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸，按與實施例25同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)1.20-2.14(12H，m)，1.67(3H，s)，1.72(3H，s)，2.37-2.48(2H，m)，2.97-3.13(5H，m)，3.42-3.58(2H，m)，3.80-3.91(1H，m)，5.04-5.11(1H，m)，6.71(2H，s)，7.18-7.33(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)實施例29(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺·鹽酸鹽使用(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸，按與實施例22的步驟5同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13-2.16(19H，m)2.93-3.16(5H，m)，3.44-3.67(2H，m)，3.80-3.92(1H，m)，7.19-7.33(3H，m)，7.59-7.64(2H，m)實施例30N-[1-(E)-(4-甲基-2-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用4-甲基-2-戊烯基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，1.15-2.05(14H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.72-2.77(2H，m)，2.88(2H，d，J＝6.6Hz)，2.95-3.09(1H，m)，3.14-3.23(1H，m)，3.64-3.75(1H，m)，5.34-5.43(1H，m)，5.51-5.58(1H，m)，6.33(1H，d，J-＝7.6Hz)，7.22-7.36(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H36N2O2+H)+)385實施例31N-[1-(E)-(4-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺的合成使用(E)-4-甲基-2-己烯基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-2.06(18H，m)，2.71-2.77(2H，m)，2.90(2H，d，J＝6.2Hz)，2.93-3.08(1H，m)，3.64-3.74(1H，m)，5.39-5.43(2H，m)，6.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.36(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H38N2O2+H)+)399實施例32N-[1-(環己基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用環己基甲基對甲苯磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.73-0.92(2H，m)，1.03-1.90(21H，m)，1.92-2.30(4H，m)，2.12(2H，d，J＝6.9Hz)，3.61-3.79(1H，m)，6.32(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.21--7.40(3H，m)，7.59(2H，brd，J＝7.5Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H38N2O2+H)+)399實施例33N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺將實施例27的步驟2中獲得的N-(哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺34mg、環庚烷甲醛50mg和醋酸10mg溶解于四氫呋喃中，向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉70mg，攪拌17小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用制備薄層色譜法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑氯仿/甲醇＝10/1]精制，獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.00-1.91(25H，m)，1.96-2.19(4H，m)，2.61-2.84(2H，m)，2.93-3.11(1H，m)，3.21(1H，brs)，3.63-3.80(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21-7.41(3H，m)，7.56-7.68(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H40N2O2+H)+)413實施例34(2R)-N-[ 1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用實施例28的步驟1中獲得的(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸和環庚基甲基甲磺酸酯，按與實施例22的步驟2～4同樣的方法制造標題化合物。實施例35(2R)-N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽將實施例34中獲得的(2R)-N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺溶解于氯仿中，加入4N鹽酸醋酸乙酯溶液。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用乙醚洗滌。將獲得的固體用乙醇-乙醚重結晶，獲得標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.08-1.27(1H，m)，1.29-2.13(22H，m)，2.39-2.87(4H，m)，2.79(2H，d，J＝6.6Hz)，3.00-3.15(2H，m)，3.46-3.64(2H，m)，3.85-4.11(1H，m)，6.92(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.2Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H40N2O2+H)+)413實施例36N-[1-(1-環庚烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-環庚烯甲醛，按與實施例33同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.16-2.13(21H，m)，2.41-2.54(2H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.76(2H，s)，2.93-3.03(2H，m)，3.19(1H，brs)，3.62-3.73(1H，m)，5.62-5.66(1H，m)，6.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.22-7.34(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H38N2O2+H)+)411實施例37N-[1-(1-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-環己烯甲醛，按與實施例3 3同樣的方法制造標題化合物。1H-NMR(CDCl3，δppm)1.10-2.12(22H，m)，2.64-2.90(2H，m)，2.85(2H，brs)，2.95-3.09(1H，m)，3.15(1H，brs)，3.60-3.81(1H)，5.55-5.62(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.39(3H，m)，7.60(2H，brd，J＝7.5Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H36N2O2+H)+)397實施例38N-[1-(環戊基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用環戊基甲基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.10-1.31(2H，m)，1.35-1.90(18H，m)，1.96-2.15(3H，m)，2.25(2H，d，J＝7.3Hz)，2.78(2H，d，J＝11.6Hz)，2.93-3.10(1H，m)，3.27(1H，brs)，3.62-3.75(1H，m)，6.35(1H，J＝8.3Hz)，7.22-7.41(3H，m)，7.59(2H，d，J＝6.7Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H36N2O2+H)+)385實施例39N-[1-(1-環戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-環戊烯基甲基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.36-1.73(10H，m)，-1.75-1.94(4H，m)，1.96-2.10(2H，-m)，2.22-2.38(4H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.00(2H，s)，3.01-3.18(2H，m)，3.63-3.77(1H，m)，5.53(1H，s)，6.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.36(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H34N2O2+H)+)383實施例40N-[1-(3-甲基-1-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用3-甲基-1-環己烯基甲基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.95(3H，d，J＝69Hz)，1.00-2.21(21H，m)，2.60-2.89(4H，m)，2.94-3.09(1H，m)，3.15(1H，brs)，3.61-3.80(1H，m)，5.36-5.44(1H，m)，6.21-6.39(1H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.55-7.63(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H38N2O2+H)+)411實施例41N-[1-(4-甲基-1-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用4-甲基-1-環己烯基甲基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.95(3H，d，J＝6.0)，1.04-1.30(2H，m)，1.31-2.17(19H，m)，2.59-2.89(4H，m)，2.95-3.10(1H，-m)，3.17(1H，s)，3.61-3.79(1H，m)，5.49-5.58(1H，m)，6.29(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21-7.40(3H，m).7.56-7.65(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H38N2O2+H)+)411實施例42N-[1-(2-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用2-環己烯基甲基4-甲苯磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.80-0.96(1H，m)，1.05-2.39(22H，m)，2.69-2.86(2H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.16(1H，brs)，3.61-3.80(1H，m)，5.57-5.65(1H，m)，5.67-5.77(1H，m)，6.27-6.49(1H，m)，7.22-7.42(3H，m).7.56-7.65(2H，m)實施例43N-(1-戊基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用1-戊基4-甲苯磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(3H，t，J＝6.9)，1.10-1.76(16H，m)，1.78-1.94(2H，m)，2.02-2.19(2H，m)，2.28-2.40(2H，m)，2.75-2.92(2H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.62-3.80(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.39(3H，m)，7.59(2H，dd，J＝8.4，1.2Hz)實施例44N-[1-(反式-3-甲基環己基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用反式-3-甲基環己基甲基4-甲苯磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.02-1.90(22H，m)，1.97-2.29(4H，m)，2.64-2.84(2H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.17(1H，brs).3.60-3.79(1H，m)，6.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.40(3H，m)，7.57-7.66(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H40N2O2+H)+)413實施例45N-[1-(順式-3-甲基環己基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用順式-3-甲基環己基甲基4-甲苯磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.42-0.58(1H，m)，0.64-0.95(2H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.90(19H，m)，1.95-2.18(4H，m)，2.61-2.81(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.18(1H，brs)，3.60-3.77(1H，m)，6.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.49(3H，m)，7.55-7.63(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H40N2O2+H)+)413實施例46N-[1-(3-甲基-1-環戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用3-甲基-1-環戊烯基甲基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H--NMR(CDCl3，δppm)0.99(3H，d，J＝2.--9Hz)，1.13-1.93(14H，m)，2.00-2.16(3H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.63-2.80(3H，m)，2.98(2H，s)，2.96-3.08(1H，m)，3.08-3.30(1H，m)，3.62-3.77(1H，m)，5.44(1H，s)，6.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.1Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H36N2O2+H)+)397實施例47N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酰胺步驟1.2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酸的合成在-40℃下，花30分鐘將環戊基氯化鎂的乙醚溶液滴加到2-噻吩基二羥乙酸5.00g的四氫呋喃溶液中，在相同溫度下攪拌25分鐘。向反應液中加入1N鹽酸，分離出有機層，加入碳酸氫鈉水溶液使其成為堿性，用乙醚洗滌后，再用1N鹽酸使其成為酸性，用乙醚萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣懸浮于乙醚中，濾去固形物。減壓下濃縮溶劑，獲得標題化合物。
步驟2.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酰胺的合成使用2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酸，按與實施例25的步驟2同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.36-1.82.(20H，m)，1.87(2H，m)，2.21(4H，m)，2.44(2H，m)，2.81(1H，m)，2.94(2H，m)，3.78(1H，m)，5.04(1H，m)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.2，3.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝3.6，0.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.0，0.7Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H34N2O2+H)+)391實施例48N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(3-噻吩基)乙酰胺使用3-噻吩基二羥乙酸，按與實施例47同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.37-1.77(18H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.08-2.24(4H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.77-2.92(2H，m)，3.66-3.80(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.0，3.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝3.0，1.4Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H34N2O2+H)+)391實施例49N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酰胺步驟1.3-呋喃基乙醛酸乙酯的合成在-78℃下，向3-溴呋喃1ml的乙醚6ml溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液，在相同溫度下攪拌15分鐘。滴加草酸二乙酯22ml的乙醚9ml溶液，在-78℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下，向反應液中加入1N鹽酸14ml，然后緩慢升至室溫。用乙醚萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制，獲得標題化合物。
步驟2.2-環戊基-2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酸的合成使用3-呋喃基乙醛酸乙酯，按與實施例27的步驟1同樣的方法制造標題化合物。
步驟3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酰胺的合成使用2-環戊基-2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酸，按與實施例47的步驟2同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.34-1.84(16H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.09-2.25(4H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.60-2.74(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，2.90-3.30(1H，m)，3.70-3.84(1H，m)，5.03-5.11(1H，m)，6.42(1H，d，J＝7.2Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.7，1.8Hz)，7.33(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.5Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H34N2O2+H)+)375實施例50N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-呋喃基)-2-羥基乙酰胺使用呋喃，按與實施例49同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.35-1.77(16H，m)，1.78-1.90(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.05-2.23(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)，3.70-3.83(1H，m)，3.95-4.15(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.20(1H，d，J＝7.--5Hz)，6.36(1H，d，J＝3.3Hz)，6.39(1H，d，J＝3.3Hz)，7.38(1H，s)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H34N2O3+H)+)375實施例51N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻唑基)乙酰胺使用噻唑，按與實施例49同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.40-2.08(18H，m)，2.10-2.27(4H，m)，2.27-2.40(2H，m)，2.61-2.91(3H，m)，3.62-3.85(1H，m)，5.00-5.12(2H，m)，7.29(1H，d，J＝32Hz)，7.32-7.42(1H，m)，7.72(1H，d，J＝3.2Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C21H33N3O2S+H)+)392實施例52N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡啶基)乙酰胺使用2-溴吡啶，按與實施例49同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.30-2.00(18H，m)，2.03-2.23(4H，m)，2.28-2.37(2H，m)，2.74-2.98(3H，m)，3.62-3.80(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.23(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝5.0，7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.2，8.1Hz)，7.93(1H，d，J＝9.1Hz)，8.44(1H，d，J＝4.2Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H35N3O2+H)+)386實施例53N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙酰胺使用3-氟苯基乙醛酸甲酯，按與實施例49的步驟2～3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.10-1.76(14H，m)，1.77-1.95(4H，m)，2.00-2.20(4H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.92-3.14(2H，m)，3.62-3.78(1H，m)，5.02-5.11(1H，m)，6.39(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92-7.00(1H，m)，7.25-7.41(3H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H35FN2O2+H)+)403實施例54N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酰胺使用2-氟苯基乙醛酸甲酯，按與實施例53同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.24-1.77(10H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.10-2.28(4H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.74-3.06(3H，m)，3.72-3.86(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.07(1H，tt，J＝1.4，7.0Hz)，6.44(1H，brt，J＝7.3Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.15(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)，7.22-7.32(1H，m)，7.76(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H35FN2O2+H)+)403實施例55N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酰胺·富馬酸鹽使用4-氟苯基乙醛酸甲酯，按與實施例53和實施例25的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)1.16-2.00(13H，m)，1.67(3H，s)，1.72(3H，s)2.00-2.14(1H，m)，2.34-2.46(2H，m)，2.88-3.14(5H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.77-3.90(1H，m)，5.02-5.11(1H，m)，6.69(2H，s)，6.97-7.06(2H，m)，7.56-7.66(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H35FN2O2+H)+)403實施例56N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(2-咪唑基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺步驟1.N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑的合成在冰冷下，向咪唑2.93g的四氫呋喃溶液中加入氫化鈉2.23g，攪拌25分鐘，然后加入氯甲基2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚7.5ml，在室溫下攪拌一夜。向反應液中加入水，用氯仿萃取，用無水硫酸鎂干燥有機層。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿/甲醇＝40/1)精制，獲得標題化合物8.02g。
步驟2.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基}乙酰胺的合成使用N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑，按與實施例49同樣的方法制造標題化合物。
步驟3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(2-咪唑基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺的合成在60℃下，向N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基}乙酰胺44mg的四氫呋喃2ml溶液中加入1N四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液0.3ml，在相同溫度下攪拌5小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取，用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用制備薄層色譜法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑氯仿/甲醇＝7/1]精制，獲得標題化合物14mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.17-1.98(12H，m)，1.61(3H，m)，1.69(3H，m)，2.06-2.27(4H，m)，2.28-2.40(2H，m)，2.57-2.91(3H，m)，3.68-3.81(1H，m)，4.73(1H，brs)，5.03-5.13(1H，m)，6.91-7.03(2H，m)，7.40-7.59(1H，m)，9.57-9.87(1H，m)實施例57N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酰胺使用5-噻唑基乙醛酸乙酯，按與實施例49的步驟2～3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.10-1.71(10H，-m)，1.68(3H，s)，1.69(3H，s)，1.80-1.86(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.11-2.22(4H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.69-2.85(3H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.79(1H，s)，5.05-5.10(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C21H33N3O2S+H)+)392實施例58N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡咯基)乙酰胺步驟1.2-吡咯基乙醛酸乙酯的合成將吡咯1.1g和吡啶1.5g溶解于1，2-二氯乙烷30ml中，加入氯代草酸乙酯2.2ml，在室溫下攪拌17小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，獲得標題化合物2.1g。
步驟2.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-(2-吡咯基)乙醛酰胺(グリオキシル酸アミド)的合成將2-吡咯基乙醛酸乙酯2.1g溶解于四氫呋喃10ml和水5ml的混合溶液中，向其中加入氫氧化鋰一水合物1.9g，在50℃下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取反應液，向水層中加入1N鹽酸使其成為酸性，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮溶劑，然后溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入1，1′-羰基二咪唑700mg，在室溫下攪拌2小時。加入4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2鹽酸鹽990mg、4-二甲胺基吡啶48mg和三乙胺1.5ml，在室溫下攪拌二夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿/甲醇＝19/1)精制，獲得標題化合物570mg。
步驟3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡咯基)乙酰胺在冰冷下向N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-(2-吡咯基)乙醛酰胺540mg和高氯酸鋰280mg的四氫呋喃2ml溶液中滴加環戊基氯化鎂的乙醚溶液，在相同溫度下攪拌40分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑氯仿/甲醇＝15/1)精制，獲得標題化合物570mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.33-1.67(10H，m)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，1.81-1.89(2H，m)，2.03-2.17(4H，m)，2.27-2.32(2H，m)，2.49-2.60(1H，m)，2.72-2.81(2H，m)，3.45(1H，brs)，3.64-3.78(1H，m)，5.03-5.09(1H，m)，6.08-6.16(2H，m)，6.42(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70-6.72(1H，m)，9.04(1H，brs)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H35N3O2+H)+)374實施例59N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺步驟1.2-(5-溴-4-嘧啶基)乙酸乙酯的合成在-78℃下，向醋酸乙酯2.1g的四氫呋喃80ml溶液中滴加5M二異丙基氨基化鋰的己烷溶液11.6ml，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中滴加5-溴嘧啶3.35g的四氫呋喃20ml溶液，一邊升至室溫一邊攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣溶解于氯仿200ml中，加入二氧化錳15g，在室溫下攪拌24小時。過濾反應液，然后減壓下濃縮濾液，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝20/1～5/1)精制，獲得標題化合物3.6g。
步驟2.(4-嘧啶基)乙醛酸乙酯的合成將2-(5-溴-4-嘧啶基)乙酸乙酯2g、N-溴琥珀酰亞胺1.74 g和α，α′-偶氮二異丁腈100mg的四氯化碳50ml溶液在85℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后過濾反應液，減壓下濃縮濾液，將獲得的殘渣溶解于乙腈30ml中。在冰冷下將該溶液滴加到吡啶N-氧化物4.8g和硝酸銀9.3g的乙腈100ml溶液中，升至室溫，攪拌20小時。向反應液中加入三乙胺4ml，攪拌1小時，然后用醋酸乙酯稀釋過濾。減壓下濃縮濾液，將獲得的殘渣溶解于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用硅膠柱色譜法(展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝4/1～2/1)精制，獲得800mg的白色固體。在氫氣氣氛下，在常壓和室溫下，將該固體350mg、碳酸氫鈉380mg和10％鈀-碳90mg的乙醇15ml溶液攪拌2小時。將反應液用硅藻土過濾，然后減壓下蒸去乙醇，將獲得的殘渣用制備薄層色譜[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑己烷/醋酸乙酯＝12/1]精制，獲得標題化合物110mg。
步驟3.2-環戊基-2-羥基-2-(4-嘧啶基)乙酸乙酯的合成使用(4-嘧啶基)乙醛酸乙酯，按與實施例27的步驟1同樣的方法制造標題化合物。
步驟4.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺的合成在冰冷下，向4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2鹽酸鹽85mg的甲苯5ml溶液中加入1M三甲基鋁的己烷溶液0.65ml，在相同溫度下攪拌2小時。向反應液中加入2-環戊基-2-羥基-2-(4-嘧啶基)乙酸乙酯29mg的甲苯3ml溶液，在100℃下加熱攪拌18小時。在冰冷下加入1N鹽酸，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液使其成為堿性，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑，將獲得的殘渣用制備薄層色譜[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展開溶劑氯仿/甲醇＝9/1]精制，獲得標題化合物6mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.99-1.98(12H，m)，1.63(3H，s)，1.70(3H，s)，2.08-2.43(6H，m)，2.74-2.96(3H，m)，3.65-3.82(1H，m)，5.04-5.13(1H，m)，5.60(1H，s)，7.44(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.96(1H，brd，J＝5.4Hz)，8.74(1H，d，J＝5.4Hz)，9.13(1H，brs)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C22H34N4O2+H)+)387實施例60N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酰胺步驟1.4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽的合成使用環庚基甲基甲磺酸酯，按與實施例22的步驟2～3同樣的方法制造標題化合物。
步驟2.N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酰胺的合成使用實施例57中獲得的2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.04-1.80(24H，m)，1.88-1.93(1H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.65-2.75(3H，m)，3.66-3.81(1H，m)4.79(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H37N3O2S+H)+)420實施例61N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酰胺使用實施例47中獲得的2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻吩基)乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.30-1.80(22H，m)，1.79-1.90(2H，m)，1.98-2.17(4H，m)，2.66-2.89(4H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.70-4.08(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝5.0，3.6，Hz)，7.07(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝5.0，1.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C24H38N2O2S+H)+)419實施例62N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-呋喃基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺使用實施例50中獲得的2-環戊基-2-(2-呋喃基)-2-羥基乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.32-1.98(24H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.57-2.80(3H，m)，3.69-3.83(1H，m)，4.14(1H，s)，6.17(1H，d，J＝7.2Hz)，6.35(1H，d，J＝3.3Hz)，6.38(1H，dd，J＝3.3，0.9Hz)，7.36(1H，d，J＝0.9Hz)實施例63N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻唑基)乙酰胺使用實施例51中獲得的2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻唑基)乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.00-1.18(2H，m)，1.19-1.84(23H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.98-2.18(3H，m)，2.60-2.81(3H，m)，3.66-3.81(1H，m)，5.05(1H，s)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，d，J＝3.3Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C23H37N3O2S+H)+)420實施例64N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(3-噻吩基)乙酰胺使用2-噻吩基乙醛酸乙酯和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例58的步驟2～3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.01-1.92(25H，m)，1.96-2.18(4H，m)，2.62-2.94(3H，m)，3.21(1H，brs)，3.64-3.80(1H，m)，6.31(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，7.25-7.34(2H，m)實施例65N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡啶基)乙酰胺使用實施例52中獲得的2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡啶基)乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.96-1.16，(4H，m)，1.32-1.78(20H，m)，1.86-1.92(1H，m)，1.98-2.09(4H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.62-3.76(1H，m)，6.21(1H，brs)，7.21-7.26(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69-7.45(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43-8.45(1H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H39N3O2+H)+)414實施例66N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺使用實施例53中獲得的2-(3-氟苯基)-2-環戊基-2-羥基乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.00-1.28(3H，m)，1.28-1.90(22H，m)，1.95-2.20(4H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.90-3.04(1H，m)3.08(1H，s)，3.62-3.78(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.4Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.24-7.42(3H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H39FN2O2+H)+)431實施例67N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-氟苯基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺使用實施例54中獲得的2-(2-氟苯基)-2-環戊基-2-羥基乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.00-1.15(2H，m)，1.30-1.82(22H，m)，1.86-2.12(5H，m)，2.58-2.75(2H，m)，2.86-3.01(1H，m)，3.65-3.80(1H，m)，4.59-4.62(1H，m)，6.30-6.46(1H，m)，6.96-7.08(1H，m)，7.15(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)，7.22-7.31(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H39FN2O2+H)+)431實施例68N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酰胺使用實施例55中獲得的2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酸和4-氨基-1-(環庚基甲基)哌啶·2鹽酸鹽，按與實施例22的步驟4同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.00-1.30(3H，m)，1.30-1.92(22H，m)，1.92-2.15(4H，m)，2.62-2.76(2H，m)，2.92-3.10(1H，m)，3.04(1H，s)，3.60-3.74(1H，m)，6.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6,96-7.06(2H，m)，7.54-7.62(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H39FN2O2+H)+)431實施例69N-[1-(2-環戊基乙基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用2-環戊基乙基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.03-1.28(2H，m)，1.42-1.90(21H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.29-2.35(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.00-3.14(2H，m)，3.68-3.72(1H，m)，6.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23-7.36(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C25H38N2O2+H)+)399實施例70N-[1-(環辛基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用環辛基甲醛，按與實施例33同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDC13，δppm)1.07-1.25(1H，m)，1.35-2.17(25H，m)，2.40-2.84(6H，m)，2.99-3.16(1H，m)，3.49-3.64(2H，-m)，3.85-4.01(1H，m)，6.88(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.21-7.41(3H，m)，7.59(2H，brd，J＝8.3Hz)實施例71N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酰胺·鹽酸鹽使用5-溴-2-甲基戊烷，按與實施例27的步驟3和實施例22的步驟5同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20-2.14(18H，m)，2.93-3.16(6H，m)，3.50-3.63(2H，m)，3.79-3.90(1H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.3Hz)實施例72N-[1-(反式-4-甲基環戊基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酰胺使用反式-4-甲基環戊基甲基甲磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.86(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15-1.98(22H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.05(2H，d，J＝7.3Hz)，2.63-2.71(2H，m)，2.93-3.06(1H，m)，3.18(1H，s)，3.60-3.73(1H，m)，6.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21-7.37(3H，m)，7.59(2H，d，J＝7.5Hz)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H40N2O2+H)+)413實施例73N-[1-(雙環[3.3.0]辛-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用雙環[3.3.0]辛烷-2-甲醛，按與實施例33同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)1.02-1.75(18H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.01-2.22(2H，m)，2.23-2.41(1H，m)，2.43-2.60(2H，m)，2.95-3.23(5H，m)，3.50-3.63(2H，m)，3.77-3.95(1H，m)，7.18-7.33(3H，m)，7.56-7.64(2H，m)低分辨力FAB-MS(m/e，作為(C26H40N2O2+H)+)425實施例74N-[1-(雙環[4.1.0]庚-7-基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺使用雙環[4.1.0]庚-2-基甲基4-甲苯磺酸酯，按與實施例27的步驟3同樣的方法制造標題化合物。
1H-NMR(CD3Cl，δppm)0.49-0.59(1H，m)，0.60-0.72(2H，m)，1.08-1.38(4H，m)，1.41-2.00(16H，m)，2.04-2.24(2H，m)，2.30(2H，d，J＝6.6Hz)，2.82-3.18(4H，m)，3.63-3.81(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.40(3H，m)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)制劑例1每片的mg數實施例28的化合物 5.0乳糖 103.8
結晶纖維素20.0部分α化(アルフア-化)淀粉 20.0硬脂酸鎂 1.2計150.0mg將實施例28的化合物20.0g、乳糖415.2g、結晶纖維素80g和部分α化淀粉80g用V型混合機混合，然后加入硬脂酸鎂4.8g混合。將混合粉末按常規方法制成片劑，獲得直徑7.0mm、每片重量150mg的片劑3000片。制劑例2每片的mg數制劑例1的片劑150羥丙基纖維素2910 3.6聚乙二醇6000 0.7二氧化鈦 0.7計155mg將羥丙基纖維素2910 10.8g和聚乙二醇6000 2.1g溶解于凈化水172.5g中，然后使二氧化鈦2.1g分散其中，配制成涂覆液。用小型高速涂覆機(ハイコ-タ-ミニ)將涂覆液噴涂到另外配制的制劑例1的片劑3000片上，獲得重量155mg的糖衣片劑。制劑例3將實施例28的化合物0.1g溶解于生理鹽水900ml中，再加入生理鹽水，使總量為1000ml，然后用孔徑0.25μm的膜濾器除菌過濾。將1ml每個該溶液分別注入經滅菌處理的安瓿中，制成針劑。制劑例4將實施例28的化合物10g和乳糖70g均勻混合，將混合粉末100mg填充到專用的粉末吸入器中，制成粉末吸入制劑(每吸入制劑400μg)。
產業上的利用可能性本發明的1，4-二取代哌啶衍生物具有選擇性的毒蕈堿M3受體拮抗作用，副作用少，安全有效，可用作氣喘、慢性氣管閉塞和肺纖維癥等呼吸系統疾病、伴有尿頻、尿急和尿失禁等排尿障礙的泌尿系統疾病、過敏性大腸和消化道痙攣或運動機能亢進等消化系統疾病的治療或預防劑。
權利要求
1.一種通式[I]所示的新型的1，4-二取代哌啶衍生物及可藥用的鹽，
[式中，Ar為環上任意1～2個氫原子被選自鹵原子和低級烷基的取代基取代的苯基，或者具有1～2個選自氧原子、氮原子和硫原子等雜原子的5或6元芳香雜環基，R1為3～6個碳原子的環烷基或3～6個碳原子的環鏈烯基，R2為5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基，X為O或NH]
2.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，Ar為環上任意1～2個氫原子被選自氟原子和甲基的取代基取代的苯基、或者2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基。
3.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，R1為3～6個碳原子的環烷基或3～6個碳原子的環鏈烯基，特別是環丙基、環丁基、環戊基或環戊烯基。
4.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，X為NH。
5.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，R2為下式[II]所示的基團，
[式中，Q為亞甲基、亞乙基、三亞甲基或四亞甲基，Ra和Rc分別為氫原子，或者Ra和Rc一起形成單鍵，Rb、Rd和Re相同或不同，分別為氫原子、低級烷基或3～8個碳原子的環烷基或環鏈烯基、或者Rb與Rd或Rd與Re分別一起形成3～8個碳原子的環烷基或環鏈烯基]
6.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，R2為5～15個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基、炔基、環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的環烷基烷基或環烷基鏈烯基、雙環烷基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環烷基烷基或雙環烷基鏈烯基、環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的環鏈烯基烷基或環鏈烯基鏈烯基、雙環鏈烯基環上的任意氫原子被低級烷基取代的雙環鏈烯基烷基或雙環鏈烯基鏈烯基、環烷基炔基或環鏈烯基炔基。
7.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，選自以下化合物以及這些化合物的可藥用的鹽N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-(1-己基哌啶-4-基)-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(Z)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(E)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(6-甲基-5-庚烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(5-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-2-戊炔基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(5-甲基-3-己炔基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4，5-二甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丙基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丙基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(1-環戊烯-1-基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺、[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯、[(4-甲基戊基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯、[1-(1-環己基乙基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯、(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、[1-(3-環亞戊基丙基)哌啶-4-基]2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酸酯、N-[(E)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[(Z)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環丁基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(4-甲基-2-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(4-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(環己基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(1-環庚烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(1-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(環戊基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(1-環戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-甲基-1-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-1-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(2-環己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-(1-戊基哌啶-4-基)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(反式-3-甲基環己基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(順式-3-甲基環己基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-甲基-1-環戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(3-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(3-呋喃基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-呋喃基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡啶基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(2-咪唑基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡咯基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(5-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-呋喃基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(3-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-(2-吡啶基)乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-氟苯基)-2-環戊基-2-羥基乙酰胺、N-[1-(環庚基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(2-環戊基乙基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(環辛基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、N-[1-(反式-4-甲基環戊基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酰胺、以及N-[1-(雙環[3.3.0]辛-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺、以及這些化合物的可藥用的鹽。
8.權利要求1中所述的化合物或其可藥用的鹽，它是(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰胺。
9.權利要求1中所述的通式[I]的1，4-二取代哌啶衍生物或其可藥用的鹽以及1種以上的可藥用的添加劑構成的醫藥組合物。
10.權利要求9中所述的醫藥組合物，用于氣喘、慢性氣管閉塞、肺纖維癥、排尿障礙、消化道痙攣或運動機能亢進的治療或預防。
11.一種氣喘、慢性氣管閉塞、肺纖維癥、排尿障礙、過敏性大腸、消化道痙攣或運動機能亢進的治療或預防方法，包括將權利要求1中所述的通式[I]的1，4-二取代哌啶衍生物或其可藥用的鹽向患者投與。
12.權利要求1中所述的通式[I]1，4-二取代哌啶衍生物的制造方法，包括(a)使通式[III]所示的羧酸或其反應性衍生物與通式[IV]所示的化合物或其鹽反應，然后在R20為具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的場合下，根據需要使獲得的生成物脫保護后，進行Wittig反應，再根據需要使存在的雙鍵還原
(式中，Ar和R1具有上述含義)
(式中，R20為5～15個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基或具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基，X具有上述含義)或者(b)使上述通式[III]的羧酸或其反應性衍生物與通式[V]所示的化合物或其鹽反應，使獲得的通式[VI]所示的化合物脫保護后，根據需要與通式[VII]或[VIII]所示的化合物在堿的存在下反應，接著，在使R20為具有保護或未保護羰基的2～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基的式[VII]化合物或式[VIII]化合物反應的場合下，根據需要使獲得的生成物脫保護，然后進行Wittig反應，可進一步根據需要使存在的雙鍵還原
(式中，E為亞氨基的保護基，X具有上述含義)
(式中，Ar、R1、X和E具有上述含義)R20-L [VII] 或R21-CH＝CR22-COR23[VIII](式中，R21和R22相同或不同，分別為氫原子或低級烷基，R23為氫原子或1～12個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基，L為離去基、R20具有上述含義)或者(c)將上述通式[VI]化合物脫保護后，進行被通式[IX]所示的化合物還原的烷基化反應。R24-CHO [IX](式中，R24為4～14個碳原子的飽和或不飽和脂肪族烴基)
全文摘要
本發明提供一種通式[Ⅰ]所示的新型的1,4－二取代哌啶衍生物及可藥用的鹽[式中,Ar為環上任意1～2個氫原子被選自鹵原子和低級烷基的取代基取代的苯基,或者具有1～2個選自氧原子、氮原子和硫原子等雜原子的5或6元芳香雜環基,R
文檔編號C07D401/00GK1188471SQ96194970
公開日1998年7月22日 申請日期1996年4月25日 優先權日1996年4月25日
發明者土谷義己, 野本貴史, 大沢浩一, 川上久美子, 大脅健二, 錦辺優 申請人:萬有制藥株式會社