專利名稱：：α－芳基丙酸酯非對(duì)映體的蒸餾分離的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及α-芳基丙酸(也稱作苯丙酸(profen))，更確切地說涉及外消旋苯丙酸轉(zhuǎn)化成旋光純苯丙酸。
背景技術(shù)：
：苯丙酸是一類結(jié)構(gòu)上由帶有不同的取代的芳基的α-芳基丙酸構(gòu)成的非甾族消炎藥。式1的異丁苯丙酸(2-[4′-異丁基苯基]丙酸)和式2的甲氧萘丙酸(2-[6′-甲氧基-2′-萘基]丙酸是這類化合物中公知的化合物。1R＝H2R＝H3R＝Na4R＝Na式1式2苯丙酸在芳環(huán)的α位上含有手性中心。甲氧萘丙酸及其鈉鹽目前以對(duì)映體純的形式銷售。異丁苯丙酸和其他的苯丙酸如苯酮苯丙酸和氟聯(lián)苯丙酸以外消旋物銷售。許多公司已經(jīng)研究了一些在適合工業(yè)生產(chǎn)的條件下制備手性或?qū)τ丑w富集的苯丙酸的方法。通常，手性苯丙酸或芳基丙酸通過例如非對(duì)映體鹽拆分、化學(xué)和動(dòng)力學(xué)拆分、優(yōu)先結(jié)晶、使用手性助劑不對(duì)稱合成、和使用催化劑不對(duì)稱合成方法拆分。這些方法經(jīng)常是勞動(dòng)強(qiáng)度大并需要溶劑。異丁苯丙酸(式1)是公知的非甾族消炎(NSAI)藥，并且是S-(+)和R-(-)-對(duì)映體的外消旋混合物。研究表明，S-(+)-異構(gòu)體是藥物學(xué)活性形式的。在人體中R-(-)-異構(gòu)體也轉(zhuǎn)化成S-(+)-異構(gòu)體。見Avgerinos等人，手性，卷2，249(1990)。因此，對(duì)旋光純S-(+)-異丁苯丙酸的工業(yè)化越來越感興趣。近來，人們已試圖從外消旋混合物離析S-(+)-異構(gòu)體。US5015764(受讓者EthylCorpo.)公開了將外消旋異丁苯丙酸轉(zhuǎn)化成非對(duì)映體鹽混合物的方法，然后，通過分級(jí)結(jié)晶分離兩種異構(gòu)體鹽。US4994604(受讓者M(jìn)erck&Co.)使用S-賴氨酸來拆分外消旋異丁苯丙酸。還建議了其他方法用于拆分，如酶催化拆分和色譜法。這些方法的缺點(diǎn)是耗時(shí)，并且常常產(chǎn)率低。US4874473(受讓者BayerAG)公開了一種分離非對(duì)映體，順/反芐氯菊酯酸酯或?；?，甲醇/異薄荷醇和順/反caromaldehyde酸的甲酯的方法。該方法包括，將手性拆分試劑或助劑加到非對(duì)映體中并萃取蒸餾，分離兩種異構(gòu)體。雖然分離了非對(duì)映體，但沒有建議制備純對(duì)映體的方法。E.Fritz-Langhals，應(yīng)用化學(xué)，國際英文版，32(1993)，753-54頁，報(bào)道了由外消旋四氫呋喃-2-羧酸和氨基酸(S)-纈氨酸的甲酯反應(yīng)得到的兩種非對(duì)映體酰胺的蒸餾分離方法。Langhals指出，與非對(duì)映體酰胺相反，“由雜環(huán)羧酸和各種旋光活性的醇制得的非對(duì)映體酯具有極小的沸點(diǎn)差(＜1°K)。這說明與通過分級(jí)結(jié)晶拆分相似，必須檢測各種衍生物以確定它們是否適合用蒸餾法分離”。雖然用手性助劑拆分外消旋混合物是已知的，但通常這些已知方法產(chǎn)生50％收率的每個(gè)對(duì)映體。為了得到更高收率的一種對(duì)映體，一般必須在外消旋和再循環(huán)之前將其它對(duì)映體與手性助劑分離開，這種手性助劑的分離需要附加的加工步驟和設(shè)備，并且常常消耗化學(xué)品和產(chǎn)生化學(xué)計(jì)算量的廢產(chǎn)物。此外，經(jīng)常需要附加加工設(shè)備和能量以交替用于外消旋和拆分中間的完全不同的條件(溫度、溶劑、pH等)。因此，對(duì)找到每個(gè)對(duì)映體的收率大于50％(以總外消旋進(jìn)料計(jì))的拆分外消旋苯丙酸的方法一直是感興趣的?；谏鲜鱿敕?，本發(fā)明的目的是，提供用手性拆分試劑或助劑旋光拆分苯丙酸的方法和在手性拆分試劑的存在下使苯丙酸的芐基碳外消旋化的方法，這些方法使得用于拆分和外消旋的條件容易相互轉(zhuǎn)換，以及手性拆分試劑或助劑的構(gòu)型純度在苯丙酸的芐基碳的外消旋期間基本上保持原封不動(dòng)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供一種用手性拆分試劑旋光拆分苯丙酸的方法，在該方法中，手性拆分試劑與拆分了的手性苯丙酸相分離和回收，而沒有苯丙酸或拆分試劑的可測定分解或構(gòu)型純度的損失。附圖詳述圖1說明了由外消旋異丁苯丙酸和手性、旋光活性的醇得到的非對(duì)映酯的蒸餾分離方法。發(fā)明概述對(duì)異丁苯丙酸進(jìn)行研究以確定將外消旋物經(jīng)濟(jì)地轉(zhuǎn)化成旋光純的對(duì)映體的方法。因此，在整個(gè)本發(fā)明中常提到異丁苯丙酸。然而，所述的方法通常應(yīng)用于分離α-芳基丙酸。本發(fā)明涉及制備手性酯的方法，該方法包括，使具有至少一個(gè)芐基式手性碳中心的α-芳基丙酸與具有至少一個(gè)手性碳中心的C1-C20鏈烷醇接觸，形成具有至少兩個(gè)手性點(diǎn)的酯，在一種立體化學(xué)構(gòu)型中至少一個(gè)所述手性點(diǎn)多于另一個(gè)手性點(diǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及由外消旋芳基丙酸選擇性制備S-(+)芳基丙酸的方法，該方法包括，(a)使具有手性芐基式碳的外消旋芳基丙酸與C1-C20旋光活性的鏈烷醇反應(yīng)，制備非對(duì)映酯；(b)在適當(dāng)?shù)臈l件下分餾所述的混合物，以便包含有S型芳基丙酸的非對(duì)映體蒸入餾出液，而包含有R型丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下使蒸餾殘液中的苯丙酸(profen)的芐基式碳外消旋化，以產(chǎn)生基本上1∶1的非對(duì)映酯的混合物；和(d)任選水解餾出液，以得到所需的S(+)富集的芳基丙酸以及用于循環(huán)的C1-C20旋光活性鏈烷醇。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及由外消旋異丁苯丙酸選擇性制備S-(+)異丁苯丙酸或其鹽的方法，該方法包括，(a)使外消旋的異丁苯丙酸與一種旋光活性的醇的適當(dāng)對(duì)映體反應(yīng)，制備非對(duì)映酯的混合物；(b)在適當(dāng)條件下蒸餾所述混合物，以便使包含有S型異丁苯丙酸的非對(duì)映體選擇性也蒸入餾出液，而包含有R型異丁苯丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下使蒸餾殘液中的芐基式碳外消旋化，以產(chǎn)生基本上1∶1的非對(duì)映酯的混合物；和(d)任選水解在步驟(b)中的餾出液，成為S-(+)異丁苯丙酸。該方法還可用于選擇制備R-(-)異丁苯丙酸或其鹽，該方法包括，(a)使外消旋的異丁苯丙酸與旋光活性的醇的其它對(duì)映體反應(yīng)，制備非對(duì)映酯的另一種混合物；(b)在適當(dāng)條件下蒸餾該非對(duì)映酯的混合物，以便使包含有R型異丁苯丙酸的非對(duì)映體選擇性地蒸入餾出液，而包含有S型異丁苯丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下使蒸餾殘液外消旋化，以產(chǎn)生基本上1∶1的非對(duì)映酯的混合物；和(d)任選地水解在步驟(b)中的餾出液，成為R-(-)異丁苯丙酸。本發(fā)明還可通過下列步驟用于旋光地富集手性鏈烷醇，這些步驟包括，(a)與旋光活性的芳基丙酸酯化；(b)蒸餾分離得到的非對(duì)映酯；和(c)對(duì)分離開的非對(duì)映酯中的一個(gè)或兩個(gè)進(jìn)行水解。優(yōu)選實(shí)施方案的說明本發(fā)明中使用下列定義和慣例。如果化合物具有兩個(gè)異構(gòu)體，這兩個(gè)異構(gòu)體相互鏡像但不可重疊，那么該化合物被認(rèn)為是不對(duì)稱的或手性的。這種異構(gòu)體被稱為對(duì)映體。如果手性化合物具有兩個(gè)對(duì)映體，并且直接結(jié)合到那個(gè)原子中心的原子幾何構(gòu)型僅在是非可重疊鏡像的意義上是不同的，那么在手性化合物中的原子中心是手性中心。手性中心的這兩個(gè)非可重疊鏡像幾何構(gòu)型被稱作幾何、旋光或立體化學(xué)構(gòu)型。所用的術(shù)語“不對(duì)稱”和“手性”并不意味著一個(gè)對(duì)映體或構(gòu)型比另一個(gè)對(duì)映體或構(gòu)型的任何過量。僅在一個(gè)或多個(gè)手性中心中立體化學(xué)構(gòu)型不同的手性化合物的異構(gòu)體是立體異構(gòu)體。如果手性化合物具有多于一對(duì)對(duì)映體相關(guān)的立體異構(gòu)體，那么每對(duì)對(duì)映體相關(guān)的立體異構(gòu)體被稱作非對(duì)映體。對(duì)映體、構(gòu)型或非對(duì)映體純度是特殊對(duì)映體、構(gòu)型或非對(duì)映體分別以所有的對(duì)映體、構(gòu)型或非對(duì)映體的百分?jǐn)?shù)表示的量，這里的“所有”通常是指“二者”。相反，對(duì)映體、構(gòu)型或非對(duì)映體過量是兩個(gè)對(duì)映體、構(gòu)型或非對(duì)映體純度之間的差。旋光純度和對(duì)映體過量是含義相同的可交換的術(shù)語。如果一個(gè)樣品含有比手性化合物的另一個(gè)對(duì)映體更多一個(gè)對(duì)映體，則該樣品被認(rèn)為是旋光的。如果一個(gè)手性化合物樣品幾乎沒有或沒有旋光性、旋光純度或?qū)τ丑w過量，則該樣品是外消旋的。通過用旋光活性的手性醇(或鏈烷醇)酯化和蒸餾得到的非對(duì)映酯、來分離α-芳基丙酸對(duì)映體的方法可能與本領(lǐng)域所述的經(jīng)典拆分方法有極大的不同。用外消旋(R，S)醇酯化外消旋(R，S)異丁苯丙酸，產(chǎn)生四種立體化學(xué)不同的酯RS，RR，SS和SR(第一個(gè)字母代表芐基苯丙酸碳的立體化學(xué)構(gòu)型，第二個(gè)字母代表酯的醇化合物的立體構(gòu)型)。其中，它們是兩對(duì)非對(duì)映體，RR/SS和RS/SR，這兩對(duì)非對(duì)映體在其物理性質(zhì)如蒸汽壓和沸點(diǎn)方面稍有不同。當(dāng)使用旋光純(S)醇酯化(R，S)異丁苯丙酸時(shí)，得到一對(duì)非對(duì)映體RS和SS。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，非對(duì)映酯配對(duì)RR/SS通過標(biāo)準(zhǔn)氣相色譜柱洗提時(shí)要比RS/SR對(duì)快。圖1用異丁苯丙酸來舉例說明了分離所需苯丙酸對(duì)映體的多步方法，其中使用旋光純(S)鏈烷醇酯化外消旋異丁苯丙酸，接著分餾得到的非對(duì)映酯，使不需要的RS非對(duì)映體的芐基式碳外消旋化，水解S，S-非對(duì)映體。本發(fā)明公開了由外消旋異丁苯丙酸制備S-(+)-異丁苯丙酸或R-(-)-異丁苯丙酸的方法，該方法的收率超過外消旋進(jìn)料的50％，并且不需要將手性拆分試劑或助劑與不需要的對(duì)映體分離開。該方法優(yōu)選通過下列步驟進(jìn)行(a)用手性醇的旋光純對(duì)映體來酯化外消旋異丁苯丙酸，因?yàn)橥ㄟ^酯化，具有所需異丁苯丙酸對(duì)映體的酯比具有不希望有的異丁苯丙酸對(duì)映體的酯更易揮發(fā)；(b)從富含其它非對(duì)映酯的蒸餾殘液中連續(xù)或間斷地分餾出含有所需異丁苯丙酸對(duì)映體的非對(duì)映酯；(c)在使芐基碳中心外消旋化之后，將蒸餾殘液循環(huán)回蒸餾過程；(d)任選地水解餾出液，以產(chǎn)生所需異丁苯丙酸對(duì)映體和產(chǎn)生旋光活性的醇。本發(fā)明更一般地涉及手性酯的制備方法，該方法包括，使具有至少一個(gè)芐基式手性碳的α-芳基丙酸與具有至少一個(gè)手性碳中心的C1-C20鏈烷醇接觸，形成具有至少兩個(gè)手性點(diǎn)、在一個(gè)立體化學(xué)構(gòu)型中至少一個(gè)所述手性點(diǎn)多于另一個(gè)手性點(diǎn)的酯。α-芳基丙酸可選自甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、indoprofen、吡丙芬、噻丙吩、異丁苯丙酸、環(huán)苯丙酸(cycloprofen)和minoxiprofen，其中最優(yōu)選異丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由外消旋α-芳基丙酸選擇性地制備S-(+)-芳基丙酸的方法，該方法包括，(a)使具有手性芐基式碳的外消旋芳基丙酸與C1-C20旋光鏈烷醇反應(yīng)，生成非對(duì)映酯；(b)在適合的條件下分餾所述混合物，以便使含有S型芳基丙酸的非對(duì)映酯蒸入餾出液，而含有R型丙酸的非對(duì)映酯聚留在蒸餾殘液中；和(c)在適合的條件下，使蒸餾殘液中的芐基苯丙酸碳原子外消旋化，以產(chǎn)生基本上1∶1的非對(duì)映酯的混合物。該方法還包括，在適合條件下任選地水解步驟(b)中的餾出液，以得到S-(+)-芳基丙酸。本發(fā)明還涉及由外消旋異丁苯丙酸選擇性地制備R-(-)-異丁苯丙酸或其鹽，該方法包括，(a)使外消旋異丁苯丙酸與旋光活性的醇的另一個(gè)對(duì)映體反應(yīng)，生成非對(duì)映酯的混合物；(b)在適當(dāng)?shù)臈l件下，蒸餾所述的混合物，以便使含有R型異丁苯丙酸的非對(duì)映體選擇地蒸入餾出液，而含有S型異丁苯丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下，使蒸餾殘液中的芐基苯丙酸碳外消旋化，以產(chǎn)生非對(duì)映酯的混合物；和(d)任選地水解步驟(b)中的餾出液，得到R-(-)異丁苯丙酸。(A)酯化通過使外消旋物與基本純的旋光活性的醇(本文還稱作鏈烷醇)反應(yīng)，生成兩種非對(duì)映酯的混合物以進(jìn)行外消旋異丁苯丙酸的拆分。例如，如果旋光活性的醇是(S)醇，那么得到的非對(duì)映體將具有(S，S)和(R，S)構(gòu)型。鏈烷醇通常由C4-C12S-(+)鏈烷醇組成。鏈烷醇的例子包括、但不限于S-(+)-2-丁醇、2-戊醇、2-己醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-甲基-1-丁醇、3-庚醇、3-己醇、2-氨基-1-丙醇、薄荷醇、異薄荷醇、諾卜醇、2-甲基環(huán)戊醇、2-甲基-1-丁醇、反2-甲基環(huán)戊醇、反2-甲基環(huán)己醇、和順2-甲基環(huán)己醇，優(yōu)選2-丁醇。優(yōu)選使用對(duì)映純的鏈烷醇來最佳地進(jìn)行本發(fā)明的蒸餾拆分方法。本文介紹了制備手性2-鏈烷醇的方法。手性醇是這樣選擇的，以便相應(yīng)的兩個(gè)非對(duì)映體將具有足夠的熱穩(wěn)定性和不同的揮發(fā)性，使得它們通過分餾可以分離。這種蒸餾分離一般在約0.1-100mmHg(絕壓)、優(yōu)選約0.2-10.0mmHg(絕壓)的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選該醇稍過量使用，通常相對(duì)于丙酸多出約5-30摩爾％，更優(yōu)選約10-20摩爾％?？梢灾苽渚哂袔讉€(gè)手性無環(huán)-和環(huán)狀醇的外消旋異丁苯丙酸的非對(duì)映酯，該酯的相對(duì)沸點(diǎn)或揮發(fā)性可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法確定，例如，氣液相色譜法。對(duì)于蒸餾分離法來說，具有相對(duì)大的沸點(diǎn)之差的一對(duì)相當(dāng)?shù)头悬c(diǎn)的非對(duì)映體是優(yōu)選的。酯化反應(yīng)可用常規(guī)方法進(jìn)行。與本發(fā)明相關(guān)的有效方法是在酸催化劑存在下加熱回流外消旋異丁苯丙酸和旋光活性的醇。適合的酸包括、但不限于硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和鹽酸。也可使用固體酸催化劑，例如酸性離子交換樹脂(Amberlyst，等，Nafion)。催化劑通常的用量為約1-10％(重量)，基于丙酸計(jì)。酯化反應(yīng)可在溶劑存在下進(jìn)行。如果醇是液體，其本身可作為溶劑。適合于酯化過程的溶劑包括，但不限于，C6-C12脂族烴、芳族烴和醚例如己烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷、環(huán)辛烷、壬烷、庚烷、萘烷、苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、二異丙基醚、二正丙基醚、二丁基醚、苯甲醚、二苯基醚等。溶劑的用量可大約為丙酸重量的一半至十倍。酯化反應(yīng)優(yōu)選在50-200℃、優(yōu)選100-150℃、最優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。在反應(yīng)中生成的水優(yōu)選以共沸物形式蒸出。酯化反應(yīng)優(yōu)選進(jìn)行0.5-10小時(shí)，更優(yōu)選1-4小時(shí)，使用一種上述的催化劑，其量為每摩丙酸使用0.01-0.1摩爾、更優(yōu)選0.02-0.06摩爾催化劑?？捎贸Ｒ?guī)方法如氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜法(IR)等分離和分析反應(yīng)完成的酯產(chǎn)物。B)分餾然后，可分餾由酯化反應(yīng)制得的非對(duì)映體混合物，以便使一種異構(gòu)體先蒸餾出來，而另一種異構(gòu)體保留在蒸餾殘液中。蒸餾優(yōu)選通過下述方式進(jìn)行，即非對(duì)映體混合物連續(xù)注入低壓降分餾塔的中部，分別從蒸餾塔的頂部和底部連續(xù)取出蒸餾塔頂流出物(流出物)和蒸餾塔底油料(殘液)。所有蒸餾塔頂流出物(流出物)餾分和所有蒸餾殘液(塔底油料)餾分被認(rèn)為是蒸餾產(chǎn)物。對(duì)于外消旋異丁苯丙酸的S-2-鏈烷醇酯來說，蒸餾塔頂流出物富含S，S非對(duì)映體，蒸餾殘液富含R，S非對(duì)映體。對(duì)于外消旋異丁苯丙酸的R-2-鏈烷醇酯來說，蒸餾塔頂流出物富含R，R非對(duì)映體，蒸餾殘液富含S，R非對(duì)映體。通常，在外消旋α-芳基丙酸的拆分方法中，優(yōu)選這樣選擇酯的手性醇組分的立體化學(xué)構(gòu)型，以使得能夠從蒸餾塔頂流出物回收富含所需對(duì)映體的α-芳基丙酸，并能夠使在蒸餾殘液中的富含不需要構(gòu)型的芐基碳外消旋化。因此，為了使S-(+)異丁苯丙酸與外消旋異丁苯丙酸分離，人們將優(yōu)選選用S-2-鏈烷醇，為了使R-(-)異丁苯丙酸與外消旋異丁苯丙酸相分離，人們將優(yōu)選R-2-鏈烷醇。相反地，可使用旋光純?chǔ)?芳基丙酸作為手性拆分試劑或助劑，以拆分外消旋醇。例如，蒸餾由S-(+)異丁苯丙酸和外消旋2-鏈烷醇(例如2-辛醇)制得的非對(duì)映酯的混合物，將產(chǎn)生S，S酯非對(duì)映體的餾出液和S，R酯非對(duì)映體的殘液。分餾水解餾出液和殘液，除了產(chǎn)生用于循環(huán)至酯化反應(yīng)的S-(+)異丁苯丙酸外，還將分別產(chǎn)生旋光富集的S-2-鏈烷醇和旋光富集的R-2-鏈烷醇。發(fā)現(xiàn)S-(+)異丁苯丙酸的S-2-辛酯經(jīng)過酸催化水解而不損害芐基碳的構(gòu)型純度。用于更易揮發(fā)的組分A和不易揮發(fā)的組分B的分離的蒸餾系數(shù)(a)由下式表示a＝([A]v[B]1)/([A]1[B]v)其中下標(biāo)v和1分別代表在平衡狀態(tài)中的氣相和液相中的濃度。增加蒸餾中的理論塔板數(shù)的作用是增加餾出液純度或達(dá)到與具有較低“a”值的組分相同的流出物純度。較大的理論塔板數(shù)可通過較長的蒸餾塔、更有效的塔填料、較大的回流比或這些因素的一些組合來達(dá)到?；亓鞅仁欠祷氐秸麴s塔的塔頂流出物冷凝液與從蒸餾塔取出的但不返回到蒸餾塔的塔頂流出物冷凝液之比。蒸餾優(yōu)選在約50-250℃、約0.01-100mmHg絕壓和回流比為約1∶1-100∶1的條件下進(jìn)行，更優(yōu)選在約100-200℃、0.2-10mmHg絕壓和回流比為約5∶1-20∶1的條件下進(jìn)行。酯的醇組分和蒸餾溫度、壓力、回流比，塔高、直徑和注入點(diǎn)是相互關(guān)聯(lián)的因素，蒸餾領(lǐng)域的技術(shù)人員可最優(yōu)化這些因素?？赏ㄟ^使在殘液中的芐基碳外消旋化之后循環(huán)蒸餾殘液并返回蒸餾塔，使流出物中主要非對(duì)映體的收率提高至大大高于總進(jìn)料混合物的50％。使用酸或堿催化劑外消旋異丁苯丙酸對(duì)映體的方法是已知的。例如，US5015764公開了使用堿外消旋異丁苯丙酸對(duì)映體的方法。然而，這些外消旋方法需要溶劑、低溫操作和長的反應(yīng)時(shí)間，因此不容易與分餾過程結(jié)合起來。例如，蒸餾殘液需要冷卻和用溶劑稀釋，然后，在芐基碳外消旋化之后、再循環(huán)至蒸餾塔之前再加熱和蒸餾除去溶劑。這些冷卻、稀釋、再加熱和溶劑汽提都加入了附加的處理步驟，并且增加了加工設(shè)備和能量的需求。酯的醇組分的化學(xué)-和構(gòu)型穩(wěn)定性對(duì)再循環(huán)蒸餾殘液是關(guān)鍵性的，并且在已知的外消旋條件下存在這種穩(wěn)定性是令人非常懷疑的。例如，在已知的外消旋條件下，異丁苯丙酸的2-烷基酯或者可能外消旋醇組分的手性2-碳，或者消除異丁苯丙酸游離酸，轉(zhuǎn)化醇組分成為烯烴廢產(chǎn)物。在大多數(shù)手性分離中，手性助劑或拆分試劑的構(gòu)型或化學(xué)不穩(wěn)定性通常迫使在外消旋和不需要的對(duì)映體再循環(huán)之前除去和回收手性助劑或拆分試劑。在目前情況下，這種手性助劑的除去將包括酯的水解和通過蒸餾或萃取分離產(chǎn)生的2-鏈烷醇和異丁苯丙酸。分離的異丁苯丙酸外消旋化后，外消旋的異丁苯丙酸和2-鏈烷醇將需要在再循環(huán)至對(duì)映體的蒸餾分離之前再轉(zhuǎn)化成酯。這些水解和再酯化又增加了額外的處理步驟、增加了加工設(shè)備和能量需求，并且還消耗化學(xué)品和產(chǎn)生了化學(xué)計(jì)算量的廢產(chǎn)物。(C)芐基式碳的外消旋化已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽作為堿催化劑，可迅速、有效地使蒸餾殘液中芐基碳的外消旋化，而基本上不需要冷卻、稀釋、水解、再加熱、除去溶劑、再酯化、或改變2-烷基酯鍵合的構(gòu)型純度。已找到可用于該用途的碳酸鹽的例子是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、叔丁醇鉀、聚乙烯吡啶、4-二甲基氨基吡啶和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷等。發(fā)現(xiàn)碳酸銫是特別有用的。對(duì)該外消旋來說，溶劑并不是必須的。在約70℃-約200℃的溫度下，用適當(dāng)量的在淤漿中的碳酸鹽直接處理蒸餾殘液足夠長的時(shí)間，通常約0.5-5小時(shí)，以基本完成外消旋化。本發(fā)明的外消旋方法優(yōu)選通過下述方式進(jìn)行在約80-200℃，更優(yōu)選約120-160℃下、在加入的溶劑存在下，使每摩爾酯與0.05-0.25摩爾碳酸鹽催化劑淤漿混合一段時(shí)間，以足以基本完成芐基碳的外消旋化，混合時(shí)間約為0.1-24小時(shí)，更一般約1-6小時(shí)。“基本完成”可通過GC分析顯示比率為(1∶1)或50∶50的兩種非對(duì)映體(RS)和(SS)來確定。如果需要，可使用溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇、二異丙基醚、三縮水四乙二胺、二甲基醚、甲苯等。外消旋也可使用其它堿催化劑進(jìn)行，堿催化劑包括，但不限于，叔胺如聚(4-乙烯基吡啶)，4-(二甲基氨基)吡啶和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，以及醇鹽如叔丁醇的鈉鹽或優(yōu)選鉀鹽，或優(yōu)選相應(yīng)于酯的鏈烷醇組分的旋光純醇鹽。通過反復(fù)或連續(xù)外消旋和蒸餾過程，人們可以以超過50％、可能達(dá)到98％(以混合非對(duì)映體總進(jìn)料計(jì))的收率離析所需的非對(duì)映體。(D)水解然后，蒸餾塔頂流出物或殘液或各自分別地進(jìn)行任選的水解，以產(chǎn)生對(duì)映體富集的異丁苯丙酸游離酸或其各種任意的鹽(如鈉鹽)。水解可用酸或堿作為催化劑進(jìn)行，并且使用作手性助劑或拆分試劑的醇再生。苯丙酸酯如異丁苯丙酸的2-丁酯和2-辛酯的水解優(yōu)選在下述條件下進(jìn)行用每摩爾酯用約0.5-4.0摩爾，更優(yōu)選約0.5-2.0摩爾水，每摩爾酯用約0.01-1.0摩爾、更優(yōu)選約0.05-0.3摩爾酸催化劑(鹽酸、硫酸，優(yōu)選甲磺酸，更優(yōu)選對(duì)-(甲苯磺酸))，固體酸催化劑(例如酸性離子交換樹脂，如Amberlyst，Nafion等)，和每摩爾酯用約0.5-5.0克水溶性有機(jī)溶劑(例如聚乙二醇、乙酸，優(yōu)選四乙二醇二甲酯(TEGDE))，在約50-200℃、更優(yōu)選約100-150℃下水解反應(yīng)約1-24小時(shí)，更優(yōu)選2-8小時(shí)，同時(shí)以與水的共沸物形式連續(xù)蒸餾除去再生的手性醇，連續(xù)分相和回收來自共沸流出物的水，并將回收的水連續(xù)再循環(huán)回水解步驟。顯然，因?yàn)樗王ナ遣蝗芑斓?，并且具有非常低的相互溶解性，因此除了在升?約140-200℃)和升壓下、在不存在可同時(shí)溶解水和酯的溶劑的情況下，二者幾乎不發(fā)生水解反應(yīng)。另一方面，過量的水實(shí)際上會(huì)妨礙水解，這可能是因?yàn)樗柚沽巳軇┑南喾蛛x。2-烷基苯丙酸酯的、如異丁苯丙酸的2-丁基酯或2-辛基酯的水解也可在約125℃下、在約25％(重量)含水NaOH中成功地進(jìn)行。酯化、蒸餾、芐基碳的外消旋化和水解步驟對(duì)對(duì)映體純度只產(chǎn)生檢測不到的損失，因此將再生的手性醇再循環(huán)至酯化步驟。手性-α-鏈烷醇損失成烯烴或其它分解產(chǎn)物的量可保持在少于約2％。從水解反應(yīng)回收異丁苯丙酸，而沒有可檢測的分解或構(gòu)型純度的損失。實(shí)施例下面是用于說明本發(fā)明的例子，而不是限定性的例子。用異丁苯丙酸的S，S2-丁基酯和S，S2-辛基酯進(jìn)行試驗(yàn)(第一個(gè)大寫字母代表異丁苯丙酸中的手性中心的構(gòu)型；第二個(gè)大寫字母代表醇中的手性中心的構(gòu)型)。原料是由Boots(S/R＝99/1)得到的S-(+)異丁苯丙酸和由Aldrich得到的S-(+)-2-丁醇(S/R＝92/8)或S-(+)-2-辛醇(S/R＞99/1)。雖然酯化、外消旋和水解是在10-30克的量下進(jìn)行，但對(duì)熱處理的研究是對(duì)更少量的物料進(jìn)行的。試驗(yàn)設(shè)備是標(biāo)準(zhǔn)的。表I和II列出了反應(yīng)條件、結(jié)果和說明。用具有標(biāo)準(zhǔn)非手性柱的氣相色譜測定異丁苯丙酸酯的(SS+RR)/(SR+RS)非對(duì)映體比率。用具有手性柱的氣相色譜測定異丁苯丙酸、2-丁醇和2-辛醇的R/S對(duì)映體比率，但不能測定2-丁基或2-辛基異丁苯丙酸酯的兩個(gè)非對(duì)映體的RR/SS或RS/SR對(duì)映體比率。酯化優(yōu)化酯化條件，在異丁苯丙酸高轉(zhuǎn)化率(85-90％)和合理反應(yīng)時(shí)間(2小時(shí))的情況下，使烯烴的形成減少至少于1％。異丁苯丙酸/醇/MSA(甲磺酸)的摩爾比優(yōu)選為1.0/1.1/0.04。在這些條件下，異丁苯丙酸對(duì)于酯的效率大于98％。僅通過原料的性質(zhì)來限制(SS+RR)/(SR+RS)非對(duì)映體比率為92/8(對(duì)丁酯來說)和98/2(對(duì)于辛酯來說)，并表明在酯化期間兩個(gè)手性中心(異丁苯丙酸或醇)沒有發(fā)生外消旋化。初始酯化損失了醇，形成了烯烴。在冷凝器下游的干冰捕集器(-70℃)收集收率高達(dá)15％的丁烯，在DeanStark榻分水器的酯相中，測定到收率為1％的辛烯。用硫酸或?qū)妆交撬岜扔眉谆撬岙a(chǎn)生更多的烯烴，并增加了催化劑的用量。外消旋化在450℃下用Cs2CO3熱處理純的酯(以4∶1摩爾比)6小時(shí)，使得異丁苯丙酸組中的手性中心大量外消旋化，但原封不動(dòng)地留下醇組中的手性中心。在這些條件下，對(duì)于丁基酯來說，(SS+RR)/(SR+RS)非對(duì)映體比率由92/8變?yōu)?3/46，對(duì)于辛基酯來說由98/2變?yōu)?4/36。水解得到的酯，并對(duì)異丁苯丙酸和醇水解產(chǎn)物測定S/R對(duì)映體比率，表明異丁苯丙酸的手性中心已進(jìn)行了外消旋化，而醇的手性中心原封不動(dòng)地保留。水解酸催化水解(表I)在丁基酯的轉(zhuǎn)化率為40％和辛基酯的轉(zhuǎn)化率為90％的情況下，產(chǎn)生了0-2％的烯烴。使用反向DeanStark榻分水器可連續(xù)除去和捕集醇水解產(chǎn)物以及連續(xù)循環(huán)未反應(yīng)的、共蒸餾的水至反應(yīng)混合物。水解結(jié)果表示如下在用S-(+)-2-辛醇酯化S-(+)-異丁苯丙酸和水解得到的酯期間，異丁苯丙酸(98.5/1.5)和2-辛醇(＞99/1)的S/R對(duì)映體比率與原料那樣保持不變。在用S-(+)-2-丁醇酯化S-(+)-異丁苯丙酸和外消旋和水解得到的酯期間，異丁苯丙酸的S/R對(duì)映體比率降至實(shí)際上的外消旋的53/47，而2-丁醇(92/8)的S/R對(duì)映體比率與原料一樣保持不變。在用S-(+)-2-辛醇酯化S-(+)-異丁苯丙酸和外消旋和水解得到的酯期間，異丁苯丙酸的S/R對(duì)映體比率降至接近外消旋的比60/40，而2-辛醇(＞99/1)的S/R對(duì)映體比率與原料一樣保持不變。熱處理在150℃下22小時(shí)之后，S，S-丁基酯和S，S-辛基酯實(shí)際上未受到外消旋化(＜＜1％；表II)。然而，在這些條件下，辛基酯受到了少量的分解。在180℃下，對(duì)這兩種酯都觀察到了外消旋和分解。通過在150℃下加熱S-(+)-異丁苯丙酸的純酯22小時(shí)，對(duì)于S-2-丁基酯非對(duì)映體過量由83.0％降至82.3％，對(duì)于S-2-辛基酯非對(duì)映體，過量由95.8％降至95.0％。對(duì)于S-2-丁基酯，在170-200℃下加熱22小時(shí)期間，非對(duì)映體過量進(jìn)一步降至61.8％，對(duì)于S-2-辛基酯，在180℃下加熱21小時(shí)期間，非對(duì)映體過量進(jìn)一步降至80.4％。得到的酯的水解和異丁苯丙酸和醇產(chǎn)物的分析顯示，異丁苯丙酸組分的熱構(gòu)型的變壞程度是2-辛基組分的約兩倍和2-丁基組分的約6倍。表I酯化，外消旋化和水解反應(yīng)條件和結(jié)果</tables>*TEGDME＝四(乙二醇)二甲醚；PTSA＝對(duì)甲苯磺酸表IIS，S-異丁苯丙酸酯的熱處理反應(yīng)條件和結(jié)果</tables>圖1非對(duì)映體的異丁苯丙酸酯的蒸餾權(quán)利要求1.一種制備手性酯的方法，該方法包括，使具有至少一個(gè)芐基手性碳中心的α-芳基丙酸與具有至少一個(gè)手性碳中心的C1-C20旋光活性鏈烷醇接觸，形成具有至少兩個(gè)手性點(diǎn)、在一個(gè)立體化學(xué)構(gòu)型中至少一個(gè)所述手性點(diǎn)多于另一個(gè)手性點(diǎn)的酯。2.權(quán)利要求1的方法，其中α-芳基丙酸選自異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、indoprofen、吡丙芬、噻丙吩、環(huán)苯丙酸(cycloprofen)和minoxiprofen。3.權(quán)利要求1的方法，其中鏈烷醇是C4-C12S-(+)-鏈烷醇。4.權(quán)利要求3的方法，其中鏈烷醇選自S-(+)-2-丁醇、2-戊醇、2-己醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-甲基-1-丁醇、3-庚醇、3-己醇、2-氨基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、薄荷醇、異薄荷醇、諾卜醇、反2-甲基環(huán)戊醇、反2-甲基環(huán)己醇和順2-甲基環(huán)己醇。5.一種由外消旋的α-芳基丙酸選擇性地制備S-(+)-α-芳基丙酸的方法，包括(a)使具有手性芐基碳的外消旋α-芳基丙酸與C1-C20旋光活性鏈烷醇反應(yīng)，制備非對(duì)映酯的混合物；(b)在適當(dāng)?shù)臈l件下分餾所述的混合物，以便使包含有S型的芳基丙酸的非對(duì)映體蒸入餾出液，而包含有R型的芳基丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下使蒸餾殘液中的丙酸的芐基碳原子外消旋化，以產(chǎn)生基本上1∶1的非對(duì)映酯的混合物。6.權(quán)利要求5的方法，還包括，在適合的條件下水解步驟(b)中的流出物，產(chǎn)生S-(+)-芳基丙酸。7.權(quán)利要求5的方法，其中α-芳基丙酸選自異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、苯氧苯丙酸、indoprofen、吡丙芬、噻丙吩、環(huán)苯丙酸(cycloprofen)和minoxiprofen。8.權(quán)利要求7的方法，其中α-芳基丙酸是異丁苯丙酸。9.權(quán)利要求5的方法，其中鏈烷醇是C4-C12S-(+)-鏈烷醇。10.權(quán)利要求9的方法，其中鏈烷醇選自S-(+)-2-丁醇、2-戊醇、2-己醇、2-庚醇、2-辛醇、2-壬醇、2-癸醇、3-甲基-1-丁醇、3-庚醇、3-己醇、2-氨基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、薄荷醇、異薄荷醇、諾卜醇、反2-甲基環(huán)戊醇、反2-甲基環(huán)己醇和順2-甲基環(huán)己醇。11.權(quán)利要求10的方法，其中鏈烷醇是S-(+)-2-丁醇。12.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(a)是在酸催化劑存在下進(jìn)行。13.權(quán)利要求12的方法，其中酸的量為相對(duì)于α-芳基丙酸的約1-10％(重量)。14.權(quán)利要求13的方法，其中酸選自硫酸、甲磺酸、鹽酸和對(duì)甲苯磺酸。15.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(c)在堿催化劑存在下進(jìn)行。16.權(quán)利要求15的方法，其中催化劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、聚乙烯吡啶、4-二甲基氨基吡啶和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。17.權(quán)利要求16的方法，其中催化劑是碳酸銫。18.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(c)在溶劑存在下進(jìn)行。19.權(quán)利要求18的方法，其中溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甘醇二甲醚、N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇。20.權(quán)利要求1的方法，其中在酸催化劑存在下進(jìn)行。21.權(quán)利要求20的方法，其中酸的量為相對(duì)于α-芳基丙酸的約1-10％(重量)。22.權(quán)利要求21的方法，其中酸選自硫酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和鹽酸。23.一種由外消旋的異丁苯丙酸選擇性地制備S-(+)-異丁苯丙酸或其鹽的方法，包括(a)使外消旋的異丁苯丙酸與旋光活性的醇反應(yīng)，制備非對(duì)映酯的混合物；(b)在適當(dāng)條件下蒸餾所述混合物，以便使包含有S型的異丁苯丙酸的非對(duì)映體選擇性地蒸入餾出液，而包含有R型的異丁苯丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下，使蒸餾殘液外消旋化，以制備非對(duì)映酯的混合物；和(d)任選水解在步驟(b)中的餾出液，生成S-(+)-異丁苯丙酸。24.一種由外消旋的異丁苯丙酸選擇性地制備R-(-)異丁苯丙酸的方法，包括(a)使外消旋的異丁苯丙酸與旋光活性的醇反應(yīng)，制備非對(duì)映酯的混合物；(b)在適當(dāng)條件下蒸餾所述混合物，以便使包含有R型的異丁苯丙酸的非對(duì)映體選擇性地蒸入餾出液，而包含有S型的異丁苯丙酸的非對(duì)映體聚留在蒸餾殘液中；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下使蒸餾殘液外消旋化，以制備非對(duì)映酯的混合物；和(d)任選地水解在步驟(b)中的餾出液，生成R-(-)-異丁苯丙酸。全文摘要本發(fā)明提供一種優(yōu)先轉(zhuǎn)化外消旋的α－芳基丙酸酯、成為旋光S－(+)－或R－(－)－α芳基丙酸酯的方法。公開了一種制備S－(+)－異丁苯丙酸的有代表性的方法,該方法包括,用旋光鏈烷醇酯化外消旋異丁苯丙酸,分餾得到的非對(duì)映酯,外消旋不需要的非對(duì)映體,和任選地水解S,S－非對(duì)映體。文檔編號(hào)C07B57/00GK1186483SQ96194433公開日1998年7月1日申請日期1996年4月22日優(yōu)先權(quán)日1995年5月5日發(fā)明者M(jìn)·阿斯拉姆,V·艾蘭果,J·R·弗里奇,G·T·沃利海姆申請人:赫希斯特人造絲公司