專利名稱：：1－(5－異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物的制作方法發明領城本發明涉及1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的新型水合物。更準確地說，本發明涉及由下面式(I)表示的、具有2.5-15.5wt％水分含量(用卡爾·費歇爾法測量)的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物其中n代表數值1/2至3。由于與1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽無水物相比，本發明的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物具有優越的成型性，這樣在制片過程中只需用較低的壓制壓力就可能得到具有令人滿意硬度的藥片。而且，由于成片時所需的壓制壓力降低，從而可以帶來多種優點，如所產生的片劑在口服時具有改進的崩解性，因此可以從片中獲得良好的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽溶解作用，這些優點還體現在壓制成片時能抑制壓模和沖頭的磨損等。現有技術1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪是由日本AsahiKaseiKogyoKabushikiKaisha(AsahiChemicalIndustries，Ltd.)，研制開發的異喹啉磺酰胺化合物，并且制備其的各種方法都是已知的[有關其合成方法，參見未審日本專利申請公開說明書61-227581(相應于美國專利4,678,783和已審查過的歐洲專利公開0,187,371)]。1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪氫氯化物[上述1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪的鹽酸鹽](以下常常簡稱作“伐蘇地鹽酸鹽”(fasudilhydrochloride))是高水溶性無水結晶，熔點217-223℃。1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽具有優越的血管舒張活性，在臨床上用于治療腦血管痙攣(患有蛛網膜下出血患者動手術后極有可能發生的疾病)，腦血管痙攣引起的大腦局部缺血癥狀等病癥，其中上述1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽以口服制劑或非腸道制劑[以商標名“ErilInj.”購得(日本AsahiKaseiKogyokabushikiKaisha生產銷售的產物的注冊商標)]形式使用。通常是將ErilInj.用適當量電解質或蔗糖水溶液稀釋，然后在30分鐘內通過靜脈內滴注法一次給藥30mg1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽(對成人而言)施用，其中給藥每天進行兩次或三次。優選在手術后治療蛛網膜下出血的早期階段開始給藥且每天三次，連續給藥兩周。按常規，作為1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽結晶，迄今僅報道了無水結晶，這種結晶含有≤1wt％的水分(“wt％”以下常常簡寫作“％”)，其中水分用卡爾費歇爾法測量(本說明書中所提及的的結晶中的水分均用同一方法測量)。圖1中示出了伐蘇地鹽酸鹽無水結晶的紅外吸收(IR)光譜，這是利用紅外光譜儀通過石蠟糊法測得(本說明書中所提及的所有紅外吸收光譜均用同一方法測量)。無水結晶在其IR光譜中顯示出特征峰，即大約1618cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；大約1588cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；大約1338cm-1處的吸收峰，由磺酰胺基團的反對稱拉伸振動吸收所引起(ν反對稱SO2)；以及大約1160cm-1處的吸收峰，由磺酰胺基團的對稱拉伸振動吸收所引起(ν對稱SO2)，對于采用粉末X-射線衍射儀(SG-7型，日本Rigaku公司制造并銷售；靶Cu，Kv-mA30-10，濾光片Ni)的粉末X-射線衍射學，伐蘇地鹽酸鹽的無水結晶顯示出衍射圖，其中在大約14.7，16.6，17.5，20.5，24.6和25.5處(誤差范圍為±0.2)觀測到衍射角(2θ)，尤其是在大約17.5和大約24.6處觀測到特征衍射角。另外，如圖2所示，在熱分析中(使用熱分析儀，TAS-200型，日本Rigaku公司制造并銷售)(本說明書中所提及的所有熱分析都使用同一分析儀進行)，1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的無水結晶僅顯示222.5℃的吸熱峰，這是無水結晶的特征峰。由于1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽具有特殊味道(苦味)，因此有必要將含有1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的藥片包衣。要包衣的藥片需要具有令人滿意的硬度。因此，對于含有1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的藥片，當使用用現有技術制得的無水結晶時，為得到具有令人滿意硬度的片劑，需要高壓制壓力，然而，壓制壓力越高，則口服施用時片劑中的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的溶解性越差。因此，當使用無水結晶1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽生產具有高含量1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的藥劑(片劑)時，為制得具有足以包衣硬度以及優越的從藥片中溶解出1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的作用的片劑，需要大量賦形劑和崩解劑。結果，藥片體積必然增大。另外，1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的無水結晶存在其水分不穩定的問題。發明概述在這種情況下，為解決1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的上述問題，本發明人進行了深入研究。結果，意外地發現一種不同于上述無水結晶的新型1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽結晶，即1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物(以下常常簡稱作“伐蘇地鹽酸鹽水合物”)，這種結晶具有優越成型性和壓片性。基于這些發現，我們完成了此發明。因此，本發明的目的是提供具有優越成型性和穩定性的新型1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物。根據下面的詳細描述和附加的權利要求內容并結合附圖，本發明的上述及其它目的，特征和優點是顯而易見的。附圖簡述附圖圖1示出了參考實施例1所得的伐蘇地鹽酸鹽無水物的紅外吸收(IR)光譜。圖2示出了參考實施例1所得的伐蘇地鹽酸鹽無水物的熱分析結果。圖3示出了實施例1所得的伐蘇地鹽酸鹽三水合物的IR譜。圖4示出了實施例1所得的伐蘇地鹽酸鹽三水合物的熱分析結果。圖5示出了實施例3所得的伐蘇地鹽酸鹽半水合物的IR譜。圖6示出了實施例3所得的伐蘇地鹽酸鹽半水合物的熱分析結果。圖7示出了實施例3所得的伐蘇地鹽酸鹽半水合物和實施例1所得的伐蘇地鹽酸鹽三水合物中的水含量隨著它們在40℃和75％相對濕度(RH)條件下放置的時間而變化的關系。發明詳述本發明一方面提供了由下面式(I)表示的、具有2.5-15.5wt％水分的含量1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物其中n代表數值1/2至3。業已發現，當1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物為三水合物(伐蘇地鹽酸鹽三水合物)時，水含量為大約14.0至大約15.5wt％(根據結晶水含量計算的理論值為14.2wt％)。圖3中示出了利用紅外光譜儀得到的三水合物的紅外吸收(IR)光譜。在其IR光譜中，三水合物顯示出特征峰，，即大約1630cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；大約1598cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；以及大約1150cm-1處的吸收峰，由磺酰胺基團的對稱拉伸振動吸收所引起(ν對稱SO2)，在大約14.2，16.3，16.9，23.1，25.7和36.8處觀測到用粉末X-射線衍射法測得的三水合物的衍射角(2θ)，尤其是在大約23.1和大約36.8處觀測到特征衍射角。而且，如圖4中所示，在熱分析中，1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽三水合物顯示出吸熱峰，它們為三水合物的特征峰。本發明人進行了進一步研究，并發現，當伐蘇地鹽酸鹽三水合物在40℃和75％相對濕度(RH)條件下放置時，隨著時間推移，伐蘇地鹽酸鹽三水合物的水分從大約14.1％降低至最后為大約2.8％-3.0％。因此，伐蘇地鹽酸鹽三水合物需要在90％相對濕度或更高濕度下貯藏。在這樣高的濕度下幾乎很難保持貯藏氣氛。在這種情況下，本發明人又進行了進一步的深入研究，旨在開發別的在其生產和貯藏過程中具有優越穩定性的伐蘇地鹽酸鹽水合物結晶。結果，發現了一種不同于三水合物(伐蘇地鹽酸鹽三水合物)結晶的新型1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽結晶，這種結晶具有令人滿意的成型性和穩定性。這種新型結晶為1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽半水合物(伐蘇地鹽酸鹽半水合物)，并且非常穩定，以致在40℃和75％相對濕度條件下放置96小時其水分也不發生變化。更準確地說，伐蘇地鹽酸鹽半水合物含有大約2.5至大約3.1wt％水分(根據結晶水含量計算的理論值為2.67wt％)。圖5中示出了利用紅外光譜儀得到的半水合物的IR光譜。在其IR光譜中，三水合物顯示出特征峰，，即大約1620cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；大約1592cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；以及大約1140cm-1處的吸收峰，由磺酰胺基團的對稱拉伸振動吸收所引起(ν對稱SO2)，并且在大約8.4，12.4，14.0，16.2，16.8，18.2，19.5，22.4和25.6處觀測到由粉末X-射線衍射法測得的半水合物的衍射角(2θ)，尤其是在大約14.0和大約18.2處觀測到特征衍射角。而且，如圖6中所示，在熱分析中，伐蘇地鹽酸鹽半水合物顯示出吸熱峰，它們為半水合物的特征峰。關于本發明水合物的優選實例，可提及的有含大約2.5至大約3.1wt％水分的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽半水合物(伐蘇地鹽酸鹽半水合物)，即其中n為1/2的式(I)化合物，和含大約14.0至大約15.5wt％水分的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽三水合物(伐蘇地鹽酸鹽三水合物)，即其中n為3的式(I)化合物。這兩種類型水合物中，較優選1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽半水合物(伐蘇地鹽酸鹽半水合物)。另外，上述伐蘇地鹽酸鹽半水合物的優選實例為這樣一種半水合物，即在其IR光譜中，顯示出下述特征峰大約1620cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；大約1592cm-1處的吸收峰，由異喹啉骨架的骨架拉伸振動吸收所引起，(ν芳環)；以及大約1140cm-1處的吸收峰，由磺酰胺基團的對稱拉伸振動吸收所引起(ν對稱SO2)，而且在大約8.4，12.4，14.0，16.2，16.8，18.2，19.5，22.4和25.6處觀測到由粉末X-射線衍射法測得的特征衍射角(2θ)，尤其是在大約14.0和大約18.2處觀測到特征衍射角。關于制得本發明1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物(伐蘇地鹽酸鹽水合物)結晶的方法，沒有特別限制，但舉例來說可提及下述方法。將用上述參考文獻所述的合成方法得到的粗制伐蘇地鹽酸鹽無水結晶溶于40至80℃的熱水中，得到伐蘇地鹽酸鹽濃度為40至50％的水溶液。用膜濾器過濾所得溶液，得到濾液并冷卻所得濾液至0-5℃，再在0-5℃下攪拌2天，沉積結晶。在20-25℃下干燥所得結晶，由此得到伐蘇地鹽酸鹽三水合物。進一步地將所得伐蘇地鹽酸鹽三水合物結晶在40-70℃干燥2至100小時，由此得到伐蘇地鹽酸鹽半水合物。此外，其中n大于1/2且小于3的式(I)伐蘇地鹽酸鹽水合物也可以很容易地通過調節干燥伐蘇地鹽酸鹽三水合物的條件得到。按上述方法制得的伐蘇地鹽酸鹽水合物的施用方式可以與常規伐蘇地鹽酸鹽無水合物的施用方式相同。急性毒性試驗(口服給藥)測得的伐蘇地鹽酸鹽半水合物的LD50值為280-285mg/kg(小鼠，雄性)和345-360mg/kg(大鼠，雄性)。另一方面，就伐蘇地鹽酸鹽半水合物的藥理活性而言，測得狗股動脈和椎動脈中的血流量增大。結果，在0.3mg/kg劑量下，股動脈中的血流量增加45％，且椎動脈中增加了198％。這表明伐蘇地鹽酸鹽半水合物具有優越的藥理活性。另外還發現伐蘇地鹽酸鹽三水合物的藥理活性基本上與伐蘇地鹽酸鹽半水合物相同。實施發明的最佳方式本發明借助下述實施例，參考實施例和對比實施例更詳細說明，但不應當認作它們是對本發明范圍的限制。參考實施例1在冰冷卻下，3小時內將含有5.0kg5-異喹啉磺酰氯的40升氯仿溶液滴加到含有8.8kg高哌嗪的40升氯仿溶液內，得到一混合物。接著在冰冷卻下攪拌所得混合物一小時以完成反應，然后用2NHCl水溶液提取所得反應混合物，隨后分離水相。用10％NaOH水溶液調節水相的pH值為10，由此得到pH10的溶液。所得溶液用80升氯仿提取，接著分離氯仿相。水洗所得的氯仿相，然后用無水硫酸鈉干燥，其后減壓蒸除溶劑，得到殘留物。使用150kg硅膠(WakogelC-200，WakoPureChemicalIndustries，Ltd.(Japan)生產并銷售)柱層析純化所得殘留物，甲醇和氯仿的混合溶劑(5v/v％甲醇)為展開劑，得到6.01kg伐蘇地(產率89％)。伐蘇地的元素分析結果實測值(計算值)C57.59(57.71)，H5.92(5.88)，N14.29(14.42)，S10.83(11.00)(wt％)將2.0kg伐蘇地懸浮于10升甲醇中，得到懸浮液，向所得懸浮液內加入10升水和6.57升1NHCl水溶液，繼之在40℃加熱以溶解伐蘇地形成溶液。減壓蒸發所得溶液至干，得到一固體，然后將所得固體用5升水和甲醇的混合溶劑(水/甲醇2/1(v/v))，由此得到結晶，隨后將所得結晶在120℃干燥8小時。結果，得到2.01kg伐蘇地鹽酸鹽無水物結晶(產率89％)。伐蘇地鹽酸鹽無水物的元素分析結果實測值(計算值)C51.01(51.29)，H5.47(5.53)，N12.80(12.82)，S10.14(9.78)，Cl10.53(10.81)伐蘇地鹽酸鹽無水物中的水分為0.33％，其紅外(IR)光譜見圖1所示。在大約14.7，16.6，17.5，20.5，24.6和25.5處觀測到無水結晶的衍射角(2θ)(用粉末X-射線衍射法測量)。另外，如圖2中所示，無水結晶的熱分析結果表明為無水結晶特征。實施例1將210g上面參考實施例1所得的伐蘇地鹽酸鹽無水物溶于525ml50℃的熱水中，然后用膜濾器(孔徑0.8μm)過濾所得溶液，從而得到濾液。將所得濾器冷卻至5℃并于5℃下攪拌48小時以沉積結晶。減壓過濾收集結晶并于25℃干燥6小時，由此得到190g伐蘇地鹽酸鹽三水合物(產率78％)。用Karl法測得伐蘇地鹽酸鹽三水合物中的水分為14.0-15.5％(理論值14.2％)，其IR譜見圖3所示。在大約14.2，16.3，16.9，23.1，25.7和36.8處觀測到三水合物的衍射角(2θ)(用粉末X-射線衍射法測量)。另外，如圖4中所示，三水合物的熱分析結果表明為三水合物特征。實施例2和時比實施例按下所述比較按實施例1所述方法制得的伐蘇地鹽酸鹽三水合物(三水合物)與用參考實施例1所述方法制得的伐蘇地鹽酸鹽無水物(無水物)的成型性。在實施例2和對比實施例中，分別在各種不同的壓制壓力下將三水合物和無水物各自加工成片。即，逐一準確稱取各200mg的三水合物和無水物，在400-1400kg壓制壓力下，利用帶有壓模和在其沖頭表面上具有12R凹面和8mm直徑的沖頭的手動壓機，將它們加工成片，由此得到藥片。然后，利用硬度試驗儀TS-50N(日本OkadaSeikoCo.Ltd.(制造并銷售)，將所得的每種藥片逐一進行硬度試驗，測量它們的硬度。藥片的硬度被定義為用電動加重裝置加載使藥片碎裂時的載荷量(單位kg)。結果見表1中所示。表1(藥片硬度kg)</tables>正如從表1中很明顯地看到的那樣，對于無水物，藥片的硬度隨壓制壓力的增大而變高。然而，為得到具有8kg硬度的藥片，壓制壓力需要高至1400kg。另一方面，與無水物相比，三水合物藥片的硬度在較低壓制壓力下就非常高，由此表明三水合物具有優越的成型性。因此，顯而易見的是伐蘇地鹽酸鹽三水合物是一種具有優越成型性和成片性的結晶，所以很容易加工成片劑。此外，由于伐蘇地鹽酸鹽三水合物具有優越的成型性，故賦形劑和崩解劑的用量就可被減少，因此藥片的體積也減小，藥片變得容易口服施用，更特別的是能制得高伐蘇地鹽酸鹽三水合物量的藥劑(片劑)。然而，如下所述，伐蘇地鹽酸鹽三水合物的穩定性具有問題，即其水分隨時間而變化。實施例3在40℃和75％RH條件下，干燥190g按實施例1所述方法制得的伐蘇地鹽酸鹽三水合物10小時，由此得到167g伐蘇地鹽酸鹽半水合物(產率100％)。所得伐蘇地鹽酸鹽半水合物中的水分為2.5-3.1％(用卡爾·費歇爾法測定)(理論值2.67％)，其紅外(IR)光譜見圖5所示。在大約8.4，12.4，14.0，16.2，16.8，18.2，19.522.4和25.6處觀測到半水合物的衍射角(2θ)(用粉末X-射線衍射法測量)。另外，如圖6所示，半水合物的熱分析結果表明為半水合物特征。實施例4將各20g的伐蘇地鹽酸鹽半水合物和伐蘇地鹽酸鹽三水合物各自放在陪替氏培養皿中，然后將陪替氏培養皿放在保持在40℃和75％RH的恒溫恒濕室中(日本TABAIESPEC公司制造并銷售)并讓門開著。然后，用卡爾·費歇爾裝置在預定時間間隔下測定每一種水合物中的水分，并記錄每一種水合物中水分隨時間而變化的情況。通過在上述條件下測定每一種水合物中的水分變化，比較三水合物和半水合物的穩定性。結果示于表2和圖7之中。其中·-·表示三水合物情況而o-o則表示半水合物情況。表2</tables>如表2所示，對于伐蘇地鹽酸鹽三水合物，水分從14.11降至2.99％，這說明伐蘇地鹽酸鹽三水合物是不穩定的。與此相反，伐蘇地鹽酸鹽半水合物中的水分不發生變化，這說明伐蘇地鹽酸鹽半水合物是穩定的。而且，即使在上述條件下放置96小時后，伐蘇地鹽酸鹽半水合物中的水分也不發生變化。實施例5在各種不同的壓制壓力下，將用實施例3所述方法制得的伐蘇地鹽酸鹽半水合物(半水合物)加工成片。即，準確稱取各200mg半水合物，在400-1400kg壓制壓力下，利用帶有壓模和在其沖頭表面上具有12R凹面和8mm直徑的沖頭的手動壓機，將它們加工成片，由此得到藥片。然后，利用硬度試驗儀TS-50N(OkadaSeikoCo.Ltd.(Japan)制造和銷售)，將所得的每種藥片進行硬度試驗，測量它們的硬度，并比較伐蘇地鹽酸鹽半水合物，伐蘇地鹽酸鹽三水合物和伐蘇地鹽酸鹽無水物的成型性。結果見表3中所示。表3(藥片硬度kg)</tables>正如從表3中很明顯地看到的那樣，與無水物相比，半水合物的藥片的硬度在較低壓制壓力下比較高，這說明半水合物具有優越的成型性。工業適用性本發明提供了1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽的新型水合物，它們具有優越成型性。由于與1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽無水物相比，本發明的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物具有優越的成型性，因此在制片過程中即使在比較低的壓制壓力下也可能得到具有令人滿意硬度的片劑。而且，由于成片所需的壓制壓力降低，從而可以帶來多種優點，如所產生的片劑在口服時具有改進的崩解性，因此可以從片中獲得良好的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽溶解作用，這些優點還體現在壓制成片時能抑制壓模和沖頭的磨損等。權利要求1.下面式(I)所示的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物其中n代表數值1/2至3，用卡爾·費歇爾法測定，所述水合物具有2.5-15.5wt％水分含量。2.根據權利要求1的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物，其中式(I)中的n為1/2，且用卡爾·費歇爾法測得的水分含量為2.5-3.1wt％。3.根據權利要求1的1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物，其中式(I)中的n為3，且用卡爾·費歇爾法測得的水分含量為14.0-15.5wt％。全文摘要本發明公開了由右式(Ⅰ)表示的、含有2.5—15.5wt%水分的1－(5－異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物:其中n代表數值1/2至3。由于與1－(5－異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽無水物相比,本發明的1－(5－異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽水合物具有優越的成型性,因此在制片過程中即使在比較低的壓制壓力下也可能得到具有令人滿意硬度的片劑。而且,由于成片所需的壓制壓力降低,從而可以帶來多種優點,如所產生的片劑在口服時具有改進的崩解性,這樣可以從片中獲得良好的1－(5－異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽溶解作用,這些優點還體現在壓制成片時能抑制壓模和沖頭的磨損等。文檔編號C07D401/12GK1183782SQ96193768公開日1998年6月3日申請日期1996年6月19日優先權日1995年7月3日發明者川久保弘,大野勝申請人:旭化成工業株式會社