專利名稱：苯并咪唑化合物及其用作gaba的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯并咪唑化合物，含有這類化合物的藥物組合物，使用它們治療疾病的方法，和制備這些苯并咪唑化合物的方法。這些新化合物可用于治療中樞神經系統疾病和障礙，它們是對GABAA受體復合物調節的應答，例如焦慮，睡眠障礙，記憶障礙，和癲癇或其它驚厥的疾病。
發明的背景作為γ-氨基丁酸(GABA)的受體，在哺乳動物大腦中GABAA受體是最豐富的抑制受體。GABAA受體結構上是大分子異五聚裝配物(macromolecular heteropentameric assemblies)(α，β，和γ/δ蛋白亞基的結合)。現代分子生物學技術描述了許多這類GABAA受體的亞型。每個GABAA受體復合物含有一個氯離子通道控制通過神經元膜的氯離子流量，和多個小調節分子如苯并二氮雜鎓，巴比妥酸鹽類，和特定的甾體化合物的識別位點。當GABA與受體作用時，離子通道打開，氯化物流入增加，膜被超極化，細胞對興奮刺激的應答減少。這個GABA引導的離子流可被不同的試劑調節，包括與苯并二氮雜鎓受體或識別位點相互作用的試劑。
與GABAA受體復合物上的調節位點鍵合或相互作用的試劑，例如，苯并二氮雜鎓受體，既可以增加對GABA作用的影響，即，對受體的正調節作用(激動劑，部分激動劑)，也可以減弱對GABA作用的影響，即對受體的負調節作用(反向激動劑，部分反向激動劑)，或它可通過競爭封鎖阻斷激動和反向激動作用(拮抗物或無原有活性配體)。
激動劑一般產生使肌肉松弛，催眠的，鎮靜的，緩解焦慮的(anxiolytic)，和/或抗驚厥的作用，而反向激動劑則產生致驚厥(proconvulsant)，抗麻醉的(anti-inebriant)，和致焦慮(anxiogenic)作用。部分激動劑的特征在于化合物具有緩解焦慮的作用但沒有或具有較輕的肌肉松弛，催眠和鎮靜作用，而部分反向激動劑被認為可用作識別增強劑。
在過去三十年，已經合成了大量屬于不同系列的具有苯并二氮雜鎓受體親和力的化合物。但是，盡管苯并二氮雜鎓受體位點仍被認為是干擾中樞神經系統CNS治療各種障礙和疾病的非常有吸引力的生物學的位點，然而幾乎所有以前合成的作用于此位點的化合物都在臨床研究階段失敗了，因為其具有不能接受的副作用。
本發明提供了一種新的苯并咪唑化合物，它可與GABAA受體復合物的苯并二氮雜鎓受體相互作用。本發明的化合物是有價值的GABAA受體復合物調節劑。
發明目的本發明的目的是提供新的苯并咪唑化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽，它們可用于治療中樞神經系統的障礙，疾病或病痛，這些疾病是對GABAA受體復合物調節的應答，特別是對GABAA受體復合物正調節的應答。
本發明的另一目的是提供用于上述目的含有此新的苯并咪唑化合物的藥物組合物。本發明的再一個目的是提供使用新的苯并咪唑化合物的新的治療方法。
本發明的還有一個目的是提供制備新的藥物組合物的方法。
本發明的其它目的通過下面的詳細描述將更加清楚，且這些對本領域技術人員來說是顯而易見的。
發明概述本發明特別包括下列，單獨或其組合具有下式的化合物
或其藥學上可接受的鹽或其氧化物其中R3是
其中A，B和D分別是CH，或A，B和D中的一個或兩個是N而其它的是CH；R11是苯基，苯并咪唑基，或單環雜芳基，它們可被選自烷基，鹵素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰氨基，烷氧基，酰基，苯基和單環雜芳基的取代基取代一次或多次；且R6和R7之一是氫且另一個是吡咯基，它可被選自鹵素，烷基，苯基和烷氧基的取代基取代一次或多次；上述化合物，它是1-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或其藥學上可接受的鹽或其氧化物；
含有有效劑量的上述任一化合物，或其藥學上可接受的加成鹽或其氧化物，以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的的藥物組合物；使用上述任一化合物制備藥物用于治療活的動物，包括人的障礙或疾病，這些疾病是對中樞神經系統的GABAA受體復合物調節的應答；使用上述任一化合物制備藥物用于治療活的動物，包括人的障礙或疾病，這些疾病是對中樞神經系統的GABAA受體復合物正調節的應答；使用上述任一化合物制備藥物用于治療焦慮，睡眠障礙，記憶障礙，癲癇和其它任何驚厥性的疾病；治療活動物包括人的障礙或疾病的方法，這些障礙或疾病是對中樞神經系統的GABAA受體復合物調節的應答，它包括使用治療有效量的上述任一化合物對有病的活的動物包括人給藥。
上述方法中，其中所治療的障礙或疾病是對GABAA受體復合物正調節的應答；上述方法中，治療的是焦慮，睡眠障礙，記憶障礙，癲癇或其它驚厥性的疾病；和上述方法中，其中活性組分以其藥物組合物的形式給藥，其中含有藥學上可接受的載體或稀釋劑。
鹵素是氟，氯，溴或碘。
烷基指直鏈或支鏈1-8碳原子的烷基或3-7碳原子的環烷基，包括但并不限制于，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基；優選甲基，乙基，丙基，異丙基和叔丁基。
烷氧基指-O-烷基，其中烷基定義如上。
酰基指-(C＝O)-H或-(C＝O)-烷基，其中烷基定義如上。
酰基氨基是指酰基-NH-，其中酰基定義如上。
氨基是指-NH2，或-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中烷基定義如上。
單環雜芳基是指5-或6-員雜環單環基。這類單環雜芳基包括，例如，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，異噁唑-3-基，異噁唑-4-基，異噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，異噻唑-3-基，異噻唑-4-基，異噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基 1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，和4-吡唑基。
藥學上可接受的加成鹽的例子包括無機和有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，扁桃酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，桂皮酸鹽，苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，谷氨酸鹽，乙醇酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲酸鹽，丙二酸鹽，萘-2-磺酸鹽，水楊酸鹽和乙酸鹽。
其它的酸如草酸，雖然其本身不是藥學上可接受的，但它可用于制備成鹽用作制備本發明化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽的中間體。這些鹽可按照本領域已知的方法制備。
另外，本發明化合物可以非溶劑化物或與藥學上可接受的溶劑如水，乙醇等一起以溶劑化物的形式存在。一般地，對于本發明的目的溶劑化的形式被認為與非溶劑化物的形式相同。
本發明的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋的形式存在。可用已知方法將外消旋形式拆分為旋光對映體，例如，使用光活性酸分離其非對映體鹽，以及使用堿處理釋放出光活性胺化合物。另一拆分外消旋體為旋光對映體的方法是使用光活性基質的色譜。本發明的外消旋化合物可被拆分為其旋光對映體，例如，通過分步結晶d-或1-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽，或樟腦磺酸鹽)鹽。本發明化合物也可被拆分形成非對映異構體酰胺，通過本發明化合物與光活性的活化的羧酸反應，這些羧酸衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸，或通過使本發明化合物與光活性的氯甲酸酯等反應形成非對映異構體的氨基甲酸酯。
可使用的拆分光學異構體的其它方法對本領域的普通技術人員是已知的。這些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“對映體，消旋體，和拆分”，John Wiley和Sons，紐約(1981)中討論的方法。
本發明的化合物可通過許多方法制備。
本發明的化合物及其藥學上可接受的衍生物可通過本領域中任何已知的用于制備結構類似的化合物的方法制備，且其制備方法如下面實施例所述。
圖1描述了制備本發明化合物其中R6是吡咯基且R7是氫的方法。本發明化合物中R7是吡咯基且R6是氫的化合物可用類似的方法合成。
本專利申請中描述的方法所使用的起始物是已知的或可用已知方法從商業可得的化學物質制備的。
這里描述的反應產物可使用常規方法如萃取，結晶，蒸餾，色譜等方法分離。
生物學4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神經遞質并在整個中樞和外周神經系統都發揮作用。現在已知兩種類型的GABA受體，GABAA和GABAB受體。近代分子生物學證明GABAA受體可再繼續分為多個亞受體(subreceptor)，這與使用特定的苯并二氮雜鎓受體配體觀察到的選擇性和或部分藥理效果一致，而與使用標準的苯并二氮雜鎓受體配體如安定觀察到的無選擇性相反。GABA受體的活化導致膜電位的改變(超極化)。GABAA受體聯合氯化物流入量通過它結合和調節氯化物通道，而GABAB受體間接活化改變鉀和鈣通道以及修飾第二信使產生。GABAA識別位點可被例如GABA，蠅蕈醇，和異四氫煙酸活化，但不能被GABAB激動劑例如巴氯芬活化。在苯并二氮雜鎓受體位點調節GABAA識別位點可選擇性用3H-氟硝安定標記。通過估計試驗化合物代替3H-氟硝安定的能力測定不同潛在配體對苯并二氮雜鎓受體位點的親和力。
方法組織制備除非另外指明，制備在0-4℃進行。使用Ultra-Turrax勻化器將雄性Wistar鼠(150-200g)的大腦皮質在20ml Tris-HCl(30mM，pH 7.4)中勻化5-10秒。將懸浮液在27,000×g離心15分鐘并將小丸用緩沖液洗滌3次(27,000×g離心10分鐘)。洗滌后的小丸在20ml緩沖液中勻化并在水浴(37℃)孵化30分鐘以除去內原的GABA，然后在27,000×g離心10分鐘。將小丸在緩沖液中勻化并在27,000×g離心10分鐘。最后將小丸再懸浮于30ml緩沖液并將制備液在-20℃冷凍保存。測定將膜制備液解凍并在2℃27,000×g離心10分鐘。將小丸用20ml50mM Tris-檸檬酸鹽，pH 7.1使用Ultra-Turrax勻化器洗滌兩次，并在27,000×g離心10分鐘。將此小丸再懸浮于50mM Tris-檸檬酸鹽，pH7.1(500ml緩沖液/g原組織)，然后進行結合分析。將等分的0.5ml組織加入25μl試驗溶液和25μl3H-FNM(最終濃度1nM)，混合并在2℃保溫40分鐘。使用氯硝西泮(1μM，最終濃度)測定非特異性結合。保溫后，向樣品中加入5ml冰冷卻的緩沖液并直接在抽吸條件下倒在Whatman GF/C玻璃纖維濾器上，并立即用5ml冰冷卻的緩沖液洗滌。使用常規液體閃爍計數測定過濾器上的放射性。特異性結合是總結合數減去非特異性結合數。
試驗值計為IC50(試驗物質抑制50％的3H-FNM特異性結合的濃度(nM))。
選擇本發明化合物進行試驗的試驗結果列于下表表試驗化合物IC50(nM)1-(3-(3-吡啶基)-苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑 8.4藥物組合物為了用于治療，本發明化合物雖然可以其粗化合物的形式給藥，但優選使用本發明化合物為活性組分的藥物組合物形式給藥。
本發明進一步提供藥物組合物，它含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物與一種或多種藥學上可接受的載體和，任意地，其它治療和/或預防組分。載體必須是“可接受”的，在某種意義上說是要與組合物的其它組分相容并對其受者無害。
藥物組合物包括那些適用于口服，直腸，鼻，局部(包括頰和舌下)，陰道或胃腸外(包括肌內，皮下和靜脈)給藥的形式或適用于吸入或吹入給藥。
本發明的化合物，與常規助劑，載體，或稀釋劑一起制成藥物組合物和單元計量形式，且這些形式可以固體，如片劑，或填充膠囊，或液體如溶液，懸浮液，乳液，酏劑，或充填相同物質的膠囊用于口服，以栓劑用于直腸給藥；或以無菌可注射溶液用于胃腸外給藥(包括皮下)。這些藥物組合物和單元劑量形式可含有常規量的常規組分，有或無附加的活性化合物或物質，且這些單元劑量可含有合適的與要使用的日劑量范圍相同的有效量的活性組分。組合物含有一(1)毫克活性組分或更寬，0.01到一百(100)毫克/每片，是合適的代表性的單元劑量形式。
本發明化合物可以較大變化的口服或胃腸外劑量形式給藥。這對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，下列劑量形式含有活性組分，既可以是本發明化合物，也可以是本發明化合物藥學上可接受的鹽。
為了從本發明化合物制備藥物組合物，藥學上可接受的載體既可以是固體也可以是液體。固體形式的制劑包括粉劑，片劑，丸劑，膠囊，扁膠囊，栓劑，和可分散顆粒。
固體載體可以是一種或多種物質，也可同時用作稀釋劑，矯味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑，防腐劑，片崩解劑，或外封材料。
在粉劑中，載體是被細分的固體與細分的活化組分組成混合物。
在片劑中，活性組分與具有粘性的載體以合適的比例混合并壓成所需的形狀和大小。
粉劑和片劑優選含有1-70％活性化合物。合適的載體是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可脂等。“制劑”是指包括活性組分與外封材料作為載體形成膠囊，其中活性組分，有或無載體，被載體包圍，這樣使它們成為一體。類似地，可制成扁膠囊和錠劑。片劑，粉劑，膠囊，丸劑，扁膠囊，和錠劑可作為合適的固體形式用于口服。
為了制備栓劑，先將低熔點蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，再將活性組分通過攪拌均勻分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入合適大小的模子，使其冷卻，并固化。
適用于陰道給藥的組合物可采用陰道栓，塞子，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧劑的形式，含有除了活性組分之外，如載體對本領域的技術人員是已知的。
液體形式的制劑包括溶液，懸浮液，和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。例如，胃腸外注射液體制劑可制成在含水丙二醇中的溶液。
本發明化合物可制成胃腸外給藥形式(例如，注射，例如大丸劑(bolus)注射或連續注入)且可制成單位劑量形式存在于安瓿，預填充注射器(pre-filled syringes)，以小體積注入或附加防腐劑放在多劑量容器中。組合物可采用懸浮液，溶液，或乳液在油基中或含水賦形劑中，也可含有成形劑(formulatory agent)如懸浮，穩定和/或分散劑。另外，活性組分可制成粉末形式，通過無菌分離無菌固體或從溶液冷凍干燥獲得，在使用前與合適的賦形劑，例如，無菌，無熱原的水結合。
適用于口服的含水溶液可通過溶解活性組分于水中并且，如果需要加入合適的著色劑，矯味劑，穩定劑和增稠劑制得。
適用于口服的含水懸浮液可通過在含有粘性物質如天然或合成的膠，樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和其它已知的懸浮劑的水中分散細分的活性組分制備。
還包括在使用前需要轉換成液體制劑用于口服的固體制劑。這類液體形式包括溶液，懸浮液，和乳液。這些制劑除了活性組分外可含有，著色劑，矯味劑，穩定劑，緩沖液，人工或天然甜味劑，分散劑，增稠劑，增溶劑等。
為了表皮局部給藥，本發明化合物可制成軟膏，乳膏或洗劑，或透皮貼劑(transdermal patch)。軟膏和乳膏可以，例如，與水或油基一起并加入合適的增稠劑和/或凝膠劑制備。軟膏與水或油基一起，且一般還含有一種或多種乳化劑，穩定劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，或著色劑制成。
適用于在口中局部給藥的形式包括糖錠劑，含有活性組分在有味的基質中，一般為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；軟錠劑含有活性組分在惰性基質中如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；而漱口水含有活性組分在合適的液體載體中。
溶液或懸浮液可按照常規方法直接用于鼻腔，例如，滴管，吸管或噴霧。制劑可提供單或多劑量形式。在后一種情況下，可通過滴管或吸管對患者使用合適的，預定體積的溶液或懸浮液給藥。在噴霧時，可通過計量噴霧泵達到目的。
通過呼吸道給藥可使用氣霧劑形式，其中活性組分被合適的推進燃料(propellant)如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體壓力封裝。氣霧劑一般含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可被計量閥控制。
另外，活性組分可制成干粉形式，例如，本發明化合物與合適的粉末基質如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)形成的粉末混合物。一般粉末載體在鼻腔中形成膠。粉末組合物可制成單位劑量形式，例如以膠囊或例如明膠或皰填充藥筒的形式，使粉末可通過吸入器的方式給藥。
在通過呼吸道給藥的制劑中，包括鼻內制劑，化合物一般具有小顆粒體積例如5微米左右。這種小顆粒大小可通過本領域已知的方法獲得，如微粉化。
如果需要，也可使用活性組分的緩釋制劑。
藥物制劑優選制成單位劑量形式。在這種形式中，制劑可再分為含有合適量活性組分的單元劑量。單元劑量可制成包裝的制劑，包裝中含有單個量的制劑，如包裝的片劑，膠囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，單元劑量本身也可制成膠囊，片劑，扁膠囊，或錠劑，或以合適的數量制成包裝形式。
用于口服給藥的片劑或膠囊以及用于靜脈給藥的液體是優選的組合物。
治療方法本發明化合物特別適用于治療活生物體由于GABAA受體的苯并二氮雜鎓鍵合位點的親和力引起的障礙或疾病。這些性質使本發明化合物在治療驚厥，焦慮，睡眠障礙，記憶障礙以及對GABAA受體調節敏感的疾病特別有效。因此，可通過使用本發明化合物對需要的患者，包括人，減輕或消除與GABAA受體有關的障礙或疾病。這些疾病特別包括驚厥，焦慮，睡眠障礙和記憶障礙。
每日合適的劑量范圍為0.01-100毫克，優選0.1-50毫克，更優選0.1-30毫克，根據特定的給藥形式，給藥途徑，給藥部位，患者的情況和患者的體重，以及主治醫師或主治獸醫的優選情況和經驗而變化。
下列實施例將進一步說明本發明；但它們并不用于限制本發明。
實施例12-硝基-4-(1-吡咯基)氟苯(1a)向4-氟-3-硝基苯胺(20g，0.13mol)在甲苯(200ml)的懸浮液中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(33ml，0.26mol)和催化量的pTSA。將混合物加熱回流2.5小時。在冷卻后蒸發除去溶劑，用硅膠柱色譜純化殘留物，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作為洗脫劑。產量23.1g(87％)，Mp 79-81℃。
2-硝基-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)氟苯(1b)從4-氟-3-硝基苯胺和2，5-己二酮類似地制備，產率98％，Mp 99-101℃。
實施例23-(3-吡啶基)苯胺(2a)在氮氣流下將二乙基3-吡啶基硼烷(16.3g，0.11mol)、3-溴苯胺(12.2ml，0.11mol)、碳酸鉀(45.8g，0.33mol)和四(三苯基膦)鈀(0)(80mg)的混合物在水(40ml)和二甲氧基乙烷(80ml)的混合物中加熱至80℃過夜。冷卻后，用水和乙酸乙酯稀釋混合物并用槽紋濾紙過濾。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并后的有機相在硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。殘留物溶于乙醇中。加入水并將混合物蒸發至干。在用冰冷水研制后剩余物結晶。收集晶體、干燥并用石油醚洗滌得純2a(16.3g，87％)，Mp 75-76℃。
實施例33-(5-嘧啶基)苯胺(2b)將5-溴嘧啶(15g，94.3mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(19.3g，104mmol)、碳酸氫鈉(39.6g，472mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(1g)在水(75ml)和二甲氧基乙烷(150ml)的混合物中的懸浮液在氮氣流下加熱到80℃過夜。冷卻后，將混合物傾入冰水中。濾出沉淀，用水洗滌并干燥得2b(15g，93％)，Mp 164-165℃。
N-乙酰基3-(5-嘧啶基)苯胺(2c)用乙酸酐乙酰化2b得2c(15.4g，82％)，Mp157-158℃。
實施例43-(1-咪唑基)苯胺(2d)將1-碘-3-硝基苯(90g，0.36mol)，咪唑(54g，0.79mol)，碳酸鉀(54g，0.39mol)和研細的銅粉(1g)的混合物加熱至200℃。將熔化物在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應過程中的水蒸氣被置于反應容器和冷凝器之間的分子篩捕獲。反應完成后，將混合物冷卻至100℃并加入水。使反應混合物冷卻至室溫，濾出粗產物并干燥。用甲苯(200-250ml)重結晶，得到純的3-(1-咪唑基)硝基苯(54.2g，79％)。Mp.101-102℃。
向3-(1-咪唑基)硝基苯(51.6g，0.27mol)在乙酸(500ml)中溶液加入鈀催化劑(5g，5％鈀在活性炭上)并將混合物在氫氣壓下(P開始4bar)氫化直到氫氣吸收停止。將混合物經硅藻土過濾，將濾液蒸發至干，得到2d為淡棕色油。產量40.4g(93％)。
N-乙酰基3-(1-咪唑基)苯胺(2e)在室溫將2d(5.88g，37mmol)在乙酸酐中攪拌1小時。將混合物倒入冰水中并加入氫氧化鈉水溶液(12M)堿化。濾出產物，用水洗滌并干燥，得到2e(6.34g，85％)。Mp 181-183℃。
實施例53-(2-吡啶基)苯胺(2f)向2-(3-硝基苯基)吡啶(按照J.Chem.Soc.1958p.1795的方法制備的)(12.7g，63.5mmol)在無水乙醇中的溶液加入鈀催化劑(1.3g，5％Pd在活性炭上)并將混合物在常壓下氫化直至氫氣吸收停止。將混合物提供硅藻土過濾，并減壓濃縮濾液。剩余物用硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯和石油醚(9∶1)的混合物作為洗脫劑，得到2f(9.5g，88％)，為淡棕色油。
N-乙酰基3-(2-吡啶基)苯胺(2g)將2f(5.6g，32.9mmol)和乙酐(20ml)的混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物倒入冰水中并用10M氫氧化鈉堿化。濾出產品，用水洗滌并干燥。產量5.5g(79％)。Mp133-134℃。
實施例6
2-(二甲基氨基)嘧啶將2-氯嘧啶(5g，43.65mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液用氣體二甲基胺飽和。將混合物在室溫攪拌1小時，然后蒸發溶劑。剩余物用水和乙酸乙酯分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有機相用硫酸鈉干燥，然后蒸發得到產物為棕色油。產量5.07g(94％)。
5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶將上面的產物(5.07g，41.22mmol)溶于冰醋酸(25ml)并加入溴(2.15ml，41.95mmol)。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后倒入冰水。加入10M氫氧化鈉堿化混合物。濾出產物，用水洗滌并干燥。得到4.72g(57％)。Mp 162-164℃。
3-(2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基)苯胺(2h)將5-溴-2-(二甲基氨基)嘧啶(6.76g，33.17mmol)， 3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(7.4g，39.78mmol)，碳酸鉀(13.73g，99.49mmol)，1，3-丙二醇(12ml，166mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.2g)在水(30ml)和二甲氧乙烷(60ml)的混合物中的混合物在氮氣流下加熱至80℃過夜。冷卻混合物后用水和乙酸乙酯稀釋并通過槽紋濾紙過濾。分層，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并有機相并用硫酸鈉干燥，蒸發至干。剩余物用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物研制。得到晶體2h(5.26g，74％)。Mp.115.5-117℃。
N-乙酰基3-(2-(二甲基氨基)-5-嘧啶基)苯胺(2i)2h按在實施例5中描述的2g乙酰化得2i。Mp 183-188℃。
實施例7N-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3a)將1a(0.5g，2.4mmol)和2a(0.41g，2.4mmol)的混合物在N-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)中加熱到120-135℃2天。在冷卻后加入水和稀氫氧化鈉并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥萃取液，蒸發溶劑得粗3a。該粗產品用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷，隨后用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作洗脫劑得純3a(0.61g，71％)為油狀物。
實施例8N-(3-(5-嘧啶基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3b)在0℃和氮氛下向攪拌的2c(4.55g，21.36mmol)在干燥DMF(40ml)的懸浮液中加入氫化鈉(0.85g 60％的礦物油分散液)。當停止放出氫氣時，加入1a(4g，19.42mmol)，所得的混合物在40℃及氮氣下攪拌過夜。冷卻后，將混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的萃取液，減壓濃縮并用硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯作洗脫劑，得乙酰化產品(2.8g)，將其在二甲氧基乙烷(40ml)和1M氫氧化鈉水溶液的混合物中在室溫下攪拌過夜。用水稀釋所得混合物。濾出產品，用水洗滌和干燥得3b(2.4g，35％)。Mp 82-84℃。
從1a和2e類似地制備N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3c)，產率28％，Mp 129-130℃。
從1b和2e類似地制備N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-硝基-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯胺(3d)，產率35％，Mp 191-194℃。
從1a和2g類似地制備N-(3-(2-吡啶基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3e)。產率30％。該產品作為油狀物分離。
從1a和2i類似地制備N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-硝基-4-(1-吡咯基)苯胺(3f)。產率20％，Mp166-168℃。
實施例9N-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4a)將3a(6g，16.85mmol)溶于乙醇(100ml)和THF(25ml)的混合物中。加入硫化鈉非水合物(13.35g，56.62mmol)和氯化銨(3g，55.62mmol)，將混合物加熱至回流1小時。冷卻后，將混合物倒入水(400ml)中，濾出產品、用水洗滌并干燥。產量5.1g(93％)，Mp178-179℃。
從3b類似地制備N-(3-(5-嘧啶基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4b)。產率89％，Mp 190-192℃。
從3c類似地制備N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4c)。產率8 3％，Mp207-212℃。
從3d類似地制備N-(3-(1-咪唑基)苯基)-2-氨基-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯胺(4d)。Mp 190℃(分解)。
從3e類似地制備N-(3-(2-吡啶基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4e)。產率98％，Mp135-140℃。
實施例10N-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氨基-4-(1-吡咯基)苯胺(4f)向3f(0.2g，0.5mmol)在無水乙醇的懸浮液中加入鈀催化劑(5％Pd在活性炭上)，在環境溫度下將混合物氫化直至停止吸收氫。用硅藻土過濾并減壓濃縮濾液。該粗產呂直接用于下一步。見實施例11。
實施例111-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯)苯并咪唑(5a)將4a(5g，15.34mmol)在甲酸(50ml)中的溶液加熱至回流45分鐘。在冷卻后，將混合物倒入到劇烈攪拌的碎冰(100g)和氫氧化鈉水溶液(100ml，12M)的混合物中。濾出沉淀、用水洗滌并干燥。將粗產品溶在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中并經短硅膠柱過濾。蒸發濾液至干并用甲苯重結晶剩余物。產率3.5g(68％)。Mp 176-177℃。
從4c類似地制備1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5c)。產率70％。Mp 131-134℃。
從4e類似地制備1-(3-(2-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5e)。產率49％。Mp 147-148℃。
從4f制備1-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苯基)5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5f)。產率32％。Mp 237-238℃。
實施例121-(3-(5-嘧啶)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑(5b)4b(1.6g，4.9mmol)、二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(1ml，7.35mmol)和催化量的pTSA的混合物在干燥的甲苯(15ml)中加熱到回流3小時。將混合物在減壓下濃縮且剩余物用硅膠色譜純化，次序地使用乙酸乙酯和乙酸乙酯與甲醇(9∶1)的混合物作洗脫劑。得5b1.5g(91％)。Mp 197-198℃。從4d類似地制備1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯并咪唑(5d)。產率23％，Mp 141-142℃。
權利要求
1.下式化合物或其藥學上可接受的鹽或其氧化物
其中R3是
其中A，B和D分別是CH，或A，B和D中的一個或兩個是N而其它的是CH；R11是苯基，苯并咪唑基，或單環雜芳基，它們可被選自烷基，鹵素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰氨基，烷氧基，酰基，苯基和單環雜芳基的取代基取代一次或多次；且R6和R7之一是氫且另一個是吡咯基，它們可被選自鹵素，烷基，苯基和烷氧基的取代基取代一次或多次。
2.權利要求1的化合物，它是1-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或1-(3-(5-嘧啶基)苯基)-5-(1-吡咯基)苯并咪唑，或其藥學上可接受的鹽或其氧化物。
3.含有有效劑量的權利要求1-2任一化合物，或其藥學上可接受的加成鹽或其氧化物，和至少一種藥學上了接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
4.使用權利要求1-2的任一化合物用于制備治療活動物體包括人的障礙或疾病的藥物，這些降礙或疾病是對中樞神經系統GABAA受體復合物調節的應答。
5.使用權利要求1-2的任一化合物用于制備治療活動物體包括人的障礙或疾病的藥物，這些障礙或疾病是對中樞神經系統GABAA受體復合物正調節的應答。
6.使用權利要求1-2的任一化合物用于制備治療焦慮，睡眠障礙，記憶障礙，癲癇和其它驚厥性疾病的藥物。
7.治療活動物體包括人的障礙或疾病的方法，這些障礙或疾病是對中樞神經系統GABAA受體復合物調節的應答，該方法包括對這些需要治療的活動物體包括人用有效劑量的權利要求1-2的任一化合物給藥。
8.權利要求7的方法，其中所治療的障礙或疾病是對GABAA受體復合物正調節的應答。
9.權利要求7的方法，其中所治療的疾病是焦慮，睡眠障礙，記憶障礙，癲癇或其它驚厥性疾病。
10.權利要求7的方法，其中活性組分以其藥物組合物的形式與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起給藥。
全文摘要
本專利申請公開了式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或其氧化物,其中R
文檔編號C07D401/14GK1182426SQ96193420
公開日1998年5月20日 申請日期1996年4月19日 優先權日1995年4月21日
發明者L·托伊伯, F·瓦廷 申請人:紐羅研究公司, 明治制果株式會社