制備外消旋和對映體的1－(吡啶基)－2－環己乙胺的方法

專利名稱：制備外消旋和對映體的1－(吡啶基)－2－環己乙胺的方法
技術領域：
本發明是關于制造外消旋和對映體1-(吡啶基)-2-環己乙胺的方法，并且，尤其是從-1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的外消旋混合物分離(+)-(S)或(-)-(R)-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的方法。根據本發明，1-(吡啶基)-2-環己乙胺的外消旋混合物的分離法，是使用3-溴樟腦-8-磺酸(BCSA)進行。本發明也關于一種由易于制得的起始物質制備1-(吡啶基)-2-環己乙胺與游離態BCSA的外消旋混合物的方法。
背景技術：
1-(吡啶基)-2-環己乙胺構成一類重要化合物。例如，在白三烯生物合成抑制劑的制備中，1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺是一種重要的中間體，例如那些在美國專利5,296,486(1994年3月22日由E.S.Lazer等人發布)中所述的(該公開內容全部并入本文以供參考)。
一種外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的制造流程在P.L.匹科特(Pickard)及T.L.托伯特(Tolbert)，有機化學雜志(Journal of Organic Chemistry)，93，4886頁(1961)中有說明。該流程包括使用2-氰基吡啶及有機金屬試劑(如環己基甲基鎂溴化物)以形成酮酰亞胺中間體(其后，又原位還原)的格利雅(Grignard)反應。在另一種制造流程中，Y.王(Wang)等人描述一種制備取代的2-吡啶甲基胺的方法，它通過用苯甲醛縮合2-(氨基甲基)吡啶，接著在四丁銨溴化物存在下，使用烷基鹵烷化(合成通訊(Synthetic Communications，22(2)，265-269頁(1992))而進行的。一種離析方法描述于美國專利5,296,486中，并也描述于國際有機制備程序(Organic Preparation and ProceduresIntemational)24.87頁(1992)中，其中外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的分離是通過非對映異構體酰胺完成。然而，該分離程序很不方便，需要多種加工步驟和層析分離，且作為大規模生產，具有過高的昂貴性。
雖然上述各個方法產生或可以經修飾以產生吡啶基環己乙胺的外消旋混合物，但是，這些方法有多種不利(包括困難的反應條件，昂貴且危險的試劑，低產率且長反應時間)。另外，沒有有效的方法以從那些外消旋混合物中回收單一的所需異構體。因此，需要一種用于產生外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺外消旋混合物和離析這種混合物的有效且經濟的方法。
發明簡述本發明通過提供一種產生1-(吡啶基)-2-環己乙胺外消旋混合物的方法而克服上述問題，該方法包括以下步驟(a)由醛或酮縮合2-(吡啶基甲基)胺，以產生醛亞胺或酮酰亞胺；(b)在有堿及相轉移催化劑存在下，以環己甲基鹵化物使該醛亞胺或酮酰亞胺烷基化；(c)水解該烷基化的醛亞胺或酮酸亞胺以產生外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺。
本發明也提供一種產生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的方法，該方法包括以下步驟(a)混合1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺與(+)-或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸以產生結晶狀加成產物；并且(b)將堿金屬氫氧化物或氫氧化銨的溶液與該結晶狀加成產物混合以產生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
在另一項具體方案中，本發明提供一種產生(+)-或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸的方法，該方法包括以下步驟(a)使溴樟腦磺酸銨鹽和氫氧化鈣溶液反應以形成半鈣鹽；(b)以硫酸處理該半鈣鹽以產生不溶性硫酸鈣；(c)除去該不溶性硫酸鈣；并且(d)回收(+)或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸。
然而，在另一個具體方案中，本發明提供一種產生白三烯生物合成抑制劑的方法，該方法包括以下步驟(a)使(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺和式I的2-鹵-苯并噁唑，2-鹵-噁唑并吡啶，2-鹵-苯并噻唑，或2-鹵-噻唑并吡啶反應以產生式II的化合物

式I中X是O或S；Y是C或N；Z是C或N；其限制條件是Y和Z不同時為N；R1和R2各分別是氫；C1-C6烷基；鹵素；CF3；腈；C1-C6烷氧基；R3是環己基；R4是2-，3-或4-吡啶基；R5與R6各分別是氫或甲基；及n是0，1或2整數。

式II中X是O或S；Y是C或N；Z是C或N；其限制條件是Y和Z不同時為N；R1和R2各分別是氫；C1-C6烷基；鹵素；CF3；腈；C1-C6烷氧基；和Hal是Cl，Br或I。發明詳述根據本發明的方法，對映體純或富集的1-(吡啶基)-2-環己乙胺是由外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺產生。該外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺可以有利地由商業上可得的2-(氨基甲基)吡啶產生。另外，該2-(氨基甲基)吡啶可以使用已知技術從商業上可得的起始物質制成。
根據本發明的一個具體實施方案，使用醛或酮縮合2-(氨基甲基)吡啶以產生席夫(Schiff)堿。該縮合作用可以在溶劑(如二氯甲烷或甲苯)存在下，或沒有溶劑而進行以形成醛亞胺或酮酰亞胺(席夫堿)。雖然有可能使用任何可能用于制備席夫堿的醛或酮，但是，在本方法中，優選是芳族性醛類。優選的芳族性醛類包括苯包括苯甲醛，水楊醛，3，5-二氯基水楊醛，對-硝基苯甲醛及2-吡啶羰醛(carboxaldehyde)。優選的酮類為芳族性酮類。如二苯甲酮，經支鏈或直鏈C1-C6(但優選是C1-C4)烷基或鹵素取代的二苯甲酮，和苯乙酮。該縮合作用的反應條件為通常用于形成席夫堿的條件，且為本領域技術人員所熟知。
然后使用堿如叔-丁氧鉀，使該席夫堿去質子化(優選是在室溫)，且使用環己甲基鹵化物、如環己甲基溴，或環己甲基磺酸甲酸(它易于由使環己基甲醇在三乙胺存在下、和甲烷硫酰氯反應(有機化學雜志，35，3195頁(1970))而使其烷基化。使用非相轉移催化條件時。該烷基化作用應該在堿、如叔-丁氧鉀的存在下、在非質子性溶劑，如甲苯或四氫呋喃中進行。
在本發明的另一個(和優選的)具體實施方案中，在烷基化反應中，使用相轉移催化劑，即季銨化合物，如四丁銨溴，氯或碘化物。優選是，該反應混合物也含有堿、如堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉或氫氧化鉀為優選)。該反應混合物也可以含有溶劑及其它一般本領域技術人員所習知的烷基化試劑。相轉移催化劑是有利地避免使用格利雅反應所需的高可燃性溶劑。此外，該反應條件是可估量的，且在生產工廠的大規模使用中，不需特殊設備。
烷基化作用后，接著使該烷基化的席夫堿就地水解(例如，使用酸如鹽酸)以產生1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的外消旋混合物。水解條件一般為本領域技術人員所熟知。
根據本發明，從1-(吡啶基)-2-環己乙胺的外消旋混合物分離對映體，是使用3-溴樟腦-8-磺酸(BCSA)作為離析劑而完成。發現BSCA是唯一能夠滿意地離析外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的試劑。存在各種用于從該銨或鈣鹽制備(+)-或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸的工業方法。本發明提供一種產生(+)-或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸的改良方法，該方法比常用方法，更價廉且更不費時。該方法包含以下步驟(a)使溴樟腦磺酸銨或鈣鹽與氫氧化鈣溶液反應，以形成半鈣鹽；(b)以硫酸處理該半鈣鹽以產生不溶性硫酸鈣；(c)除去該不溶性硫酸鈣；并且(d)回收(+)或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸。
游離態BCSA通常是通過使用離子交換樹脂處理該商業上可得的銨鹽而制成。當使用本發明方法時，可避免使用昂貴離子交換樹脂的必要性。根據本方法，使用約1/2當量的Ca(OH)處理BCSA銨或鈣鹽(優選是，銨鹽)可得到半鈣的BCSA鹽。使用約1/2當量的硫酸處理BCSA鈣鹽水溶液，會導致不溶性CaSO4的形成，它可以輕易地被過濾掉。含有游離態BCSA的濾液可以不經進一步純化就可有利地使用。
根據本發明的離析方法是通過添加游離態BCSA(優選是通過上述方法制成)于1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的外消旋混合物溶液中(優選是在醋酸乙酯中)而進行，且產生富集對映性的晶狀加成產物。為了得到旋光純，使該2-吡啶基環己烷基胺(R或S)-BCSA鹽從如異丙醇的有機溶劑中結晶。根據反應條件，一種對映體的鹽結晶，同時另一種鹽留在溶液中。例如，在標準結晶作用條件下，大部分1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的S異構體以(+)-BCSA鹽結晶，而該R異構體則留在溶液中。
為了產生，例如，1-(S)-(2-吡啶基)-環己烷基胺的結晶，使用如氫氧化銨的堿處理該(+)-BCSA鹽，以回收高產率的所需的1-(S)-(2-吡啶基)-2-環己烷基胺(及回收該離析劑(BCSA-銨鹽))。通過實施例，氫氧化銨可以添加到該(+)BCSA鹽的水溶液或懸浮體。然后，該不溶性游離態1-(S)-(2-吡啶基)-2-環己烷基胺可以使用溶劑如二氯甲烷或醋酸乙酯進行萃取。留在該水相的BCSA銨鹽在濃縮后進行回收。
有利地，所需旋光異構體的另一些量，可以通過用催化量的醛(如水楊醛)回流，繼而晶化作用而處理該含有R-異構體的溶液而獲得。用這樣方法，使不需要的異構體再外消旋化，形成額外量所需異構體。對于任何已回收量的不需要異構體，可以重復此順序，因此可產生較大量的所需異構體。所謂“晶化作用-誘導的不對稱轉變”對本領域技術人員所熟知，且通常由P.里德(Reider)等人描述于有機化學雜志52，956頁(1987)中。
重要的是，以上詳述的離析方法可產生1-(吡啶基)-2-環己乙胺的單一異構件，而不需要保護末端的氨基。氨基的保護作用需要額外的處理步驟，需要使用昂貴及/或有害的物質，且產生一種需要進一步純化(通常是層析法)的產物。本發明的方法可避免這些缺點，因此，結果大大適于對映體富集的或對映體純的1-(吡啶基)-2-環己乙胺的大規模生產。
應該注意到，雖然本發明的各種具體實施方案已經用外消旋混合物說明，這些反應使用具有豐富含量的某種或另一種對映體，同樣有很好的作用。例如，基本上純的(S)-胺的對映體(95％+，優選97％+以及更優選99％+)可以從含有(S)-胺與(R)-胺的比率為50∶50的混合物和從具有比率為75∶25或25∶75的混合物同樣良好地離析。優選地所要求的異構體是從外消旋混合物(50∶50)或從富含該所要對映體混合物中純化。
本發明的離析方法可以有利地使用于各種經取代的2-苯并噁唑，2-苯并噻唑，2-噁唑并吡啶和2-噻唑并吡啶的生產，它具有抑制白三烯生物合成的能力。制造這類化合物的方法和過程可參考美國專利5,296,486(其全部并入本文供參考)。尤其是，具有白三烯生物合成抑制性質的化合物可通過以下步驟制成(a)使該(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺和式I的2-鹵素基-苯并噁唑，2-鹵-噁唑并吡啶，2-鹵-苯并噻唑，或2-鹵-噻唑并吡啶反應以產生式II化合物

式I中X是O或S；Y是C或N；Z是C或N；其限制條件是Y及Z不同時為N；R1和R2各分別是氫；C1-C6烷基；鹵素；CF3；腈；C1-C6烷氧基；R3是環己基；
R4是2-，3-或4-吡啶基；R5與R6各分別是氫或甲基，及n是0，1或2整數。

式II中X是O或S；Y是C或N；Z是C或N；其限制條件是Y與Z不同時為N；R1與R2各分別是氫；C1-C6烷基；鹵素；CF3；腈；C1-C6烷氧基；及Hal是Cl，Br或I。
該偶合反應應該優選在有堿催化劑，如三乙胺或堿金屬氫氧化物(例如NaOH或KOH)存在下，在惰性溶劑，如二氯甲烷、甲苯、乙腈，二異丙醚或DMSO中進行。溶劑及催化劑的最適宜選擇將根據反應物性質而定，本領域技術人員很容易了解。
根據式II的優選化合物是其中R1取代基位于5位置，且是C1-C3烷基或鹵素，R4是2-吡啶基，R5及R6取代基各分別是氫、且n是1的那些。式II的其它優選化合物包括其中X是O，而Z是C和/或其中R1與R2各分別是氫或C1-C6烷基的那些(更優選的，其中R1是氫，而R2是5-甲基的那些)。因此，產生這些化合物的方法是優選的。
以下實施例是說明本發明。然而，這些實施例不限制本發明的范圍，其范圍由下面的權利要求所限定。應理解本申請書(包括實施例)中所說明的典型反應條件，易于修飾以適合個別的需要。這種修飾的進行不需要改變本發明的講述及精神，因此，這類修飾明顯地包括在本發明范圍內。
實施例1外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的制備
(格利雅反應)緩慢地將10公斤(55.mol)環己甲基溴的22升(MTBE)溶液加到1.34公斤(55.8mol)鎂在6升叔-丁基甲醚(MTBE)及4克(0.016mol)碘中的回流攪拌混合物內。添加約10％至25％該溶液后，持續加熱，且以能夠維持回流溫度的速率，添加其余溶液。添加后，使反應再回流24小時。然后冷卻至0°至5℃，且在0°-10℃添加3.903公斤(37.1mol)2-氰基吡啶在22升MTBE中的溶液。添加后，不經冷卻，攪拌該呈綠色的厚懸浮體18-24小時。于10°至15℃、攪拌下使格利雅反應混合物轉移至40升甲醇內。添加1.4公斤(36.8mol)硼氫化鈉到該清澈溶液內。室溫攪拌混合物18小時，然后通過添加16升水及36升4N鹽酸而使之驟冷。于真空下，除去有機溶劑、用6升二氯甲烷洗滌剩余水溶液兩次。以15升氫氧化銨溶液堿化水相、且用10升二氯甲烷萃取三次。二氯甲烷在6.5公斤硫酸鈉上干燥，且經濃縮產生5.645公斤(75％)的1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
實施例2外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的制備(使用相轉移催化的醛縮合反應)在氮氣氛并且攪拌冷卻下，將1.365公斤(12.86mol)苯并醛添加到1,39公斤(12.86mol)2-(氨基甲基)吡啶內，使溫度維持＜55℃。攪拌2-4小時后，以13升叔-丁基甲醚(MTBE)稀釋該混合物。添加1.05公斤(27.72mol)氫氧化鈉(薄片)及2.375公斤(6.43mol)碘化四丁銨于該透明溶液內。攪拌懸浮體2小時，然后添加2.3公斤(12.86mol)環己甲基溴。使該反應混合物回流36-48小時。將混合物冷卻后，以3升水稀釋，接著以12升3N鹽酸稀釋，并攪拌2-6小時。將該有機相分離且棄去。以3升二氯甲烷洗滌水相四次，然后以2.5升的0.5N氫氧化銨溶液使其堿化。以4升二氯甲烷，從水相萃取該外消旋胺三次。萃取物在硫酸鈉上干燥，且濃縮至干燥。以2升己烷攪拌該油狀產物，過濾且濃縮產生1.14公斤(43.5％)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
實施例3外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的制備(不使用相轉移催化的醛縮合反應)攪拌下添加456克(4.3mol)苯并醛于465克(4.3mol)的2-(氨基甲基)吡啶內。使溫度上升至70℃-80℃。以2升MTBE稀釋該混合物，且通過使用200克硫酸鈉攪拌該溶液過夜而除去水。混合物過濾并以2升MTBE洗滌。為了除去剩余的水，添加100克分子篩。以小部分分批添加483克(4.3mol)叔-丁氧鉀，接著添加842克(4.38mol)環己甲基磺酸甲酯于混合物內。10-20小時后，通過添加5升含有720毫升鹽酸的水，使混合物水解。有機相分離并棄去。以0.5升二氯甲烷洗滌水相，且以0.5升氫氧化銨使其堿化。以石油醚萃取該產物以產生452克粗胺。于88℃及0.5乇，真空蒸餾純化該胺而產生353克(35％)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
實施例4外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的制備(使用相轉移催化的酮縮合反應)添加5.68克(0.02mol)異丙氧鈦(1V)于21.6克(0.2mol)2-(氨基甲基)吡啶和36.4克(0.2mol)二苯甲酮在100毫升甲苯中的混合物內，然后使用水分離器(迪安斯達克(Dean Stark)蒸餾接收器)使其加熱以回流2-4小時。理論量的水分離后，混合物冷卻，接著添加16克(0.4mol)氫氧化鈉，36.9克(0.1mol)碘化四丁銨及35.4克(0.2mol)環己甲基溴。混合物加熱以回流12-18小時。然后攪拌下將混合物倒入300毫升含有100毫升濃鹽酸的水中。于30℃-50℃攪拌該混合物1至2小時，經冷卻，有機相分離且棄去。通過添加200毫升氫氧化銨，使水相堿化。以100毫升己烷萃取產物三次，在無水硫酸鎂上干燥，過濾且濃縮而產生37克(90％)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
實施例5外消旋1-(吡啶基)-2-環己乙胺的制備(使用相轉移催化的醛縮合反應)攪拌2.16克2-吡啶甲基胺(20mmol)和2.12克苯并醛(20mmol)的混合物5-20小時。以20毫升甲苯攪拌稀釋該反應混合物，然后添加1.12克(20mmol)氫氧化鉀，接著添加3.7克碘化四丁銨(10mmol)及3.55克環己甲基溴化物(20mmol)。混合物回流6-24小時，然后冷卻，以10毫升2N HCl攪2拌-6小時。有機相棄去，以二氯甲烷洗滌該酸性水相。以氫氧化銨堿化水相，然后以二氯甲烷萃取外消旋胺以產生45％-55％如淺黃色油的外消旋1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
實施例61-(2-吡啶基)-2-環己乙胺(+)-BCSA鹽的離析攪拌下添加5.752mol(+)-BCSA的懸浮體于1.176公斤(5.756mol)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺和6升醋酸乙酯的溶液內。混合物攪拌過夜，過濾，以1升醋酸乙酯洗滌，然后以0.5升醋酸乙酯洗滌兩次。于75℃使白色結晶(1.22公斤)溶解在12升2-丙醇內，并冷卻至環境溫度過夜。傾去透明上層澄清液，并將留下的結晶溶解在8升熱2-丙醇中。該溶液趁熱過濾，并使其冷卻至環境溫度過夜。結晶過濾，以1.5升2-丙醇洗滌，于真空下干燥以產生726克白色晶狀產物(高效液相色譜法(HPLC)99％純)。
原有的2-丙醇濾液(12升)濃縮成6升，將所得懸浮體加熱至80℃，使透明溶液冷卻過夜至環境溫度。結晶過濾，并與上述9.5升2-丙醇濾液和洗滌液合并，且于80℃溶解。使透明溶液冷卻過夜至環境溫度。收集結晶，于真空下干燥以產生294克(使用HPLC測定為91％純)。結晶溶解在3升熱2-丙醇中，使其冷至環境溫度，過濾，以0.5升2-丙醇洗滌而產生246克白色結晶(HPLC99.3％純)。
實施例7從胺(+)-BCSA鹽回收(+)-S-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺使(+)-BCSA鹽[726克(HPLC99％純)加上246克(HPLC99.3％純)]的合并結晶懸浮在5升水中。添加0.5升氫氧化銨于該懸浮體內，攪拌該堿性混合物2小時。以4升二氯甲烷萃取(+)-S-(2-吡啶基)-2-環己乙胺，然后以1升二氯甲烷萃取四次。二氯甲烷相在硫酸鎂(無水)上干燥，并濃縮至干得到403克(+)-S-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺(基于外消旋胺回收34.2％)。
實施例8從胺(+)-BCSA鹽回收(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺將得自實施例6的離析的原有醋酸乙酯濾液和所有2-丙醇母液合并、并濃縮成一種油。以14升水及500毫升氫氧化銨攪拌該油狀殘余物。以1升二氯甲烷萃取該富集(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺混合物四次。二氯甲烷萃取物在無水硫酸鎂上干燥、并濃縮至干得到864克(不完全干燥)基本上是(R)-(-)-胺(HPLC比S/R＝25∶75)。如有必要，該回收的(-)-R異構體可以外消旋化，并用于產生額外量的(+)-(S)-異構體(如實施例9所示)。
實施例9從胺(+)-BCSA鹽回收(+)-(S)-與(-)-(R)-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺及外消旋化富集的(-)-(R)-對映體混合物，以及產生額外量(+)-(S)-異構物的方法在本實施例中所使用的(+)-BCSA是通過用Dowex 50×4H+離子交換樹脂處理(+)-BCSA鹽的水溶液而從[(1R)-(內，反)]-(+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨鹽制成。
使用實施例6的程序，添加3.389mol(+)-BCSA于1.378公斤(6.745mol)外消旋胺的7升醋酸乙酯溶液內。收集所形成的1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺-BCSA鹽，并以醋酸乙酯洗滌而得到1.364公斤S-富集的S∶R比率＝78∶22(通過HPLC)。使含有主要產物的R-對映體的醋酸乙酯上層清液和3.7mol HCl氣體和206克水楊醛一起加熱回流24-36小時。混合物冷卻，以4升水及0.3升濃鹽酸攪拌。水相分離，以醋酸乙酯洗滌，并且以氫氧化銨堿化。以二氯甲烷萃取外消旋胺、干燥并濃縮。油產物溶解在2.5升醋酸乙酯中，且以1.695mol(+)BCSA處理。收集結晶，以醋酸乙酯洗滌再得540克S-富集的胺。重復以上順序幾次，產生約2.4公斤S-富集的胺(75-85％S-對映體)。
實施例10從(+)-BCSA-銨鹽制備(+)-BCSA添加311克(0.95mol)[(1R)-(內，反)](+)-3-溴樟腦-8-磺酸銨鹽(CAS[14575-84-9])在500毫升水中的懸浮體于74.09克(0.475mol)氫氧化鈣內。于室溫攪拌該混合物6-24小時，然后將該溶液濃縮成糖漿。以0.5升水稀釋所形成的(+)BCSA鈣鹽的中性溶液，并以46.6克(0.475mol)硫酸處理。硫酸鈣濾出，透明濾液濃縮成糖漿，且不需經上述離析方法的進一步純化，就可用作(+)-3-溴樟腦磺酸的源。
使用相同程序以制備同量的[(1S)(內，反)-(-)-3-溴樟腦-8-磺酸(CAS[55870-50-3])。
實施例11S-富集的胺的分餾結晶作用將實施例9的富集S-胺(S-對映體＝75-85％，R-對映體＝25-15％)和23升2-丙醇加熱至回流，直到形成透明溶液為止。使溶液冷卻至室溫。上層清液排出，留下的結晶從2-丙醇中再結晶三次，得到+99％S-胺。
實施例12富集R-胺的外消旋作用及額外S-胺的回收使得自實施例11的含＜50％S-對映體的濾液在有水楊醛存在下，如同(+)BCSA鹽在醋酸乙酯中外消旋化。冷卻后，由過濾收集S-富集胺。該結晶誘導的不對稱轉變是在(+)BCSA存在下進行。該S-胺(+)BCSA-鹽是通過其不溶性驅動平衡，從該系統中除去(見J.杰科(Jacques)，A.科里特(Collet)，S.威勒(Wilen)在對映體，外消旋物及離析(Enantiomers，Racemates andResolution)；Wiley；紐約1981；369-377頁)。將外消旋作用后所得到的所有＞99％(+)BCSAS-胺鹽餾出物和在異丙醇的額外結晶作用合并，且懸浮在10升水，并以0.7升氫氧化銨堿化為pH9-10。以二氯甲烷萃取游離態純S-胺，以水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，且濃縮而產生697克(45％)1-(S)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。從水相，該(+)BCSA銨氯化物通過濃縮，冷卻，過濾，干燥，而以88％-100％產率回收。
實施例13[(2-環己基-1-(2-吡啶基)乙氨基]-5-甲基苯并噁唑的制造添架109克(0.65mol)2-氯基-5-甲基苯并噁唑，接著168克(1.3mol)二異丙基乙胺于132.8克(0.65mol)1-(+)-(S)-(2-吡啶基)-2-環-己乙胺在550毫升二氯甲烷的溶液內。反應混合物加熱至回流5-40小時，冷卻，且于減壓下濃縮。混合物溶解在2升乙醇中。添加2-3升水得到粗[(2-環己基-1-(2-吡啶基)乙氨基]-5-甲基苯并噁唑。從乙醇/水中再結晶得到190克(83％)的水合物；溶點80°-86℃。
雖然本發明已經以其優選具體實例說明，但是該說明只為了說明目的，而不是限制本發明的范圍。在所附權利要求所定義的本發明的真正精神與范圍內，本領域的技術人員可以作出各種修飾和改變。
權利要求
1.一種制備1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的方法，它包括以下步驟(a)由2-(吡啶基甲基)胺與醛或酮縮合以產生醛亞胺或酮酰亞胺；(b)以環己甲基鹵化物在有堿和相轉移催化劑存在下，使醛亞胺或酮酰亞胺烷基化；且(c)水解該烷基化的醛亞胺或酮酰亞胺，以產生外消旋1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
2.一種產生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺的方法，它包括以下步驟(a)混合1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺和(+)-或(-)-3溴樟腦-8-磺酸，以產生結晶狀加成產物；且(b)混合堿金屬氫氧化物或氫氧化銨和結晶狀加成產物，以產生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
3.根據權利要求2的方法，其中該溶液是氫氧化銨溶液。
4.根據權利要求2的方法，其中所述1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺是由2-(氨基甲基)吡啶和芳族醛或酮反應，接著添加環乙甲基鹵化物而制成。
5.根據權利要求4的方法，其中該環己甲基鹵化物是環己甲基溴化物。
6.根據權利要求2的方法，還包括以下步驟(a)使不需要的1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺對映體外消旋化，以產生1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺；(b)混合所述1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-環己乙胺和(+)-或(-)-3溴樟腦-8-磺酸，以產生結晶狀加成產物；且(c)混合堿金屬氫氧化物或氫氧化銨的溶液和該結晶狀加成產物，以產生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
7.根據權利要求1-6中的任一項的方法，其中產生(+)-S-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺。
8.根據權利要求2的方法，其中還包括以下步驟(a)使(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-環己乙胺和式I的2-鹵-苯并噁唑，2-鹵-噁唑并吡啶，2-鹵-苯并噻唑，或2-鹵-噻唑并吡啶反應以產生式II化合物
式I中X是O或S；Y是C或N；Z是C或N；其限制條件是Y與Z不同時為N；R1與R2各分別是氫；C1-C6烷基；鹵素；CF3；腈；C1-C6烷基；R3是環己基；R4是2-，3-或4-吡啶基；R5與R6各分別是氫或甲基，及n是0，1或2整數。
式II中X是O或S；Y是C或N；Z是C或N；其限制條件是Y與Z不同時為N；R1與R2各分別是氫；C1-C6烷基；鹵素；CF3；腈；C1-C6烷氧基；及Hal是Cl，Br或I。
9.根據權利要求8的方法，其中X是O，而Z是C。
10.根據權利要求8的方法，其中R1和R2各分別是氫或C1-C6烷基。
11.根據權利要求8的方法，其中R1是氫，而R2是5-甲基。
12.一種制造(+)或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸的方法，它包括以下步驟(a)使溴樟腦磺酸銨鹽或其鈣鹽和氫氧化鈣溶液反應，以形成半鈣鹽；(b)以硫酸處理該半鈣鹽，產生不溶性硫酸鈣；(c)除去該不溶性硫酸鈣；且(d)回收(+)或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸。
13.根據權利要求12的方法，其中該(+)或(-)-3-溴樟腦-8-無機酸是(+)或(-)-3-溴樟腦-8-磺酸。
14.根據權利要求13的方法，其中該無機鹽是銨鹽或鈣鹽，該氫氧化物溶液是氫氧化鈣溶液。
全文摘要
本發明是關于制備外消旋和對映體性－1－(吡啶基)－2－環己乙胺的方法,具體的,是有關從－1－(R,S)－(2－吡啶基)－2－環己乙胺的外消旋混合物中分離(+)－(S)－或(－)－(R)－1－(2－吡啶基)－2－環己乙胺的方法。根據本發明,1－(吡啶基)－2－環己乙胺的外消旋混合物的分離法是使用3－溴樟腦－8－磺酸(BCSA)而進行。本發明也關于一種由易于得到的起始物質制備1－(吡啶基)－2－環己乙胺和游離態BCSA的外消旋混合物的方法。
文檔編號C07B57/00GK1183771SQ96193150
公開日1998年6月3日 申請日期1996年3月18日 優先權日1995年4月20日
發明者卡爾·G·格羅津格 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司