專利名稱：新穎的有n－取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制備方法
技術領域：
本發明背景發明領域本發明涉及衍生自2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯類的新穎的氨基甲酸酯化合物。本發明更具體地涉及用來治療中樞神經系統疾病的3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯。本發明也涉及所述物質的制備方法。
現有技術氨基甲酸酯類可有效地用來控制中樞神經系統(以下簡稱CNS)疾病。特別如抗癲痛藥和中樞活動肌松馳劑，如J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)報道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)確定了它的藥物活性。
美國專利2,884,444揭示了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，美國專利2,937,119揭示了異丙基丙氨酯。據發現這些氨基甲酸酯化合物是治療CNS疾病的有效藥物，特別可用作抗癲癇藥和中樞活動肌松弛劑。
人們已持續地研究和開發氨基甲酸酯對CNS疾病的應用。
發明綜述對2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯衍生物的廣泛研究的結果是本發明者發現引入硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯在藥學上可有效地預防或治療CNS疾病，如癲癇、腦中風和神經肌肉痛。
因此，本發明的主要目的是提供可有效地預防和治療CNS疾病的新穎的N-取代硫代氨基甲酰基化合物。
本發明的另一個目的是提供新穎的N-取代硫代氨基甲酰基化合物的制備方法。
發明詳述本發明一個方面提供了在預防和治療CNS疾病在藥理學中很優秀的通式I代表的新穎的氨基甲酸酯
其中R1和R2可相同或不同，各自選自氫、含1-8個碳原子的低級烷基和包括兩個或兩個以下直接不相連的氮或氧原子的5元-7元脂族環化合物，條件是R1和R2不可同時為氫，R1和R2碳原子的總數范圍為1-16。
本發明的另一個方面提供了在預防和治療CNS疾病藥理學中很優秀的由通式I’代表的新穎的氨基甲酸酯衍生物
其中R’1是含1-8個碳原子的烷氧基羰基或含苯環的芳基。
根據本發明的方法，結構式I化合物可如下制備使結構式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯
首先與氫化鈉和二硫化碳在溶劑中反應。無需分離，用結構式IV代表的烷基碘處理反應溶液
R3I[IV]其中R3是含1-3個碳原子的低級烷基，如甲基、乙基和丙基，優選的是甲基，以合成下列結構式III代表的3-(烷基二硫代羰基)-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯
其中R3的定義同上。然后將該氨基甲酸酯與下列結構式V代表的胺反應HNR1R2[V]其中R1和R2可相同或不同，各自選自氫、含1-8個碳原子的低級烷基和包括兩個或兩個以下直接不相連的氮或氧原子的5元-7元脂族環化合物，條件是R1和R2不可同時為氫，R1和R2碳原子的總數范圍為1-16，以得到下列結構式I代表的3-N-取代的硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯
其中R1和R2的定義同上。該途徑綜述于下列反應流程
更為詳細的說明將約0.1-3.0摩爾結構式II化合物作為起始物質加入約1.0-2.0當量氫化鈉和1.0-2.0當量二硫化碳中。該反應系統還含有約1.0-2.5當量烷基碘。在-10℃到30℃溫度下進行從化合物II合成化合物III的反應。用于該反應的溶劑例子包括諸如二甲基甲酰胺的酰胺類，諸如二甲亞砜的亞砜類，和諸如乙醚和四氫呋喃的醚類，較好的是乙醚和四氫呋喃。從化合物III中制備化合物I時，以約1.0-5.0當量量加入胺。該反應宜在-10℃到30℃溫度范圍下在諸如四氫呋喃的醚溶劑中進行。
下列化合物僅供示例，是非限定性的，可通過上述方法合成。
下面是制備本發明化合物I’的方法。
使結構式II代表的化合物與下列結構式VI代表的異硫代氰酸酯在溶劑中反應R’1NCS [VI]其中R’1表示含1-8個碳原子的烷氧基羰基或含苯環的芳基，得到下列結構式I’代表的3-N-取代的硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯
其中R’1是含1-8個碳原子的烷氧基羰基或含苯環的芳基。該途徑綜述于下列反應流程
在上述方法中，使用約0.1-3.0摩爾結構式II化合物和1.0-2.0當量異硫代氰酸酯。該反應在30℃到110℃溫度下進行。反應溶劑是諸如二氯甲烷和氯仿的鹵代烴，諸如乙醚和四氫呋喃的醚類，或諸如苯的芳烴，較好的是二氯甲烷或氯仿。
下列化合物僅供示例，是非限定性的，可通過上述方法合成。
下列實施例可讓人們對本發明有更好的理解，所述的實施例僅供闡述，并非用于限定本發明。
實施例I3-O(N-甲基)二硫代羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備裝有溫度計的1000毫升燒瓶內部用氮氣流干燥和洗滌以除去存在于其中的潮氣和空氣，用冰浴保持在0℃下。30分鐘后，將10克2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯溶于經鈉金屬和二苯甲酮純化的并放置于燒瓶中的四氫呋喃250毫升中。攪拌30分鐘使成均勻溶液。
保持在0℃時慢慢向均勻溶液中加入1.4克氫化鈉并攪拌60分鐘，然后用注射器慢慢加入3.6毫升二硫化碳。
加入二硫化碳后約60分鐘時，薄層層析表明所有的起始物質都已消失。通過加入3.8毫升甲基碘同時將反應溫度維持在0℃下進行反應。反應進程通過薄層層析和液相色譜層析來監測。需要約2小時來決定反應的終止。
此后向反應混合物中加入300毫升蒸餾水和200毫升乙醚作為萃取溶劑。這樣得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，通過旋轉蒸發器完全蒸發溶劑得到黃色液體。該殘留物經柱層析(流動相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到11克3-O-(N-甲基)二硫代羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率78％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.45-2.5(s，3H)，3.45-3.60(q，1H)，4.34-4.39(d，2H)，4.77-4.83(d，2H)，4.86-5.15(br，2H)，7.21-7.39(m，5H)。
實施例II3-O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備裝有溫度計的1000毫升燒瓶內部用氮氣流干燥和洗滌以除去存在于其中的潮氣和空氣，用冰浴保持在0℃下。30分鐘后，將實施例I所得的5.7克3-O-(N-甲基)二硫代羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯溶于經鈉金屬和二苯甲酮純化的并放置于燒瓶中的四氫呋喃200毫升中。攪拌30分鐘使成為均勻溶液。
保持在0℃時慢慢向均勻溶液中加入4.7毫升40％甲胺水溶液。
加入甲胺水溶液后約60分鐘時，除去冰浴使溫度恢復到室溫。反應進程用薄層層析和液相色譜層析監測。需要約2小時來決定反應的終止。
此后向反應混合物中加入100毫升蒸餾水和100毫升乙醚作為萃取溶劑。這樣得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，通過旋轉蒸發器完全蒸發溶劑得到黃色液體。該濃縮的殘留物經柱層析(流動相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到5.1克3-O-(N-甲基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率95％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.73-2.78(d，H)，2.96-3.09(d，2H)，3.32-3.55(m，1H)，4.25-4.39(m，2H)，4.62-4.92(br，2H)，6 41-6.56(br，1H)，6.92-7.05(br，1H)，7.10-7.38(m，5H)。
實施例III3-O-(N，N-二甲基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用6.8毫升二甲胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復實施例II的過程得到5.5克3-O-(N，N-二甲基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為97％。
熔點＝114.5-116℃。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.94-3.04(s，3H)，3.28-3.36(s，3H)，3.39-3.51(q，1H)，4.32-4.40(d，2H)，4.63-4.70(d，2H)，4.71-4.83(br，2H)，7.20-7.36(m，5H)。
實施例IV3-O-(N-異丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用5.1毫升異丙胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復實施例II的過程得到5.3克3-O-(N-異丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.00-1.13(m，3H)，1.16-1.27(d，3H)，3.38-3.57(m，1H)，3.71-3.90(m，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.51-4.79(m，4H)，6.03-6.10(br，1H)，6.38-6.46(br，1H)，7.1 -7.39(m，5H)。
實施例V3-O-(N-環丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用4.2毫升環丙基胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復實施例II的過程得到5.3克3-O-(N-環丙基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為90％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.46-0.88(m，4H)，2.52-2.66(m，1H)，2.86-2.98(m，3H)，3.34-3.58(m，1H)，4.28-4.44(d，2H)，4.57-4.69(d，2H)，4.70-4.80(br，2H)，6.37-6.43(br，1H)，6.76-6.84(br，1H)，7.16-7.32(m，5H)。
實施例VI3-O-(N-辛基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用9.9毫升辛胺代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復實施例II的過程得到7.2克3-O-(N-辛基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為98％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)0.81-1.65(m，15H)，3.02-3.17(m，1H)，3.35-3.56(m，2H)，4.28-4.39(m，2H)，4.61-4.75(m，4H)，6.22-6.37(br，1 )，6.62-6.76(br，1H)，7.21-7.39(m，5H)。
實施例VII3-O-(N-哌啶基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備用6.0毫升哌啶代替4.7毫升40％甲胺水溶液重復實施例II的過程得到6.1克3-O-(N-哌啶基)-硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，得率為95％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.34-1.68(m，6H)，3.39-3.57(m，3H)，3.88-4.06(br，2H)，4.28-4.41(d，2H)，4.53-4.64(br，2H)，4.64-4.75(d，2H)，7.17-7.34(m，5H)。
實施例VIII3-O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的制備裝有溫度計的1000毫升燒瓶內部通30分鐘氮氣流干燥和洗滌以除去存在于其中的潮氣和空氣。然后將19.5克2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯溶于經純化的并放置于燒瓶中的300毫升二氯甲烷中。攪拌30分鐘使成為均勻溶液。
在室溫下用注射器慢慢向均勻溶液中加入15.7克乙氧基羰基異硫代氰酸酯。此后將溫度升到40℃，在攪拌下讓反應進行。反應進程用薄層層析和液相色譜層析監測。需要約4小時來決定反應的終止。
此后向反應混合物中加入200毫升蒸餾水作為萃取溶劑。這樣得到的有機層用無水硫酸鎂干燥，通過旋轉蒸發器完全蒸發溶劑得到黃色液體。該殘留物經柱層析(流動相，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到26.1克3-O-(N-乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯得率80％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.15-1.28(t，3H)，3.38-3.50(m，1H)，4.11-4.20(q，2H)，4.35-4.44(d，2H)，4.60-4.81(m，2H)。4.95-5.07(br，2H)，7.15-7.42(m，5H)，8.80-8.88(br，1H)。
本發明已以闡述的方式加以揭示，應當明白這里所用的術語僅供闡述用而非限定。
可以對本發明的上述方案可作出許多修改和變化。因此，應當明白本發明的范圍是在所附的權利要求書中而并非是特定揭示的內容。
權利要求
1.一種3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯，它由下列結構式I表示
其中R1和R2可相同或不同，各自選自氫、含1-8個碳原子的低級烷基和包括兩個或兩個以下直接不相連的氮或氧原子的5元-7元脂族環化合物，條件是R1和R2不可同時為氫，R1和R2碳原子的總數范圍為1-16。
2.一種制備結構式I表示的3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯
其中R1和R2可相同或不同，各自選自氫、含1-8個碳原子的低級烷基和包括兩個或兩個以下直接不相連的氮或氧原子的5元-7元脂族環化合物，條件是R1和R2不可同時為氫，R1和R2碳原子的總數范圍為1-16，該方法包括下列步驟使結構式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯
與氫化鈉和二硫化碳在溶劑中反應；無需分離，用結構式IV代表的烷基碘處理反應溶液，R3I[IV]其中R3是含1-3個碳原子的低級烷基，以合成下列結構式III代表的3-(烷基二硫代羰基)-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯
其中R3的定義同上；和使結構式III的氨基甲酸酯與下列結構式V代表的胺在醚溶劑中反應HNR1R2[V]其中R1和R2的定義同上。
3.根據權利要求2所述的方法，其中R3是甲基。
4.根據權利要求2所述的方法，其中結構式II的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯的用量約為0.1-3.0摩爾。
5.根據權利要求2所述的方法，其中氫化鈉和二硫化碳的用量各自為約1.0-2.0當量。
6.根據權利要求2所述的方法，其中結構式IV的烷基碘的用量約為1.0-2.5當量。
7.根據權利要求2所述的方法，其中反應系統被保持在-10℃到30℃溫度下。
8.根據權利要求2所述的方法，其中用來合成結構式III 3-(烷基二硫代羰基)-2-苯基-1，3-丙基二醇氨基甲酸酯的溶劑選自諸如二甲基甲酰胺的酰胺類，諸如二甲亞砜的亞砜類，和諸如乙醚和四氫呋喃的醚類
9.根據權利要求8所述的方法，其中用來合成結構式III 3-(烷基二硫代羰基)-2-苯基-1，3-丙基二醇氨基甲酸酯的溶劑是乙醚或四氫呋喃。
10.根據權利要求8所述的方法，其中結構式V胺的用量約為1.0-5.0當量。
11.一種3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1.3-丙二醇氨基甲酸酯，它由下列結構式I’表示
其中R’1是含1-8個碳原子的烷氧羰基或是含苯環的芳基。
12.一種制備結構式I’表示的3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的方法
其中R’1是含1-8個碳原子的羰烷氧基或是含苯環的芳基，該方法包括使結構式II代表的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯
與下列結構式VI代表的烷氧基異硫代氰酸酯在溶劑中反應R’1NCS [VI]其中R’1的定義同上。
13.根據權利要求12所述的方法，其中結構式II的2-苯基-1，3-丙二醇單氨基甲酸酯的用量約為0.1-3.0摩爾，烷氧基異硫代氰酸酯的用量范圍約為1.0-2.0當量。
14.根據權利要求12所述的方法，其中反應系統被保持在30℃到110℃溫度下。
15.根據權利要求12所述的方法，其中溶劑選自諸如二氯甲烷和氯仿的鹵代烴，諸如乙醚和四氫呋喃的醚類，和諸如苯的芳烴。
16.根據權利要求15所述的方法，其中溶劑是二氯甲烷或氯仿。
全文摘要
本發明揭示了結構式(Ⅰ)代表的3－N－取代硫代氨基甲酰基－2－苯基－1,3－丙二醇氨基甲酸酯,它可極有效地預防和治療包括神經肌肉痛、癲癇和腦中風的CNS疾病,其中R
文檔編號C07C333/10GK1181067SQ96193143
公開日1998年5月6日 申請日期1996年4月10日 優先權日1995年4月10日
發明者崔溶文, 韓東日, 金亨哲 申請人:株式會社油公