專利名稱：在苯環上有取代基的o－氨基甲酰基－苯丙氨醇,它的藥用鹽及其制備方法
技術領域：
本發明背景發明領域本發明總的涉及新穎的苯烷基氨基氨基甲酸酯化合物及其藥用鹽。本發明更具體地涉及在苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽，它可用來治療諸如抑郁和焦慮的中樞神經系統的疾病。本發明也涉及所述物質的制備方法。
現有技術用于控制中樞神經系統(下面稱為“CNS”)失調的一個重要的治療藥物是苯乙胺衍生物。這些化合物主要用來治療肥胖、嗜睡、小腦功能失調和輕度抑郁。
氨基甲酸酯類可有效地用來控制CNS疾病。如J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)報道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)確定了它的藥物活性。
美國專利2,884,444揭示了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，美國專利2,937,119揭示了異丙基甲丙氨酯。據發現這些氨基甲酸酯化合物是治療CNS疾病的有效藥物，特別可用作抗癲癇藥和中樞活動肌松弛劑。人們已致力于開發用于CNS病的氨基甲酸酯治療劑的研究，并持續地取得了積極的進展。
近來對藥理上有用的化合物的設計是基于氨基酸或其衍生物，這主要是由于生物系統發現的許多化合物來自氨基酸或其衍生物。另外，在許多情況下，藥用化合物在與酶或受體結合后起作用，它可引發酶或受體系統的調節機制。
發明綜述本發明者對開發CNS疾病的治療劑作了大量的研究，結果發現苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽在藥學上可有效地預防或治療諸如抑郁和憂慮的CNS疾病。
因此，本發明的主要目的是提供新穎的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽。
本發明的另一個目的是提供苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽的制備方法。
發明詳述本發明提供了新穎的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽，它由通式I代表
其中R是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，羥基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是x為2或3時，R是相同的或不同的。
本發明的另一個方面提供了由通式I代表的新穎的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽可用來預防或治療包括抑郁和焦慮的CNS疾病，它可由下列步驟制得使苯環上有取代基的N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇與1，1’-羰基二咪唑反應，然后無需純化，在溶液中與氨反應，以合成苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇；用鹽酸水溶液使苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇去保護，得到由通式I代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇；和無需進一步純化，用無水酸在溶液中處理苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇，得到其藥學上可接受的鹽。
根據本發明的另一個方面，由通式I代表的新穎的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥用鹽可用來預防或治療包括抑郁和焦慮的CNS疾病，它也可由下列步驟制得使苯環上有取代基的N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇與1，1’-羰基二咪唑反應，然后無需純化，在溶液中與氨反應，以合成苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇；在催化劑的存在下通過氫化使O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基苯丙氨醇化合物去保護，得到由通式I代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯基苯氨酸醇；和無需進一步純化，用無水酸處理苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇，得到其藥學上可接受的鹽。
現對用來制備新穎的通式I的化合物的本發明的第一方法作如下詳述。
使由通式II代表的苯環上有取代基的N-叔丁氧基羰基-苯丙氨醇
其中R’是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，叔丁氧基羰基氧基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是當x為2或3時，R’可相同或不同，與1，1’-羰基二咪唑在醚溶液、鹵代烴溶液或其混合物中反應。然后用氨氣處理得到通式III代表的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇
其中R’和x的定義同上。然后用鹽酸水溶液使該中間體去保護。去保護后得到了通式I代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇
其中R和x的定義同上。無需進一步純化，式I化合物可用溶液中的無水酸處理而轉化為其藥學上可接受的鹽。
該過程綜述于下列反應流程I
反應流程I
在反應流程I中，HX代表能與堿性氮原子形成藥用鹽的酸。
下面對反應流程I的反應條件作詳述。在第一步驟中，濃度為約0.005-3摩爾的起始物質(II)與約1.0-2.0當量的1，1’-羰基二咪唑反應。該反應較好地在-10℃到70℃的溫度下進行。無需純化，所得的中間體在-30℃到30℃下用1-1，000當量的氨處理得到通式III化合物。在該氨基甲酰基化中，可使用諸如乙醚和四氫呋喃的醚溶液，諸如二氯甲烷和氯仿的鹵代烴溶劑或它們的混合物。
用1-12N鹽酸在-10℃到30℃溫度下處理0.005-3摩爾通式III化合物，然后中和。
下面詳述制備新穎的通式I化合物的第二方法。
使下式II’代表的苯環上有取代基的N-芐氧基羰基-苯丙氨醇
其中R是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，羥基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是當x為2或3時，R可相同或不同，與1，1’-羰基二咪唑在醚溶液、鹵代烴溶液或它們的混合物中反應，然后用氨氣處理，得到通式III’代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基苯丙氨醇
其中R和x的含義同上。然后在催化劑的存在下通過氫化使該中間體去保護。通過去保護，得到通式I代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇
其中R和x的含義同上，無需進一步純化，式I化合物可通過用溶液中的無水酸處理而轉化為藥學上可接受的鹽。該過程可綜述為下列反應流程II。
在反應流程II中，HX代表能與堿性氮原子形成藥用鹽的酸。
下面對反應流程II的反應條件作詳述。在第一步驟中，濃度為約0.005-3摩爾的起始物質(II’)與約1.0-2.0當量的1，1’-羰基二咪唑反應。該反應宜在-10℃到70℃的溫度下進行。無需純化，所得的中間體在-30℃到30℃下用1-1,000當量的氨處理得到通式III’化合物。在該氨基甲酰基化中，可使用諸如乙醚和四氫呋喃的醚溶劑，諸如二氯甲烷和氯仿的鹵代烴溶劑或它們的混合物。
在-10℃到150℃溫度下于1-100大氣壓氫氣氛下通過氫化使0.005-3摩爾通式III’化合物去保護。在諸如四氫呋喃的醚溶劑，諸如甲醇的醇溶劑，水，諸如甲苯、苯和二甲苯的芳烴溶劑，諸如乙酸乙酯的酯溶劑或它們的混合物中進行將化合物III’氫化為化合物I的過程。反應在催化劑諸如鈀、鉑、以及鉑、銠或銥的氧化物存在下進行。
用于從化合物I制成化合物IV的無水酸的具體例子包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸和羥基乙磺酸。另外的酸可參見“藥用鹽”(Pharmaceutical Salts)，J.Pharm.Sci.，1977；66(1)1-19。該制備在例舉的諸如四氫呋喃的醚溶劑、諸如甲醇的醇溶劑、諸如乙酸乙酯的酯溶劑、鹵代烴溶劑和它們的混合物中的反應介質中進行。化合物I的用量約為0.005-3摩爾。
化合物I的代表性例子是下列結構式
在治療諸如抑郁、焦慮、癲癇、中風、癡呆和巴金森氏病CNS疾病的治療劑的使用中，本發明的化合物可以0.7-7,000毫克/天的劑量給病人單獨給藥或與藥學上可接受的載體結合給藥。對于體重約70公斤的正常成人，每天的給藥量為0.01-100mg/kg體重。但是，可根據病人的需要、病情的嚴重程度和化合物的活性給予特殊的劑量。該技術領域的人員能決定特殊情況的最佳劑量。本發明化合物用于中樞神經系統，特別用來治療抑郁時，宜以口服給藥。由于化合物可很好地被口服吸收，通常不需要進行非胃腸道給藥。對于口服給藥，本發明化合物宜與藥用載體結合使用。載體與本發明化合物的比率不是表達藥物對中樞神經系統作用的關鍵，所述的比率可根據組合物被填入膠囊或制成片劑而定。制片劑時，通常需要使用至少與藥物活性組份同等多的藥物載體。可以使用各種可食用的藥物載體或它們的混合物。合適的載體是，例如，乳糖、磷酸氫鈣和玉米淀粉的混合物。可再加入其他的藥學上可接受的組份，包括諸如硬脂酸鎂的潤滑劑。
除了上述的化合物，包括將有效量的本發明化合物作為活性組份的藥物組合物也在本發明的范圍里。此外，本發明包括治療中樞神經系統疾病的方法，它包括給予有效量的本發明化合物作為活性組份。
從下列實施例中可對本發明有較好的理解，但下列實施例僅供闡述，并非用于限定本發明。
實施例IO-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇的制備在裝有磁性攪拌棒的250毫升燒瓶中將N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇(0.096摩爾，2.15克)溶于200毫升THF中，并在0℃下加入1，1’-羰基二咪唑(0.010摩爾，1.62克)。讓反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后在0℃下注入氨氣達30分鐘。升高到室溫后加入水以終止反應。有機層用二氯甲烷萃取3次，用硫酸鎂干燥，真空蒸餾，得到固體。在正己烷和乙醚的溶液混合物中重結晶得到1.93克O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇；得率75％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.45(s，9H)，2.88(d，2H)，4.09(s，2H)，4.60-4.83(br，2H)，6.99-7.32(m，4H)。
實施例IIO-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-對-氟苯丙氨醇的制備按實施例I的方法使用N-(叔丁氧基羰基)-對-氟苯丙氨醇作為起始物質代替N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇得到2.91克標題化合物，得率為88％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.45(s，9H)，2.68-2.95(m，2H)，4.02(s，2H)，4.60-4.90(br，2H)，6.85-7.29(m，4H)。
實施例IIIO-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-對-硝基苯丙氨醇的制備按實施例I的方法使用N-(叔丁氧基羰基)-對-硝基苯丙氨醇作為起始物質代替N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇得到2.66克標題化合物.收率76％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.25(s，9H)，2.60-2.82(m，1H)，2.85-3.05(m，1H)，3.80-4.10(m，3H)，6.52(s，1H)，6.90(d，1H)，7.45(d，2H)，8.20(d，2H)。
實施例IVO-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-對-(叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇的制備按實施例I的方法使用N-(叔丁氧基羰基)-對-(叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇作為起始物質代替N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇得到2.55克標題化合物，得率為68％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)1.38(s，9H)，1.55(s，9H)，2.70-2.92(m，2H)，3.68-3.81(m，1H)，3.98-4.12(m，3H)，4.68-4.91(br，2H)，7.01-7.31(m，4H)。
實施例VO-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-間-氟苯丙氨醇的制備在裝有磁性攪拌棒的100毫升燒瓶中使N-芐氧基羰基-間-氟苯丙氨醇(0.007摩爾，2.12克)溶于50毫升THF，在0℃下加入1，1’-羰基二咪唑(0.007摩爾，1.14克)。讓反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后在0℃下注入氨氣達30分鐘。溫度升高到室溫后加入水以終止反應有機層用二氯甲烷萃取3次，用硫酸鎂干燥，真空蒸餾得到固體。使之在正己烷和乙醚的溶液混合物中重結晶得到2.18克O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-間-氟苯丙氨醇得率91％。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.49-2.98(m，2H)，3.69-4.15(m，4H)，4.80-5.12(m，2H)，6.35-6.75(br，2H)，6.80-7.60(m，9H)。
實施例VIO-氨基甲酰基-鄰-氟苯丙氨醇鹽酸鹽的制備在裝有磁性攪拌棒的100毫升燒瓶中將實施例I得到的O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-鄰-氟苯丙氨醇溶于40毫升THF，加入20毫升6N鹽酸水溶液。使反應混合物在室溫下攪拌8小時，然后用飽和碳酸鉀水溶液中和。此后，有機層用二氯甲烷萃取3次，用硫酸鎂干燥，真空蒸餾得到黃色液體。將該物質溶于30毫升THF，在0℃下加入無水鹽酸，得到所需的白色沉淀物。向該沉淀物中加入30毫升無水醚，以使沉淀最完全。結果得到了1.22克標題化合物得率73％。
熔點160-161℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)2.82-3.18(m，2H)，3.40-3.70(br，1H)，3.72-4.18(m，2H)，6.62(s，2H)，7.08-7.58(m，4H)，8.45(br，3H)。
實施例VIIO-氨基甲酰基-對-氟苯丙氨醇鹽酸鹽的制備用O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-對-氟苯丙氨醇作為起始物質，按實施例VI的方法得到標題化合物。
熔點111-113℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)2.85-3.20(m，2H)，3.20-3.60(br，1H)，3.80-4.20(m，2H)，6.65(s，2H)，6.98-7.45(m，4H)，8.45(br，3H)。
實施例VIIIO-氨基甲酰基-對-硝基苯丙氨醇鹽酸鹽的制備用O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-對-硝基苯丙氨醇作為起始物質，按實施例VI的方法得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)3.04(d-d，1H)，3.22(d-d，2H)，3.67(br，1H)，3.94(d-d，1H)，4.06(d-d，1H)，6.63(s，2H)，7.62(d，2H)，8.24(d，2H)，8.53(br，3H)。
實施例IXO-氨基甲酰基-對-羥基苯丙氨醇鹽酸鹽的制備用實施例IV得到的O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-對-(叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇作為起始物質，按實施例VI的方法得到標題化合物。
熔點213-214℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)2.58-3.11(m，2H)，3.50-3.72(br，1H)，3.78-4.15(m，2H)，6.65(s，2H)，7.10(d，2H)，8.35(br，3H)，9.48(s，1H)。
實施例XO-氨基甲酰基-間-氟苯丙氨醇鹽酸鹽的制備在500毫升Parr反應器中使實施例V所得的O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基-間-氟苯丙氨醇(0.006摩爾，2.18克)溶于50毫升無水甲醇中，加入鈀(碳粉10％，0.10克)。然后封閉反應器，通入氫氣。在室溫和50磅/英寸2的氫氣壓下達7小時使反應完全，這可用薄層層析來確證。濾去催化劑，然后所得的有機層經蒸餾濃縮得到1.08克(99％)淡黃色液體。將該液體倒入30毫升無水HF中并冷卻到0℃。然后加入無水鹽酸，得到所需的白色沉淀。加入30毫升無水醚使沉淀最多，過溫得到1.24克標題化合物。
熔點144-145℃1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)2.85-3.15(m，2H)，3.50-3.72(br，1H)，3.82-4.15(m，2H)，6.65(s，2H)，7.08-7.28(m，3H)，7.30-7.51(m，1H)，8.38(br，3H)。
本發明已以闡述的方式加以揭示，應當明白這里所用的術語僅供闡述用而非限定。
可以對本發明的上述技術作出許多修改和變化。因此，應當明白本發明的范圍是在所附的權利要求書中而并非是特定揭示的內容。
權利要求
1.一種在苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其藥學上可接受的鹽，它由下式I代表
其中R是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，羥基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是x為2或3時，R是相同的或不同的。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中在苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇包括有下面結構式的化合物
3.一種制備由通式I代表的、在苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇的制備方法
其中R是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，羥基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是x為2或3時，R是相同的或不同的，該方法包括下列步驟使由通式II代表的苯環上有取代基的N-叔丁氧基羰基-苯丙氨醇
其中R’是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，叔丁氧基羰基氧基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是當x為2或3時，R’可相同或不同，與1，1’-羰基二咪唑反應，然后無需純化地與氨氣在溶液中反應得到通式III代表的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇
其中R’和x的定義同上；然后用鹽酸水溶液使化合物III在溶液中去保護，得到了通式I代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的通式II代表的苯環上有取代基的N-叔丁氧基羰基-苯丙氨醇的用量為約0.005-3摩爾，所述的1，1’-羰基二咪唑的范圍為約1.0-2.0當量。
5.根據權利要求3所述的方法，其中所述的化合物II與1，1’-羰基二咪唑的反應在-10℃到70℃的溫度下進行，氨氣的用量為1-1,000當量，其反應溫度為-30℃到30℃。
6.根據權利要求3所述的方法，其中所述的用來合成化合物III的溶液選自諸如乙醚或四氫呋喃的醚溶液，諸如二氯甲烷或氯仿的鹵代烴，以及它們的混合物。
7.根據權利要求3所述的方法，其中通式III的在苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基-苯丙氨醇的在合成通式I化合物中的用量為0.005-3摩爾。
8.根據權利要求3所述的方法，其中用來除去化合物III的N-基團的保護基團叔丁氧基羰基的所述鹽酸水溶液濃度為1-12N，去保護在-10℃到30℃溫度下進行。
9.根據權利要求3所述的方法，它進一步包括無需純化，用無水酸在溶液中處理結構式I的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇化合物以得到下式IV代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基苯丙氨醇的藥學上可接受的鹽的步驟
其中R和x的含義同上，HX是適合與氮原子形成藥用鹽的酸。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述的無水酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸和羥基乙磺酸。
11.根據權利要求9所述的方法，其中在所述的處理步驟中所述的溶液選自諸如四氫呋喃的醚，諸如甲醇的醇，諸如乙酸乙酯的酯，鹵代烴和它們的混合物。
12.一種制備由通式I代表的、在苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇的制備方法
其中R是含1-8個碳原子的低級烷基，諸如F、Cl和I的鹵素，含1-3個碳原子的烷氧基，含1-3個碳原子的硫代烷氧基，硝基，羥基或三氟化碳，x是1-3整數，條件是x為2或3時，R是相同的或不同的，該方法包括下列步驟使下式II’代表的苯環上有取代基的N-芐氧基羰基-苯丙氨醇
其中R和x的定義同上，在溶液中與1，1’-羰基二咪唑反應，然后無需純化與氨氣反應，得到通式III’代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-N-芐氧基羰基苯丙氨醇
其中R和x的含義同上；和在催化劑的存在下在溶液中氫化使該化合物III’去保護，得到通式I代表的苯環上有取代的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述的通式II’的苯環上有取代基的N-芐氧基羰基-苯丙氨醇的用量為約0.005-3摩爾，所述的1，1’-羰基二咪唑的范圍為約1.0-2.0當量。
14.根據權利要求12所述的方法，其中所述的化合物II’與1，1’-羰基二咪唑的反應在-10℃到70℃溫度下進行，氨氣的用量為1-1,000當量，其反應溫度為-30℃到30℃。
15.根據權利要求12所述的方法，其中用來合成化合物III’中使用的溶液選自諸如乙醚或四氫呋喃的醚，諸如二氯甲烷或氯仿的鹵代烴，以及它們的混合物。
16.根據權利要求12所述的方法，其中所述的通式II’的苯環上有取代基的N-芐氧基羰基-苯丙氨醇在合成通式I化合物中的用量為約0.005-3摩爾。
17.根據權利要求12所述的方法，其中用來除去化合物III’的N-基團的保護基團的叔丁氧基羰基所述氫化反應在-10℃到150℃溫度，1-100大氣壓下進行。
18.根據權利要求12所述的方法，其中用于氫化反應的所述溶液選自諸如四氫呋喃的醚，諸如甲醇的醇，水，諸如乙酸乙酯的酯，諸如甲苯、苯和二甲苯的芳烴，以及它們的混合物。
19.根據權利要求12所述的方法，其中用于氫化反應的所述催化劑選自鈀、鉑、和鉑、銠和銥的氧化物。
20.根據權利要求12所述的方法，它進一步包括無需純化，用無水酸在溶液中處理結構式I的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇化合物以得到下式IV代表的苯環上有取代基的O-氨基甲酰基苯丙氨醇的藥學上可接受的鹽的步驟
其中R和x的含義同上，HX是適合與氮原子形成藥用鹽的酸。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述的無水酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸和羥基乙磺酸。
22.根據權利要求20所述的方法，其中在所述的處理步驟中所述的溶液選自諸如四氫呋喃的醚，諸如甲醇的醇，諸如乙酸乙酯的酯，鹵代烴和它們的混合物。
全文摘要
本發明涉及以結構式(1)代表的在苯環上有取代基的O－氨基甲酰基—苯丙氨醇及其藥用鹽,它可用來預防和治療包括抑郁和焦慮的CNS疾病;其中R是含1—8個碳原子的低級烷基;諸如F、Cl和I的鹵素;含1—3個碳原子的烷氧基;含1—3個碳原子的硫代烷氧基;硝基,羥基或三氟化碳,x是1—3整數,條件是x為2或3時,R是相同的或不同的。
文檔編號C07C323/00GK1181064SQ96193142
公開日1998年5月6日 申請日期1996年4月10日 優先權日1995年4月10日
發明者崔溶文, 韓東日, 金用吉, 申憲雨 申請人:株式會社油公