專利名稱：新的紫杉化合物,其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有下述通式的新的紫杉化合物
式中Z代表氫原子或具有下述通式的基團
式中R1代表或許被一個或多個相同或不同的原子或基團取代的苯甲酰基，所述原子或基團選自鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一個R2-O-CO-基，式中R2代表-含1-8個碳原子的烷基、含2-8個碳原子的鏈烯基、含3-8個碳原子的鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、含7-10個碳原子的雙環烷基，這些基或許被選自如下的一個或多個取代基取代鹵素原子和羥基、含1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的雙烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許在4位被含1-4個碳原子的烷基或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、苯基(或許被一個或多個選自如下的原子或基團取代鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基，-或許被一個或多個選自如下的原子或基團取代的苯基或α或β-萘基鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基，或優選地選自呋喃基和噻吩基的5員芳族雜環基，-或者可能被一個或多個含1-4個碳原子的烷基取代的含4-6個碳原子的飽和雜環基，R3代表含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個選自如下的原子或基團取代的苯基或α或β-萘基鹵素原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一個或多個相同或不同雜原子的5員芳族雜環，這些雜原子選自氮、氧或硫原子，或許還被一個或多個相同或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其條件是在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環基的取代基的情況下，這些烷基和其他基團的烷基部分都含有1-4個碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基都含有2-8個碳原子，這些芳基是苯基或α-或β-萘基。
R4代表其鏈烷基部分含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，乙酰基除外，其鏈烯基部分含3-6個碳原子的直鏈或支鏈烯氧基、其鏈炔基部分含3-6個碳原子的直鏈或支鏈炔氧基，這些基團或許被如下的一個或多個原子或基團取代鹵素原子或含1-4個碳原子的烷氧基、含1-4個碳原子的烷基硫、羧基、其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其每個烷基部分含1-4個碳原子，或每個烷基部分與其連接的氮原子構成一個5或6員飽和雜環基，或許還含有第二個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮原子，或許被含1-4個碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代，或R4代表其環烷基部分含4-8個碳原子的環烷氧基，或其環烯基部分含4-8個碳原子的環烯氧基，或R4代表苯甲酸基或其中雜環部分代表含有一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的5或5員芳族雜環的雜環羰基氧基，R5代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其或許被下述基團取代含1-4個碳原子的烷氧基、含3-6個碳原子的鏈烯氧基、含3-6個碳原子的鏈炔氧基、含3-6個碳原子的環烷氧基、含3-6個碳原子的環烯氧基，這些基或許被一個或多個如下的原子或基團取代鹵素原子或含1-4個碳原子的烷氧基、含1-4個碳原子的烷基硫，或羧基、其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基，氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，其每個烷基部分含1-4個碳原子的，或每個烷基部分與其連接的氮原子構成一個5或6員飽和雜環基，或許還含有第二個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮原子，還或許被含1-4個碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代。
優選地，可以用R3表示的芳基是或許被一個或多個原子或基團取代的苯基或α-或β-萘基，所述的原子或基團選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，其條件是這些烷基和其他基團中的烷基部分都含有1-4個碳原子，鏈烯基和鏈炔基都含有2-8個碳原子，和芳基是苯基、α-或β-萘基。
優選地，可以用R3表示的雜環基是含有一個或多個相同或不同原子的5員芳族雜環基，所述原子選自于氮、氧或硫原子，這些原子或許被一個或多個相同或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4個碳原子的烷基、含有6-10個碳原子的芳基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-10個碳原子的芳氧基、氨基、含有1-4個碳原子的烷基氨基、其每個烷基部分都含有1-4個碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4個碳原子的酰基氨基、含有1-4個碳原子的烷氧基羰基氨基、含有1-4個碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10個碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、其烷基部分含有1-4個碳原子的烷基氨甲酰基、其每個烷基部分都含有1-4個碳原子的二烷基氨甲酰基或其烷氧基部分含有1-4個碳原子的烷氧基羰基。
優選地，R4代表其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酰氧基、其環烷基部分含4-8個碳原子的環烷氧基、其環烯基部分含4-8個碳原子的環烯氧基、苯甲酸基或雜環羰基氧基，其中雜環部分代表含有一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員芳族雜環，而R5代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，這些碳原子或許被下述基團取代甲氧基、乙氧基、甲基硫、乙基硫、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-甲基-氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-吡咯烷羰基或N-哌啶子基羰基。
更優選地，本發明涉及通式(I)的產品，式中Z代表氫原子或通式(II)的基團，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6個碳原子的烷基、含有2-6個碳原子的鏈烯基、含有3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個相同或不同原子或基團取代的苯基，這些原子或基團選自鹵素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酰氧基、其環烷基部分含4-6個碳原子的環烷氧基、吡啶基羰基氧基和R5代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
更優選地，本發明還涉及通式(I)的產品，式中Z代表氫原子或通式(II)的基團，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表甲氧基乙酰氧基、環丙基羰基氧基、環戊基羰基氧基、2-吡啶基羰基氧基或3-吡啶基羰基氧基和R5代表甲氧基。
其Z代表通式(II)基團的通式(I)的產品，具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質。
根據本發明，其Z代表通式(II)基的通式(I)的產品，可以用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的產品得到
其式中R4和R5如前面所定義，
式中R1和R3如前面所定義，或R6代表一個氫原子和R7代表羥基官能的保護基，和/或R6和R7一起構成5或6員雜環，或用這種酸的衍生物以便得到具有下述通式的酯
式中R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定義，接著用氫原子置換用R7和/或R6和R7表示的保護基團。
在縮合劑(碳化二亞胺、活性碳酸鹽)和活化劑(氨基吡啶)存在下，可以在溫度-10℃至90℃的有機溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中用其中X1代表羥基的通式(XII)的產品進行酯化。
還可以在活化劑(氨基吡啶)存在下，在溫度為0-90℃的有機溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中操作，使用其中X1代表R4-O基的通式(XII)的產品進行酯化。
還可以在一種堿(脂族叔胺)存在下，在溫度為0-80℃的有機溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中操作，使用其中X1代表鹵素原子的通式(XII)的產品進行酯化。
優選地，R6代表氫原子和R7代表羥基保護基團，或R6和R7一起構成5或6員飽和雜環。
當R6代表氫原子時，則R7優選地代表甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐基氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐基氧羰基或四氫吡喃基。
當R6和R7一起構成一個雜環時，這種環優選地是一個或許在2位單取代或偕-雙取代的噁唑烷環。
根據保護基R6和R7的性質，可以采用下述方式用氫原子置換上述保護基R7和/或R6和R71)當R6代表氫原子和R7代表羥基官能團保護基時，可以在溫度-10℃至60℃的有機溶劑中操作，所述溶劑選自于醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈，借助單一或混合使用的無機酸(鹽酸、硫酸、氫氟酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對-甲苯磺酸)，用氫原子置換這些保護基。
2)當R6和R7一起構成一個5或6員雜環，更具體地構成一個具有如下通式的噁唑烷環時
式中R1如前面所定義，R8和R9是相同的或不同的，它們代表氫原子、含有1-4個碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4個碳原子的、其芳基部分優選地代表或許被一個或多個含有1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或優選地代表或許被一個或多個含有1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4個碳原子的烷氧基或諸如三氯甲基之類的三鹵甲基，或被一個諸如三氯甲基之類的三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9與其連接的碳原子一起構成4-7員環，根據R1、R8和R9的意義，可以按照下述方式用氫原子置換由R6和R7構成的保護基團a)當R1代表叔丁氧羰基，R8和R9是相同的或不同的，它們代表烷基、芳烷基(芐基)或芳基(苯基)，或R8代表三鹵甲基或用三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9一起構成4-7員環時，或許在諸如一種醇之類的有機溶劑中，用無機酸或有機酸處理通式(V)的酯，得到具有如下通式的產物
式中R3、R4和R5如前面所定義，它可用其苯核或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的產品進行酰化R2-O-CO-X (VIII)式中R2如前面所定義，X代表一個鹵素原子(氟、氯)或-O-R2或-O-CO-O-R2殘基，以便得到其中Z代表通式(II)基團的通式(I)的產物。
優選地，在溫度約20℃下，用甲酸處理通式(V)的產物，以便得到通式(VII)的產物。
優選地，在諸如碳酸氫鈉之類無機堿或諸如三乙基胺之類有機堿存在下，在選自諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯之類的酯，和諸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷之類的鹵代脂族烴的惰性有機溶劑中，用其苯基或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(VIII)的產品酰化通式(VII)的產物。這種反應是在溫度0-50℃，優選地在約20℃下進行的。
b)當R1代表或許被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2O-CO-基，式中R2如前面所定義，R8代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷氧基，或被一個或多個含有1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氫原子時，在化學計算量或催化量的單一或混合使用的無機酸(鹽酸、硫酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸)存在下，在溫度-10℃至60℃，優選地15-30℃下，在選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴和芳烴的一種有機溶劑中操作，用氫原子置換由R6和R7構成的保護基。
根據本發明，由具有下述化學式的10-脫乙酰基漿果赤霉素III可以得到通式(III)的產物，即其中Z代表氫原子，R4和R5如前面所定義的通式(I)的產物
選擇性保護7和13位的羥基官能團例如呈二-甲硅烷醚形式可能是特別有利的，可以通過具有下述通式的甲硅烷基鹵與10-脫乙酰基漿果赤霉素III的作用獲得二-甲硅烷醚形式(R)3-S-Hal (X)式中符號R是相同的或不同的，它代表含1-4個碳原子的或許被苯基取代的烷基，或苯基，以便得到具有下述通式的產物
式中R如前面所定義，然后通過具有下述通式的產物的作用R4’-X1(XII)式中R4’是這樣的，R4’-O與前面定義的R4是相同的，但是不可以代表氫原子或羥基，和X1代表鹵原子，以便得到具有下述通式的產物
式中R和R4如前面所定義，用氫原子置換其中的甲硅烷基化保護基團，以便得到具有下述通式的產物
式中R4如前面所定義，通過下述通式產物的作用而使通式(XIV)產物在7位進行選擇性醚化R5’-X2(XV)式中R5’是這樣的，R5’-O與前面定義的R5是相同的，并且X2代表鹵素原子或硫酸酯或磺酸酯殘基，以便得到通式(III)的產物。
一般地，在吡啶或三乙基胺中，或許在諸如像苯、甲苯或二甲苯芳烴之類的有機溶劑中，在溫度0℃至反應混合物回流溫度之間，讓通式(X)的甲硅烷基化衍生物與10-脫乙酰基漿果赤霉素III進行作用。
一般地，在諸如二甲基甲酰胺或四氫呋喃之類的有機溶劑中，在溫度0-50℃下操作，在用諸如氫化鈉之類的堿金屬氫化物、諸如氨基化鋰之類的堿金屬氨基化物、或諸如丁基鋰之類的堿金屬烷基化物使10位的羥基官能團金屬化之后，讓通式(XII)的產物與通式(XI)的產物進行作用。
一般地，在諸如或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷基取代的三乙胺或吡啶之類的堿存在下，或許與像乙腈的腈或像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的惰性有機溶劑配合，在溫度0-80℃下，借助諸如氫氟酸或三氟乙酸之類的酸用氫原子置換通式(XIII)產物中甲硅烷基化保護基。
一般地，在如前面所指出的通式(XII)的產物與通式(XI)的產物作用的條件下，可讓通式(XV)的產物與通式(XIV)的產物進行反應。
根據本發明，可以由通式(XVI)的產物得到其中Z代表通式(II)的基團、R4和R5如前面所定義的通式(I)的產物
式中R1、R3、R6和R7如前面所定義，采用通式(X)的產物在7位進行甲硅烷化，以便得到具有下述通式的產物
式中R、R1、R3、R6和R7如前面所定義，用通式(XII)的產物使該產物在10位進行官能化，以便得到下述通式的產物
式中R、R1、R3、R4、R6和R7如前面所定義，可用氫原子置換該產物中甲硅烷基化保護基團，以便給出下述通式的產物
通過通式(XV)產物的作用得到其保護基團可被氫原子置換的通式(V)的產物，以便得到其Z代表通式(II)基的通式(I)的產物。
在與上面所描述的相似的條件下，進行甲硅烷化反應、官能團化反應和用氫原子置換保護基團的反應。
在歐洲專利EP 0336841和國際專利申請PCT WO 92/09589和WO94/07878中所描述的條件下，可以得到具有下述通式(XVI)的產物，或根據已知的保護側鏈羥基官能團而不觸及該分子殘基的方法由具有下述通式的產物可以得到具有通式(XVI)的產物
式中R1和R3如前面所定義。
根據本發明，在含有1-3個碳原子的脂族醇的存在下，通過活化的阮內鎳與具有下述通式(XXI)的產物的作用，可以得到其中Z代表氫原子或通式(II)的基團的通式(I)的產物
式中R4如前面所定義，R’和R”是相同的或不同的，它們代表氫原子或含1-6個碳原子的烷基、含2-6個碳原子的鏈烯基、含2-6個碳原子的鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基或含3-6個碳原子的環烯基，或R’和R”與其連接的碳原子一起構成一個含3-6個碳原子的環烷基，或含4-6個碳原子的環烯基，和Z1代表氫原子或具有下述通式的基團
式中R1和R3如前面所定義，和(或)R6代表氫原子和R7代表羥基官能團保護基，和(或)R6和R7一起構成5或6員飽和雜環，R4如前面所定義，為了得到具有下述通式的產物
當Z1代表通式(XXII)的基時，即當通式(XXIII)的產物與通式(V)的產物相同時，接著在上述條件下用氫原子置換用R6和/或R6和R7代表的保護基。
一般地，在脂族醇存在下，在溫度-10℃至60℃使活化阮內鎳發揮作用。
根據本發明，其Z1和R4如前面所定義的通式(XXI)的產物可以由具有下述通式的二烷基亞砜與通式(XIX)的產物反應得到
式中R’和R”如前面所定義。
一般地，在乙酸和乙酐或諸如鹵代乙酸之類的乙酸衍生物的混合物存在下，在溫度0-50℃，優選約25℃下，讓通式(XXIV)的亞砜，優選二甲基亞砜與通式((XIX))的產物進行反應。
根據本發明，在就通式(XII)的產物與通式(XI)的產物進行反應所描述的條件下操作，讓通式(XII)的產物與具有下述通式的產物進行反應
式中R1、R3、R5、R6和R7如前面所定義，接著在上述條件下用氫原子置換由R7或R6和R7代表的保護基團，可以得到其Z代表通式(II)基的通式(I)的產物。
可以由諸如碘化鋅之類的鹵化鋅或肼與具有下述通式的產物進行反應得到通式(XXV)的產物
式中R1、R3、R5、R6和R7如前面所定義。
一般地，在諸如甲醇或乙醇之類的含1-4個碳原子的脂族醇中，在溫度0-50℃下進行該反應。
在上面所描述的由通式(XXI)產物制備通式(I)產物的條件下操作時，在含1-3個碳原子的脂族醇存在下，讓活化阮內鎳與下述通式的產物進行反應可以得到通式(XXVI)的產物
式中R1、R3、R6、R7、R’和R”如前面所定義。
在上面所描述的通式(XXIV)的亞砜與通式(XIX)的產物進行反應的條件下操作，讓通式(XXIV)的亞砜與具有下述通式的產物進行反應可以得到通式(XXVII)的產物
式中R1、R3、R6和R7如前面所定義。
在上面所描述的用氫原子置換通式(XIII)產物中甲硅烷基化基團的條件下操作時，由具有下述通式的產物可以得到通式(XXVIII)的產物
式中R1、R3、R6和R7如前面所定義。
在國際專利申請PCT WO 95/11241中所描述的條件下制備通式(XXIX)的產物。
可以根據諸如結晶或色譜法之類的已知方法純化用本發明方法得到的通式(I)的新產物。
其中Z代表通式(II)基團的通式(I)的產物具有顯著的生物性質。
在體外，采用M.L.Shelanski等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768，1973)的方法，用從豬腦提取的微管蛋白測定生物活性。根據G.Chauviere等人(C.R.Acad.Sci.，293，第II集，501-503，1981)的方法，研究將微管解聚為微管蛋白的方法。該研究表明，其中Z代表通式(II)基團的通式(I)產物具有與紫杉醇和紫杉烯至少同樣的活性。
在活體內進行的試驗中，其中Z為通式II所示基團的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠體內以1-10mg/kg的劑量通過腹膜內給藥表現出活性，它對其它液體或固體腫瘤也具有療效。
這些新型化合物具備抗腫瘤特性，更具體地講對那些對Taxol或Taxotere已產生抗藥性的腫瘤具有拮抗活性。這類腫瘤包括具有基因mdr l(多重抗藥性基團)的高表達的結腸腫瘤。多重抗藥性是一個常用術語，意味著腫瘤對結構與作用機理不同的化合物的抗藥性。紫杉化合物通常由于實驗腫瘤如P388/DOX(一種由于對表示為mdrl的阿霉素(DOX)的抗藥性而被選中的細胞系)而被廣泛了解。下述實施例說明本發明。實施例1在4.5厘米3含1％水的0.1N鹽酸乙醇溶液中溶解243毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯。這樣得到的溶液在溫度約20℃下攪拌3小時，然后加入25立方厘米二氯甲烷。采用傾析法分離其有機相，每次用10立方厘米飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到290毫克白色的餅，用80毫克分數份沉積在板(4塊板)上的二氧化硅凝膠(凝膠厚1毫米，板為20×20厘米，洗脫劑二氯甲烷-甲醇，以體積計為95-5)進行色譜純化這種餅，在用紫外光定位相應于已吸附的所要求產品的區域后，刮起這個區域，在燒結玻璃過濾器上每次用10立方厘米乙酸乙酯洗滌所回收的二氧化硅10次。將這些濾液合并，并在20℃下減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到一種白色的餅，按照同樣的技術進行再純化(2塊板20×20×1毫米；洗脫劑二氯甲烷-甲醇，以體積計為95-5)。這樣得到132毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]20D＝-34(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振譜(300MHz；CDCl3；以δ為單位的化學位移；以Hz為單位的耦合常數)1.30(s，3H在16位或在17位的-CH3)；1.35[(s，12H；在16位或在17位的-C(CH3)和-CH3]；1.75(s，3H-CH3)；1.82和2.77(2mts，每個1H在6位的-CH2-)；1.97(s，3H-CH3)；2.35(d，J＝9.2H在14位的-CH2-)；2.39(s，3H-COCH3)；3.38(d，J＝5，1H在2’位的-OH)；3.42(s，3H-OCH3)；3.88(d，J＝7.5，1H在3位的-H)；3.96(dd，J＝11和7.5，1H在7位的-H)；4.18和4.32(2d，J＝8.5，每個1H在20位的-CH2-)；4.64(mt，1H在2’位的-H)；4.98(寬的d，J＝10，1H在5位的-H)；5.28(寬的d，J＝10，1H在3’位的-H)；5.39(d，J＝10，1H-CONH-)；5.70(d，J＝7.5，1H在2位的-H)；6.22(寬的t，J＝9.1H在13位的-H)；6.69(s，1H在10位的-H)；從7.25到7.45(mt，5H在3位的-C6H5-)；7.44[(dd，J＝8.5和6，1H-OCOC5H4N(在5位的-H)]；7.50[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]；8.35[(dt，J＝8.5和1，1H-OCOC5H4N(在4位的-H)]；8.82[(dd，J＝6和1，1H-OCOC5H4N(在6位的-H)]；9.32[(d，J＝1，1H-OCOC5H4N(在2位的-H)]。
可以按照下述方式制備3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧-10β-(3-吡啶基羰基)氧-11-紫杉烯-13α酯在25立方厘米無水乙酸乙酯中含有46毫克3-吡啶羧酸溶液中，該溶液保持在氬氣下，并保持攪拌，在溫度約20℃下加入290mg3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯、18.5毫克4-二甲基氨基吡啶、0.5克4分子篩和112克N，N-二環己基碳化二亞胺。將該反應混合物在溫度約20℃下保持攪拌16小時，然后再加入46毫克2-吡啶羧酸、18.5毫克4-二甲基氨基吡啶、0.5克4分子篩和112毫克N，N-二環己基碳化二亞胺，并且再保持攪拌24小時，然后再另外重復這個循環2次。用裝有硅藻土的燒結玻璃過濾器過濾該反應混合物。該燒結玻璃過濾器每次用50立方厘米乙酸乙酯洗滌2次，將濾液合并，并每次用10立方厘米飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，再每次用20立方厘米蒸餾水洗滌6次，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到298毫克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯。
可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在4立方厘米無水乙醇含有150毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中，該溶液保持在氬氣下，并保持攪拌，在溫度約20℃下滴加0.263立方厘米一水合肼。讓該反應介質在溫度約20℃下保持攪拌1小時，然后倒入100立方厘米乙酸乙酯和50立方厘米蒸餾水的混合物中。采用傾析法分離該有機相，再每次用50立方厘米乙酸乙酯反萃取水相2次。合并這些有機相，然后每次用50立方厘米蒸餾水洗滌4次，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到180毫克白色的餅，采用90毫克分數份沉積在板(2塊板)上的二氧化硅凝膠(凝膠厚1毫米，板為20×20厘米，洗脫劑二氯甲烷-甲醇，以體積計為90-10)進行色譜純化這種餅，在用紫外光定位相應于已吸附的所要求產品的區域后，刮起這個區域，在燒結玻璃過濾器上每次用10立方厘米乙酸乙酯洗滌所回收的二氧化硅10次。將這些濾液合并，并在40℃下減壓(2.7千帕)濃縮至干。于是得到113毫克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5-(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在100立方厘米無水乙醇含有1.041克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酸基-7β-甲基硫代甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯溶液中，該溶液保持在氬氣中，并保持攪拌，在溫度約20℃下加入100立方厘米活化阮內鎳的乙醇懸浮液(用80立方厘米約50％市售的含水懸浮液，相繼經過每次用100立方厘米蒸餾水洗滌15次和每次用150立方厘米乙醇洗滌4次直至pH約為7而得到所述的懸浮液)。讓該反應混合物在溫度約20℃下保持攪拌7天，然后用燒結玻璃過濾器過濾。該燒結玻璃過濾器每次用100立方厘米乙醇洗滌3次，將這些濾液合并，在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到821毫克白色的餅，采用在直徑2.5厘米塔中裝載的75克二氧化硅(0.063-0.2毫米)進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯，以體積計為90-10)，回收5立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產物，將這些餾份合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到228毫克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酸基-7β-甲基硫代甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在165立方厘米無水二甲基亞砜含有5克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，7β-二羥基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯溶液中，該溶液保持在氬氣中，并且保持攪拌，在約20℃下加入3.35立方厘米乙酸和11.5立方厘米乙酐。讓該反應混合物在溫度約20℃保持攪拌3天，然后倒入500立方厘米二氯甲烷中。然后在充分攪拌下添加100立方厘米飽和碳酸鉀水溶液，直至pH為約7。在攪拌10分鐘后，采用傾析法分離該有機相，再每次用250立方厘米二氯甲烷反萃取水相2次。合并這些有機相，然后每次用100立方厘米蒸餾水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到9.5克淡黃色的油，采用在直徑3厘米塔中裝載的250克二氧化硅(0.063-0.4毫米)進行色譜純化(洗脫劑二氯甲烷-甲醇，以體積計為99-1)，回收50立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產物，將這些餾份合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到3.01克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-10β-甲氧基乙酸基-7β-甲基硫代甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，7β-二羥基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
在200立方厘米無水二氯甲烷含有20克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羥基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中，該溶液保持在氬氣中，并且保持攪拌，在溫度約0℃下滴加220立方厘米三乙胺-氫氟酸配合物(摩爾比為1∶3)。然后將該反應混合物預熱直至達到溫度約20℃，在該溫度下保持3小時，將其倒入4升飽和碳酸氫鈉水溶液中。于是該反應介質的pH升到約7。在攪拌10分鐘后，采用傾析法分離該有機相，然后每次用100立方厘米二氯甲烷萃取水相2次。將這些有機相合并，用100立方厘米蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到17.4克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，7β-二羥基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
可以在國際專利申請PCT WO 95/11241描述的條件下制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-1β-羥基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。實施例2如實施例1一樣操作，但是用210毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯，得到145毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-52(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振譜(400MHz；CDCl3；以δ為單位的化學位移；以Hz為單位的耦合常數)1.31(s，3H在16位或在17位的-CH3)；1.37[(s，12H；在16位或在17位的-C(CH3)和-CH3]；1.74(s，3H-CH3)；1.78(s，3H-CH3)；1.82和2.78(2mts，每個1H在6位的-CH2-)；1.97(s，3H-CH3)；2.35(d，J＝9.2H在14位的-CH2-)；2.40(s，3H-COCH3)；3.40(d，J＝4.5，1H在2’位的-OH)；3.43(s，3H-OCH3)；3.92(d，J＝7.5，1H在3位的-H)；3.98(dd，J＝11和7，1H在7位的-H)；4.20和4.32(2d，J＝8.5，每個1H在20位的-CH2-)；4.64(mt，1H在2’位的-H)；5.00(寬的d，J＝10，1H在5位的-H)；5.28(寬的d，J＝10，1H在3’位的-H)；5.43(d，J＝10，1H-CONH-)；5.73(d，J＝7.5，1H在2位的-H)；6.22(寬的t，J＝9，1H在13位的-H)；6.67(s，1H在10位的-H)；從7.25到7.45(mt，5H在3’位的-C6H5-)；7.51[(mt，3H-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)和-OCOC5O4N(在5位的-H)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(在4位的-H)]；7.88[(未分開的d，J＝8和1，1H-OCOC5H4N(在4位的-H)]；812[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在2位的-H和(在6位的-H)]；8.20(寬的d，J＝8，1H-OCOC5H4N(在3位的-H)]；8.82[(寬的dd，J＝5和1，1H-OCOC5H4N(在6位的-H)]。
如實施例1一樣操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到230毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧基-11-紫杉烯-13α-酯。實施例3如實施例1一樣操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環戊基羰基氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到96毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環戊基羰基氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-66(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振譜(400MHz；CDCl3；以δ為單位的化學位移；以Hz為單位的耦合常數)1.25(s，6H在16位或在17位的-CH3)；1.39[(s，9H；-C(CH3)]；從1.55到1.80和從1.90到2.10(2mts，每個4H環戊基的-CH2)；1.75(s，3H-CH3)；1.82和2.75(2mts，每個1H在6位的-CH2-)；1.93(s，3H-CH3)；2.33(d，J＝9Hz，2H在14位的-CH2-)；2.39(s，3H-COCH3)；2.95(mt，1H環戊基的＝CH-)；3.38(s，3H-OCH3)；3.40(d，J＝5，1H在2’位的-OH)；3.88(d，J＝7.5，1H在3位的-H)；3.91(dd，J＝11和7.5，1H在7位的-H)；4.19和4.32(2d，J＝8.5，每個1H在20位的-CH2-)；4.65(mt，1H在2’位的-H)；4.98(寬的d，J＝10，1H在5位的-H)；5.28(寬的d，J＝10，1H在3’位的-H)；5.41(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H在2位的-H)；6.21(寬的t，J＝9，1H在13位的-H)；6.45(s，1H在10位的-H)；從7.25到7.45(mt，5H在3位的-C6H5-)；7.51[t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.63[t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
如實施例1一樣操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到410毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環戊基羰基氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。實施例4如實施例1一樣操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環丙基羰基氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到130毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環丙基羰基氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-71(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振譜(400MHz；CDCl3；以δ為單位的化學位移；以Hz為單位的耦合常數)1.25(s，3H在16位或在17位的-CH3)；1.27(s，3H在16位或在17位的-CH3)；1.39[(s，9H；-C(CH3)]；1.71(s，1H在1位的-OH)；1.75(s，3H-CH3)；從1.70到1.90(mt，1H環丙基的＝CH-)；1.82和2.75(2mts，每個1H在6位的-CH2-)；1.93(s，3H-CH3)；2.33(d，J＝9，2H在14位的-CH2-)；2.40(s，3H-COCH3)；3.35(s，3H-OCH3)；3.40(d，J＝5，1H在2’位的-OH)；3.88(d，J＝7.5，1H在3位的-H)；3.89(dd，J＝11和7.5，1H在7位的-H)；4.19和4.32(2d，J＝8.5，每個1H在20位的-CH2-)；4.65(mt，1H在2’位的-H)；5.00(寬的d，J＝10，1H在5位的-H)；5.28(寬的d，J＝10，1H在3’位的-H)；5.42(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H在2位的-H)；6.21(寬的t，J＝9，1H在13位的-H)；6.48(s，1H在10位的-H)；從7.25到7.45(mt，5H在3位的-C6H5-)；7.52[t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.64[t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
如實施例1一樣操作，但是用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到435毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環丙基羰基氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。實施例5如實施例1一樣操作，但是用430毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，得到164毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-48(C＝0.5；甲醇)。
-1H核磁共振譜(300MHz；CDCl3；以δ為單位的化學位移；以Hz為單位的耦合常數)1.17(s，3H-CH3)；1.22(s，3H-CH3)；1.35[(s，9H；-C(CH3)]；1.75(s，3H-CH3)；1.80和2.75(2mts，每個1H在6位的-CH2-)；1.90(s，3H-CH3)；2.30(d，J＝9，2H在14位的-CH2-)；2.37(s，3H-COCH3)；3.35和3.55(2s，每個3H-OCH3)；3.40(d，J＝5，1H在2’位的-OH)；3.85(d，J＝7，1H在3位的-H)；3.88(dd，J＝11和7，1H在7位的-H)；4.17和4.32(2d，J＝8.5，每個1H在20位的-CH2-)；4.19和4.27(2d，J＝15，每個1H-OCOCH2OCH3)；4.65(mt，1H在2’位的-H)；4.97(寬的d，J＝10，1H在5位的-H)；5.25(寬的d，J＝10，1H在3’位的-H)；5.42(d，J＝10，1H-CONH-)；5.66(d，J＝7，1H在2位的-H)；6.18(寬的t，J＝9，1H在13位的-H)；6.52(s，1H在10位的-H)；從7.30到7.50(mt，5H在3位的-C6H5-)；7.51[t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在3位的-H和在5位的H)]；7.63[t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(在4位的-H)]；8.12[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(在2位的-H和在6位的-H)]。
其中Z代表通式(II)所示基團的新型化合物I具備明顯的抑制不正常細胞增殖的活性并且能夠對與不正常細胞增殖相關的病癥患者產生治療作用。這些病癥包括不同組織和/或器官的惡性細胞或非惡性細胞的不正常細胞增殖，這些器官和/或組織包括，但不限于肌肉組織、骨骼或結締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴系統或腎、乳房細胞或血細胞、肝、消化器官、腎上腺、胰腺或甲狀腺。這些病癥還包括固體腫瘤、牛皮癬、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、Kaposi肉瘤、膽管癌、絨毛膜癌、神經母細胞癌、Wilms腫瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性顆粒細胞淋巴瘤。本發明的新型化合物特別適用于治療卵巢癌。本發明化合物可被用于防治或延緩這些病癥的出現或復發或用于治療這些疾病。
本發明的化合物可以依據適用于所選用的給藥途徑的不同形式被施用于患者，這些給藥途徑以非腸胃方式為佳。非腸胃給藥包括靜脈內給藥、腹膜內給藥、肌肉或皮下給藥。更優選腹膜內或靜脈內給藥。
本發明還包括含有至少一種其數量足以適用于人體或獸體治療的化合物I的藥物組合物。該組合物可按照常規方法采用一種或多種藥物可接受的助劑、載體或賦形劑來制備。適宜的載體包括稀釋劑、無菌含水介質和無毒溶劑。該組合物優選以水溶液或懸浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化劑、著色劑、防腐劑或穩定劑。
可以依據產物的溶解性和化學性質、具體的給藥途徑和有經驗的藥劑實踐選擇助劑或賦形劑。
對于非腸胃給藥來說，可以使用含水或不含水無菌溶液或懸浮液。為了制備非水溶液或懸浮液，可以使用天然植物油如橄欖油、芝麻油或石蠟油或可注射有機酯如油酸乙酯。無菌水溶液可以由藥物可接受的鹽的水溶液構成。這些水溶液適合于在宜于通過例如足量NaCl或葡萄糖調節其pH值和實現等滲性的條件下進行靜脈內注射。可以通過加熱或其它任何不改變組成的方式進行滅菌處理。
當然，所有進入本發明組合物的化合物都應該是純態的或者對其用量來說是無毒的。
該組合物可以含有至少0.01％治療活性化合物。組合物中活性化合物的數量符合劑量學標準。優選地，該組合物的制備方式導致非腸胃給藥單位劑量含約0.01-1000mg活性化合物。
治療過程可以與包括抗致瘤藥療法、單克隆抗體療法、免疫治療或放射治療在內的其它療法或生物響應改性療法共同進行。響應改性劑包括，但不限于淋巴細胞活素和細胞因子如白介素、干擾素(α、β或δ)和TNF。其它在治療由于細胞不正常增殖造成的疾病過程中適用的化學治療劑包括，但不限于烷基化劑如氮芥類例如氮芥、環磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亞硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星，三氮烯如達卡巴嗪，抗代謝物如葉酸類似物例如甲氨蝶呤，嘧啶類似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的類似物如巰嘌呤和硫鳥嘌呤，天然化合物如長春花屬生物堿如長春堿、長春新堿和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、博來霉素、普卡霉素和絲裂霉素C，酶如門冬酰胺酶，其它試劑如鉑的配合物例如順鉑、被取代尿素例如羥基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，腎上腺皮質抑制劑如米托坦和氨魯米特，激素與拮抗劑如腎上腺皮質類固醇如潑尼松，黃體制劑如羥孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睪酮和氟甲睪酮。
實施本發明方法的劑量可以進行預防治療或產生最大治療響應。劑量根據給藥形式、所選用的具體化合物和待治療客體的具體特征確定。一般地，其劑量對于由于不正常細胞增殖導致的疾病具有療效。本發明化合物可以隨時被施用以便產生所需療效。一些患者可以對較重或較輕劑量迅速產生反應，隨后需要少量藥劑維持藥物作用或完全不需要這種維持作用。一般地，在治療初期采用小劑量，必要時，劑量越來越大，直至產生最佳療效為止。對于其它患者而言，根據患者的生理需要每日可以保持1-8次用藥、以1-4次為佳，對于某些患者同樣可能的是有必要每日只用藥1-2次。
人體用藥劑量一般為0.01-200mg/kg。對于腹膜內給藥，劑量通常為0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg為佳，以1-10mg/kg為更佳。對于靜脈內給藥，劑量通常為0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg為佳，以1-2mg/kg為更佳。當然，為選擇更適宜的劑量，應該考慮給藥途徑、患者體重、其總體健康狀況、其年齡和可以影響療效的所有因素。
下列實施例描述本發明組合物。
實施例將40mg實施例1得到的化合物溶于1cm3EmlpHorEL620和1cm3乙醇中，隨后用18cm3生理鹽水稀釋該溶液。
通過導入生理鹽水之中將該組合物灌注1小時。
權利要求
1.具有下述通式的新紫杉化合物
式中Z代表氫原子或具有下述通式的基
式中R1代表或許被一個或多個相同或不同的原子或基團取代的苯甲酰基，所述原子或基團選自鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基，或一個R2-O-CO-基，式中R2代表-含1-8個碳原子的烷基、含2-8個碳原子的鏈烯基、含3-8個碳原子的鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、含7-10個碳原子的雙環烷基，這些基或許被一個或多個選自如下的取代基取代鹵素原子和羥基、含1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的雙烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許在4位被含1-4個碳原子的烷基或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、苯基(或許被一個或多個選自如下的原子或基團取代鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、或含1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基，-或許被一個或多個選自如下的原子或基團取代的苯基或α或β-萘基鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、或含1-4個碳原子的烷氧基，或優選地選自呋喃基和噻吩基的5員芳族雜環基，-或可能被一個或多個含1-4個碳原子的烷基取代的含4-6個碳原子的飽和雜環基，R3代表含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個選自如下的原子或基團取代的苯基或α或β-萘基鹵素原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一個或多個相同或不同雜原子的5員芳族雜環，這些雜原子選自氮、氧或硫原子，或許還被一個或多個相同或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其條件是在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環基取代基的情況下，這些烷基和其他基的烷基部分都含有1-4個碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基都含有2-8個碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，R4代表其鏈烷基含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，乙酸基除外，其鏈烯基部分含3-6個碳原子的直鏈或支鏈烯氧基、其鏈炔基部分含3-6個碳原子的直鏈或支鏈炔氧基，這些基或許被如下的一個或多個原子或基取代鹵素原子或含1-4個碳原子的烷氧基、含1-4個碳原子的烷基硫、羧基、其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基，其每個烷基部分含1-4個碳原子，或每個烷基部分與其連接的氮原子構成一個5或6員飽和雜環基，或許還含有第二個雜原子，該雜原子選自于氧、硫或氮原子，還或許被含1-4個碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代，或R4代表其環烷基部分含4-8個碳原子的環烷氧基，或其環烯基部分含4-8個碳原子的環烯氧基，或R4代表苯甲酸基或雜環羰氧基，其中雜環部分代表含有一個或多個選自氧、硫或氮的雜原子的5或6員芳族雜環，R5代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或許被下述基取代含1-4個碳原子的烷氧基、含3-6個碳原子的鏈烯氧基、含3-6個碳原子的鏈炔氧基、含3-6個碳原子的環烷氧基、含3-6個碳原子的環烯氧基，這些基或許被一個或多個如下原子或基取代鹵素原子或含1-4個碳原子的烷氧基、含1-4個碳原子的烷基硫，或羧基、其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基，氰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或N，N-二烷基氨甲酰基，其每個烷基部分含1-4個碳原子的，或每個烷基部分與其連接的氮原子構成一個5或6員飽和雜環基，或許還含有第二個雜原子，該雜原子選自氧、硫或氮原子，還或許被含1-4個碳原子的烷基、或苯基、或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代。
2.根據權利要求1所述的新紫杉化合物，其中Z代表氫原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6個碳原子的烷基、含有2-6個碳原子的鏈烯基、含有3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個相同或不同原子或基取代的苯基，這些原子或基選自鹵素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酰氧基、其環烷基部分含4-8個碳原子的環烷氧基、吡啶基羰基氧基和R5代表含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
3.根據權利要求1所述的新紫杉化合物，其中Z代表氫原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4代表甲氧基乙酰氧基、環丙基羰基氧基、環戊基羰基氧基、2-吡啶基羰基氧基或3-吡啶基羰基氧基和R5代表甲氧基。
4.根據權利要求1、2或3所述紫杉化合物的制備方法，其中Z代表通式(II)基，其特征在于可以用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的產品
其式中R4和R5如權利要求1、2或3所定義，
式中R1和R3如前面所定義，或R6代表一個氫原子和R7代表羥基官能團保護基，和(或)R6和R7一起構成5或6員雜環，或用這種酸的衍生物酯化，以便得到具有下述通式的酯
式中R1、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定義，接著用氫原子置換用R7和/或R6和R7代表的保護基團。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于在縮合劑和活化劑存在下，在溫度-10℃至90℃的有機溶劑中用通式(IV)的酸進行酯化。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于在活化劑存在下，在0-90℃的有機溶劑中使用呈對稱酐形式的通式(IV)的酸進行酯化。
7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于還可以在一種堿存在下，在溫度0-80℃的有機溶劑中使用呈鹵化物形式或與一種脂族酸或芳族酸混合的酐形式的通式(IV)的酸進行酯化。
8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于根據保護基R6和R7的性質，可以采用下述方式用氫原子置換保護基R7和/或R6和R71)當R6代表氫原子和R7代表羥基官能保護基時，可以在溫度-10℃至60℃的有機溶劑中操作，所述溶劑選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈，借助單一或混合使用的無機酸或有機酸，用氫原子置換這些保護基，2)當R6和R7一起構成一個如下通式的5或6員雜環時
式中R1如前面所定義，R8和R9是相同的或不同的，它們代表氫原子、或含有1-4個碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4個碳原子和其芳基部分優選地代表或許被一個或多個含有1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或優選地代表或許被一個或多個含有1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4個碳原子的烷氧基，或諸如三氯甲基之類的三鹵甲基，或被一個諸如三氯甲基之類的三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9與其連接的碳原子一起構成一個4-7員環，根據R1、R8和R9的意義，可以按照下述方式用氫原子置換由R6和R7構成的保護基a)當R1代表叔丁氧基羰基，R8和R9是相同的或不同的，它們代表烷基、芳烷基或芳基，或R8代表三鹵甲基或被三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9一起構成一個4-7員環時，或許在諸如醇之類有機溶劑中，用無機酸或有機酸處理通式(V)的酯，得到具有如下通式的產物
式中，R3、R4和R5如前面所定義，它可用其苯核或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的產品進行酰化R2-O-CO-X(VIII)式中R2如前面所定義，X代表一個鹵素原子或-O-R2或-O-CO-O-R2殘基，以便得到其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產物，b)當R1代表或許被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2O-CO-基，式中R2如前面所定義，R8代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷氧基，或被一個或多個含有1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氫原子時，在化學計算量或催化量的單一或混合使用的無機酸或有機酸存在下，在溫度-10℃至60℃下，在選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴和芳烴的有機溶劑中操作，用氫原子置換由R6和R7構成的保護基。
9.根據權利要求1、2或3中任一項的新紫杉化合物的制備方法，其中Z代表氫原子，R4如權利要求1、2或3中任一項所定義，和R5如權利要求1、2或3中任一項所定義，其特征在于用具有下述通式(X)的甲硅烷鹵化物處理具有下述化學式的10-脫乙酰基漿果赤霉素III
(R)3-Si-Hal (X)式中符號R是相同的或不同的，它代表含1-4個碳原子的或許被一個苯基取代的烷基、含3-6個碳原子的環烷基或苯基，以便得到具有下述通式的產物
式中R如前面所定義，然后用具有下述通式的產物處理R4’-X1(XII)式中R4’是這樣的，R4’-O與如權利要求1、2或3中任一項定義的R4是相同的，和X1代表鹵原子，以便得到具有下述通式的產物
式中R和R4如前面所定義，用氫原子置換甲硅烷基化保護基團，以便得到具有下述通式的產物
式中R4如前面所定義，通過具有下述通式的產物作用而使通式(XIV)產物在7位選擇性進行醚化R5’-X2(XV)式中R5’是這樣的，R5’-O與如權利要求1、2或3中任一項所定義的R5是相同的，并且X2代表反應酯的殘基或鹵素原子，以便得到其中Z代表氫原子的通式(I)的產物。
10.根據權利要求1、2或3中任一項的產品的制備方法，其中Z代表具有通式(II)的基、R4和R5如權利要求1、2或3中任一項所定義，其特征在于采用具有下述通式(X)的產物(R)3Si-Hal (X)式中R可以相同或不同，它代表含1-4個碳原子的、或許被一個苯基取代的烷基，或含3-6個碳原子的環烷基或苯基，處理具有下述通式的產物
式中R1、R3、R6和R7如權利要求1、2、3或4中任一項所定義，以便得到具有下述通式的產物
式中R、R1、R3、R6和R7如前面所定義，用具有下述通式的產物使通式(XVII)的10位進行官能化R4’-X1(XII)式中R4是這樣的，R4’-O與如權利要求1、2、或3中任一項所定義的R4是相同的，和X1代表鹵素原子或反應酯的殘基，以便得到具有下述通式的產物
式中R、R1、R3、R4、R6和R7如前面所定義，可用氫原子置換甲硅烷基化保護基團，以便給出具有下述通式的產物
通過通式(XV)產物的作用，該通式(XIX)的產物得到其保護基團可被氫原子置換的通式(V)的產物，以便得到其Z代表通式(II)基的通式(I)的產物。
11.根據權利要求1、2或3中任一項所述產品的制備方法，其特征在于在含有1-3個碳原子的脂族醇或一種醚存在下，讓活化阮內鎳與具有下述通式(XXI)的產物進行反應
式中R4如權利要求1、2或3中任一項所定義，R’和R”相同或不同，代表氫原子或含1-6個碳原子的烷基、含2-6個碳原子的鏈烯基、含3-6個碳原子的鏈炔基、含2-6個碳原子的環烷基或含3-6個碳原子的或許被取代的環烯基，或R’和R”與其連接的碳原子一起構成一個含3-6個碳原子的環烷基或含4-6個碳原子的環烯基，和Z1代表氫原子或具有下述通式的基
式中R1和R3如權利要求1-3中任一項所定義，和R6和R7如權利要求4所定義，以便得到具有下述通式的產物
接著，當Z1代表通式(XXII)的基時，在權利要求8的條件下用氫原子置換用R6和/或R6和R7代表的保護基。
12.根據權利要求11的方法，其特征在于在-10℃至60℃下操作。
13.3-叔丁氧基羰基基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β-羥基-7β-甲氧基-10β-甲氧基乙酸基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
14.3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羥基-5β，20-環氧-7β-甲氧基-10β-環丙基羰基氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
15.3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羥基-5β，20-環氧-7β-甲氧基-10β-環戊基羰基氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
16.3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羥基-5β，20-環氧-7β-甲氧基-10β-(2-吡啶基羰基)氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
17.3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β-羥基-5β，20-環氧-7β-甲氧基-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-酯。
18.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權利要求1、2或3中任一項所述的產品，其中Z代表通式(II)的基，與其配合的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或添加劑，和或許一種或多種相容的和藥學活性的化合物。
19.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權利要求13所述的產品，與其配合的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或添加劑，和或許一種或多種相容的和藥學活性的化合物。
20.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權利要求14所述的產品，與其配合的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或添加劑，和或許一種或多種相容的和藥學活性的化合物。
21.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權利要求15所述的產品，與其配合的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或添加劑，和或許一種或多種相容的和藥學活性的化合物。
22.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權利要求16所述的產品，與其配合的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或添加劑，和或許一種或多種相容的和藥學活性的化合物。
23.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權利要求17所述的產品，與其配合的一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或添加劑，和或許一種或多種相容的和藥學活性的化合物。
全文摘要
具有下述通式的新紫杉化合物,它們的制備和含有它們的藥物組合物。通式(Ⅰ)中:Z代表氫原子或具有下述通式(Ⅱ)的基,式中R
文檔編號C07D305/14GK1179775SQ9619288
公開日1998年4月22日 申請日期1996年3月25日 優先權日1995年3月27日
發明者H·保查德, J·D·保爾薩特, A·科莫康 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司