專利名稱：降低眼壓的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種降低眼壓的藥物，包括作為有效成份的前列腺素I2衍生物，4，8-內(inter)-m-亞苯基前列腺素I2衍生物或其鹽。
背景技術：
眼壓受充于眼房中水狀液的數量所調節。當水狀液的產生增加或其分泌受抑制時，眼壓增加。例如青光眼疾病，其中由持續的高眼壓引起視神經乳頭陷凹和/或視區缺陷，該病導致失明，除非高眼壓被治愈。另有一類型青光眼，各種癥狀如視區缺陷通常發生在被認為是生理上正常的眼壓情況下。據認為這是由下述事實引起，即個體的視神經的壓力敏感性高。該病稱為低壓青光眼。相反，某些個體表現異常的高眼壓但卻看不到視神經有明顯的損傷。這種狀態稱為眼壓過高或高眼壓。降低眼壓的藥劑可用于治療各種高眼壓狀態，如青光眼、眼壓過高和外稱手術后發生的高眼壓。
近年有人報道前列腺素有關的化合物具有降低眼壓的活性[13，14-二氫-15-酮-前列腺素Japanese Laid-open Patent Application(Kokai)No.2-108；和13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲基前列腺素F2α酯Japenese Laid-open Patent Application(Kokai)No.6-500804]，致使前列腺素作為降低眼壓的藥物而引人注意。已報道前列腺素I2(PGI2，prostacylin，Nature，Vol.268，P.688，1976)和其衍生物伊洛前列素(Philip F.J.Hoyng et al.，1989)在實驗動物中具有降低眼壓活性。
然而，已知前列腺素I2和伊洛前列素能引起眼壓暫時性增加和/或充血。本發明的目的是提供一種沒有上述副作用并具有高效的降低眼壓的藥劑。
PGI2有一缺點，在體內不穩定，致使其生理活性不持久。而PGI2衍生物上述缺點可極大地改善，它具有這樣的結構，其中外烯醇部分被轉變成內-m-亞苯基，參見Japense Patent No.1933167。已知這些PGI2衍生物具有血小板凝聚抑制活性，血管擴張活性、胃酸分泌抑制活性、血管擴張活性、胃酸分泌抑制活性、支氣管擴張活性、子宮收縮活性等。
本發明的公開為了達到上述目的，本發明提供了伴隨眼壓增加的疾病的治療性藥物。即本發明包括下列發明(1)一種降低眼壓的藥物，包括作為活性成分的下式(I)的4，8-內-m-亞苯基前列腺素I2衍生物或其可藥用的鹽
式中R1代表(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥學上可接受的陽離子，2)C1-C12直鏈烷基或C3-C14支鏈烷基，3)-Z-R3，其中Z是價鍵或由CtH2t代表的直鏈或支鏈亞烷基，其中t是整數1-6，R3是C3-C12環烷基或用1-3個R4基團取代的C3-C12環烷基，其中R4是氫或C1-C5烷基，4)-(CH2CH2O)nCH3，其中n是整數1-5，5)-Z-Ar1，Z代表上述相同的定義，Ar1是苯基、α-萘基、β-
萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基、或取代的苯基，其中取代基至少是一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰氧基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-CO-NH2、-NH-CO-Ph、-NH-COCH3或-NH-CO-NH2，6)-CtH2tCOOR4，其中CtH2t和R4的定義同上，7)-CtH2tN(R4)2，其中CtH2t和R4的定義同上，8)-CH(R5)-CO-R6，其中R5是氫或苯甲酰基，R6是苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲酰氨基苯基或2-萘基，9)-CpH2p-W-R7，其中W是-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7是氫或C1-C30直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p是整數1-5，或10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是C1-C30烷基或酰基，(B)-CH2OH，(C)-CON(R9)2，其中R9是氫、C1-C2直鏈烷基、C3-C12支鏈烷基、C3-C12環烷基、C4-C13環烷基亞烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基與(A)5)中的定義相同)、C7-C12芳烷基或-SO2R10，其中R10是C1-C10烷基、C3-C12環烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基與(A)5)中的取代基定義相同)或C7-C12芳烷基，條件是雖然兩個R9基團可以相同或不同，但當其中之一為-SO2R10時，則另一個不是-SO2R10，或(D)-CH2OTHP，其中THP是四氫吡喃基；A是1)-(CH2)m-2)-CH＝CH-CH2-3)-CH2-CH＝CH-4)-CH2-O-CH2-
5)-CH＝CH-6)-O-CH2-7)-C≡C-其中m是整數1或2；Y是氫、C1-C4烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫或C1-C4烷基，R13是氫、C1-C4酰基、C6-C15芳酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X是1)-CH2-CH2-2)-CH＝CH-或3)-C≡-C-，R12是1)C-C12直鏈烷基、C3-C14支鏈烷基，或2)-Z-Ar2，其中Z的定義同上，Ar2是苯基、α-萘基、β-萘基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t的定義同上，R14是C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、苯基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或是環戊基、環己基、或被1-4個C1-C4直鏈烷基取代的環戊基或環己基，或4)-Z-R3，其中Z和R3的定義同上，5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16，其中-CtH2t的定義同前，R15和R16各為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17，其中μ是整數1-7，CuH2u是直鏈或支鏈亞烷基，R17是C1-C6直鏈烷基；E是氫或-OR18，其中R18是C1-C12酰基、C7-C15芳酰基或上面定義的R2；所述式(I)化合物包括d-異構體、l-異構體和dl-異構體。
(2)一種降低眼壓的藥物，包括作為有效成份的上述的式(I)化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥學了可接受的陽離子，2)C1-C12直鏈烷基或C3-C14支鏈烷基，或(B)-CH2OH，A是1)-(CH2)m-2)-CH＝CH-或3)-O-CH2-其中m是整數1或2；Y是氫；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫和R13是氫，X是1)-CH2-CH2-或2)-CH＝CH-，R12是1)C1-C12直鏈烷基、C3-C14支鏈烷基，或2)-Z-Ar2，其中Z的定義同上，Ar2是苯基、α-萘基、β-萘基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t的定義同上，R14是C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、苯基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或是環戊基、環己基、或被1-4個C1-C4直鏈烷基取代的環戊基或環己基，或4)-CuH2u-C≡C-R17，其中μ是整數1-7，CuH2u是直鏈或支鏈亞烷基，R17是C1-C6直鏈烷基；E是OH。
(3)按照(1)的降低眼壓的藥物，其中伴隨眼壓增加的疾病是青光眼、眼壓力過高或手術后發生的高眼壓。
(4)一種制劑，包含(1)中所述的化合物和一種或多種具有眼壓降低活性的其它藥物。
(5)在(1)中所述化合物用作伴隨眼壓增加的疾病的治療性藥物的用途。
(6)在(4)中所述化合物的用途，通過給予患伴隨眼壓增加疾病的病人所述化合物。
(7)一種治療伴隨眼壓增加的疾病的方法，包括給予所述病人(1)中所述化合物。
本發明降低眼壓的藥物用于治療青光眼中各種高眼壓狀態、眼壓過高、手術后引起的高眼壓等。
當本發明化合物以滴眼劑形式給藥時，所述化合物制劑成溶液，其濃度通常為0.0001-0.5％，優選0.001-0.1％。
當本發明降低眼壓的藥物以滴眼劑形式應用時，只要對本發明的效果無不利影響，需要時可加入通常加入滴眼劑中的添加劑。通常作為添加劑使用的物質包括緩沖劑，如磷酸鹽緩沖劑；等滲劑，如氯化鈉和濃甘油；防腐劑，如氯芐烷銨；助溶劑(穩定劑)，如環糊精；表面活性劑，如多乙氧基醚；pH調節劑，如磷酸鈉；增稠劑，如羧甲基纖維素；螯合劑，如乙二胺四乙酸二鈉；等等。
由于本發明的降眼壓藥物具有穩定的化學結構，制劑中沒有任何困難。因此，除上述的眼滴劑外，本化合物還可制劑成口服藥、注射溶液、吸收劑、外用制劑如油膏、以及栓劑。
本發明降眼壓藥物的制劑可含有具降眼壓活性的其它藥物。作為具有降眼壓的藥物，可采用擬交感藥，如腎上腺素；抗交感藥，如噻嗎心安；擬副交感藥，如毛果云香堿；前列腺素化合物，如isopropylunoprostone；等等。
附圖的簡要描述
圖1顯示了本發明化合物的降眼壓作用；圖2顯示了PGI2的降眼壓作用。實施本發明的最佳方案下面以舉例方式描述式(I)化合物的降眼壓作用。然而，應該注意，本發明不局限于這些實施例。實施例1降眼壓作用用體重為2-4kg的新西蘭白兔試驗式(I)化合物的降眼壓作用。每組2-3只兔子，表1中所示化合物用作試驗化合物。此外，為了作比較，也試驗了PGI2的作用。
一只眼給予30μl試驗藥物，另一只眼給予30μl溶劑。在給藥后30分鐘至6小時用ALCON APPLANATIONPNEUMATONGRAPH電子測張力儀(ALCON JAPAN CO.，LTD)測定眼壓。當測定眼壓時給予4％羥基普魯卡因作表面麻醉。試驗藥物溶于表2和3所示溶劑中。
圖1表明給予化合物1后眼壓隨時間的變化。化合物1以0.01％的濃度降低了眼壓，其最大值為7.3mmHg。在試驗期間，化合物1沒有引起眼壓暫時性增加或充血，不象前列腺素通常所發生的那樣(見表2)。圖2表明給予PGI2后眼壓隨時間的變化。PGI2沒有顯示出降眼壓作用，即使濃度達0.1％時也是如此，僅觀察到引起充血作用(見表2)。
表1中所示的本發明化合物(除化合物1外)的降眼壓作用示于表3中。表1
表1(續)
表1(續)
表2
表3
工業可用性本發明的4，8-內-m-亞苯基前列腺素I2衍生物具有優良的藥理學效果，且不引起眼壓暫時性增加和/或充血，因此可用作降低眼壓的藥物。
權利要求
1.一種降低眼壓的藥物，包括作為有效成分的下式(I)的4，8-內-m-亞苯基前列腺素I2衍生物或其可藥用的鹽
式中R1代表(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥學上可接受的陽離子，2)C1-C12直鏈烷基或C3-C14支鏈烷基，3)-Z-R3，其中Z是價鍵或由CtH2t代表的直鏈或支鏈亞烷基，其中t是整數1-6，R3是C3-C12環烷基或用1-3個R4基團取代的C3-C12環烷基，其中R4是氫或C1-C5烷基，4)-(CH2CH2O)nCH3，其中n是整數1-5，5)-Z-Ar1，Z代表上述相同的定義，Ar1是苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基、或取代的苯基，其中取代基至少是一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙酰氧基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-CO-NH2、-NH-CO-Ph、-NH-COCH3或-NH-CO-NH2，6)-CtH2tCOOR4，其中CtH2t和R4的定義同上，7)-CtH2tN(R4)2，其中CtH2t和R4的定義同上，8)-CH(R5)-CO-R6，其中R5是氫或苯甲酰基，R6是苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲酰氨基苯基或2-萘基，9)-CpH2p-W-R7，其中W是-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7是氫或C1-C30直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p是整數1-5，或10)-CH(CH2OR8)2，其中R8是C1-C30烷基或酰基，(B)-CH2OH，(C)-CON(R9)2，其中R9是氫、C1-C2直鏈烷基、C3-C12支鏈烷基、C3-C12環烷基、C4-C13環烷基亞烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基與(A)5)中的定義相同)、C7-C12芳烷基或-SO2R10，其中R10是C1-C10烷基、C3-C12環烷基、苯基、取代的苯基(其中取代基與(A)5)中的取代基定義相同)或C7-C12芳烷基，條件是雖然兩個R9基團可以相同或不同，但當其中之一為-SO2R10時，則另一個不是-SO2R10，或(D)-CH2OTHP，其中THP是四氫吡喃基；A是1)-(CH2)m-2)-CH＝CH-CH2-3)-CH2-CH＝CH-4)-CH2-O-CH2-5)-CH＝CH-6)-O-CH2- 或7)-C≡C-其中m是整數1或2；Y是氫、C1-C4烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫或C1-C4烷基，R13是氫、C1-C4酰基、C6-C15芳酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X是1)-CH2-CH2-2)-CH＝CH-或3)-C≡-C-，R12是1)C-C12直鏈烷基、C3-C14支鏈烷基，或2)-Z-Ar2，其中Z的定義同上，Ar2是苯基、α-萘基、β-萘基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t的定義同上，R14是C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、苯基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或是環戊基、環己基、或被1-4個C1-C4直鏈烷基取代的環戊基或環己基，或4)-Z-R3，其中Z和R3的定義同上，5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16，其中-CtH2t的定義同前，R15和R16各為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17，其中μ是整數1-7，CuH2u是直鏈或支鏈亞烷基，R17是C1-C6直鏈烷基；E是氫或-OR18，其中R18是C1-C12酰基、C7-C15芳酰基或上面定義的R2；所述式(I)化合物包括d-異構體、l-異構體和dl-異構體。
2.一種降低眼壓的藥物，包括作為有效成分的權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R1代表(A)COOR2，其中R2是1)氫或藥學了可接受的陽離子，2)C1-C12直鏈烷基或C3-C14支鏈烷基，或(B)-CH2OH，A是1)-(CH2)m-2)-CH＝CH-或3)-O-CH2-其中m是整數1或2；Y是氫；B是-X-C(R11)(R12)OR13，其中R11是氫和R13是氫，X是1)-CH2-CH2-或2)-CH＝CH-，R12是1)C1-C12直鏈烷基、C3-C14支鏈烷基，或2)-Z-Ar2，其中Z的定義同上，Ar2是苯基、α-萘基、β-萘基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或3)-CtH2tOR14，其中CtH2t的定義同上，R14是C1-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、苯基，或是被至少一個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、C1-C4烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或是環戊基、環己基、或被1-4個C1-C4直鏈烷基取代的環戊基或環己基，或4)-CuH2u-C≡C-R17，其中μ是整數1-7，CuH2u是直鏈或支鏈亞烷基，R17是C1-C6直鏈烷基；E是OH。
3.權利要求1的降低眼壓的藥物，其中伴隨增加眼壓的疾病是青光眼、眼壓過高或手術后引起的高眼壓。
4.一種藥物制劑，包含權利要求1的化合物和任選包含一種或多種具有眼壓降低活性的其它藥物。
5.權利要求1的化合物用作伴隨眼壓增加的疾病的治療劑。
6.權利要求1的化合物的用途，通過將所述化合物給予患有伴隨眼壓增加的疾病的病人。
7.一種治療患有伴隨眼壓增加的疾病的病人的方法，包括將權利要求1的化合物給予所述的病人。
全文摘要
本發明涉及一種降低眼壓的藥物,包括作為有效成分的下式的4,8－內－m－亞苯基PGI
文檔編號C07D307/93GK1177926SQ96192471
公開日1998年4月1日 申請日期1996年11月14日 優先權日1995年11月14日
發明者車谷元, 川綾子, 磯谷昌文, 脅田尚宜 申請人:東麗株式會社