具有生長激素釋放特性的化合物的制作方法

專利名稱：：具有生長激素釋放特性的化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的化合物，含有它們的組合物，及其治療生長激素缺陷所造成疾病的用途。生長激素是一種刺激所有能生長組織生長的激素。另外，已知生長激素對代謝過程有許多影響，例如，刺激蛋白合成和游離脂肪酸流通，造成從糖到脂肪酸代謝的能量代謝轉變。生長激素缺陷能引起許多嚴重疾病，如侏儒癥。生長激素是由腦垂體釋放的。這種釋放處于多種激素和神經遞質直接或間接的嚴格控制下。生長激素的釋放可被生長激素釋放激素(GHRH)所刺激，而被抑生長素所抑制。這兩種激素都是由下丘腦釋放的，但它們的作用主要通過位于垂體中的特異受體介導。能刺激垂體釋放生長激素的其他化合物也已有描述。例如，精氨酸、L-3，4-二羥苯基丙氨酸(L-多巴)、胰高血糖素、升壓素、PACAP(腦垂體腺苷環化酶活化肽)、毒蠅堿性受體激動劑和合成六肽GHRP(生長激素釋放肽)，通過直接作用于垂體或通過影響下丘腦中GHRH和/或抑生長素的釋放來影響內源生長激素的釋放。在需要高生長激素水平的疾病中，生長激素的蛋白性質使得除胃腸外給藥外其他途徑均無效。另外，其他直接作用的天然促分泌素如GHRH和PACAP是較長的多肽，因而口服無效。在此之前已提出了一些化合物用于提高哺乳動物中生長激素水平，例如EP18072，EP83864，WO89/07110，WO89/01711，WO89/10933，WO88/9780，WO83/02272，WO91/18016，WO92/01711，WO93/04081，WO95/17422，WO95/17423和WO95/14666中所述。生長激素釋放化合物的組合物，其重要性在于其生長激素釋放效力以及其生物利用度。因而，本發明的目的是提供具有生長激素釋放特性的化合物，而且其特性比該類的已知肽有改善。本發明涉及通式I的化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；其中R1為氫或C1-6烷基，w為＝O或＝S；B為其中R2為氫或C1-6烷基，w′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U′為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、直鏈或支鏈C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-2-(CH2)l′-，其中k′和l′獨立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F為其中R23為氫或C1-6烷基，W″為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學異構體，分離的、純的或部分純化的光學異構體或其外消旋混合物。對于上述通式I化合物，優選的取代基在從屬權利要求中提到了。特別優選的取代基如下所示。A的優選基團是其中R1和W如上文所定義。R1的優選基團是C1-6烷基，更優選C1-3烷基，如甲基、乙基、環丙基和異丙基。優選m為1和/或p為1。B的優選基團是其中R2和W1如上文所定義。R2優選為C1-6烷基，更優選C1-3烷基，如甲基、乙基、環丙基和異丙基。D優選為其中R5、R6、R7、R8、M、s、t、q和o如上文所定義。優選R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中U、i和j如上文所定義。U優選為共價鍵。M優選為-O-，-CH＝CH-或o、r和t優選獨立地為0、1、2或3。特別優選的D是4-哌啶基、3-哌啶基、3-氨基甲基苯基、3-氨基-3-甲基-丁烯基或4-氨基-4-甲基-戊烯基。K優選為氫。F優選為其中R23如上文所定義。G優選為上述優選取代基的定義不應看成本發明限于這種取代基。本發明的代表性化合物包括3-氨甲基-N-((1R，2E，4S)-4-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)苯甲酰胺哌啶-4-羧酸((1R，2E，4S)-4-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)酰胺N-((1R)-1-((1R)-1-((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲酰基)戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙氧基)甲基-2-(2-萘基)乙基)-3-氨基甲基苯甲酰胺；N-((1R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺N-((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-羥基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺哌啶-3-羧酸((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰胺)-2-羥基-1-(2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)酰胺5-((1R)-1-(N-甲基-N-((2R)-3-(2-萘基)-2-(哌啶-4-羰基氨基)丙酰)氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰)-N-甲基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-羧酸乙酯5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰)-N-甲基氨基)-2-苯乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺相信式I化合物對酶蛋白水解的抗降解能力提高了，因為它們是非天然的化合物，特別因為天然的酰胺鍵已由非天然的酰胺鍵模擬物代替。對蛋白水解降解耐受性的提高加上本發明化合物與已知生長激素釋放肽相比體積減小，這有望使其生物利用度比現有技術文獻中提及的肽有所改善。在以上結構式中和整個說明書中，下列術語具有所指明的意義C1-6烷基意在包括具有所示長度的直鏈或支鏈或環形的烷基。直鏈烷基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。支鏈烷基的例子有異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基和異己基。環烷基的例子有環丙基、環丁基、環戊基和環己基。特別優選的C1-6烷基是C1-3烷基。優選的C1-3烷基為甲基、乙基、異丙基和環丙基。C1-6烷氧基意在包括具有所示長度的直鏈或支鏈或環形烷氧基。直鏈烷氧基的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的例子有異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基和異己氧基。環形烷氧基的例子有環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基。特別優選的C1-6烷氧基是C1-3烷氧基。優選的C1-3烷氧基是甲氧基、乙氧基、異丙氧基和環丙氧基。C1-6烷氨基意在包括具有所示長度的直鏈或支鏈或環形烷基氨基。直鏈烷氨基的例子有甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基和己氨基。支鏈烷氨基的例子有異丙氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、異戊氨基和異己氨基。環形烷氨基的例子有環丙氨基、環丁氨基、環戊氨基和環己氨基。特別優選的C1-6烷氨基為C1-3烷氨基。優選的C1-3烷氨基為甲氨基、乙氨基、異丙氨基和環丙氨基。在本發明范圍內，“芳基”意在包括任選被一個或多個C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、鹵原子或芳基取代的芳香環，如選自下組的碳環和雜環芳環苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或異噻唑基。優選芳基為任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基或萘基。“鹵原子”包括Cl、F、Br和I。本發明化合物可有一個或多個不對稱中心，本發明包括所有分離的、純的或部分純化的立體異構體或其外消旋混合物。如下列一般方法A-E中所述，本發明化合物可從天然或非天然氨基酸殘基制備，其中的起始氨基酸按本領域已知方法制備。一般方法A反應路線I式I化合物可按反應路線I中所示從適當的N-保護氨基酸制得。N-保護氨基酸按已知方法轉化為砜1(如Spaltenstein，有機化學雜志，1987，52，3759)。另一起始物2可從丙二酸二甲酯和芳烷基鹵制得，經LiAlH4還原、用TBDMS單甲硅烷基化，再按已知方法(如Jenmalm，有機化學雜志1994，59，1139)在Swern條件下氧化成醛2。2和1之間的反應在適當溶劑如THF中用強堿如BuLi進行，然后還原(如鈉汞齊)并按本領域已知的方法脫除甲硅烷保護基得到烯3(如，T.W.Greene，有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons1991)。這些步驟可以按一罐混的方法進行或逐步進行。中間體3可用例如Jones試劑氧化成羧酸4，后者可用例如二硫酰氯和氨水處理轉化為酰胺5。化合物5最后用適當縮合劑(如DCC)與保護的氨基酸反應，再用如T.W.Greene描述的方法(有機化學中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，1991)脫保護，形成化合物6，它是一種式I化合物。一般方法B反應路線II式I化合物可按反應路線II中所示進行制備。先用例如A.E.DeCamp等的方法(四面體通訊，1991，32，1867-1870)合成中間體10從3-碘丙酸8產生鈦-高烯醇化物9，再加入適當的醛7。在例如乙酸中環化可得內酯11。內酯的烷基化可按例如A.H.Fray等描述的方法(有機化學雜志，1986，51，4828-4833)進行。用諸如六甲基二硅氮烷鋰(LHDS)或二異丙基氨基鋰(LDA)處理可產生烯醇化物，再與適當烷基化試劑如烷基氯反應，生成化合物12。按例如A.H.Fray等所述方法(有機化學雜志，1986，51，4828-4833)可將該內酯轉變為甲硅烷基保護羥基的酸13。通過與EDAC和HOBT反應，它可與胺連結生成酰胺14，其中胺可以含有氨基保護基，如鄰苯二甲酰亞氨基或FMOC。用本領域已知方法(如T.W.Greene，有機化學中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons1991)將氨基脫保護后，再與例如EDAC和HOBT反應與適當的酸(可含保護基)連接，生成化合物16。最后按本領域已知方法(例如，T.W.Greene，有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約1991)除去各片段上的保護基，得到最終產物17，它是一種式I化合物。一般方法C反應路線III式I化合物可按反應路線III所示制得。酰胺14與例如氟化四丁基銨反應脫保護，然后用適當的試劑如PCC或PDC氧化得到化合物19。用例如在乙酸乙酯中鹽酸處理的方法脫氨基保護基，然后與適當的酸(可含有保護基)相連。最后按本領域已知的方法(例如，T.W.Greene，有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約1991)除去不同片段上的保護基，得到最終產物20，它是一種式I化合物。一般方法D反應路線IV化合物I可按反應路線IV所示制備。氨基-醇21可與氯代乙酰氯按文獻方法反應，例如E.D.Nicolaides等(藥物化學雜志，1986，29，959-971)。與諸如THF中氫化鈉的堿反應可產生嗎啉酮23，后者用諸如LDA或LHDS的堿處理，然后加入適當的烷基化試劑如烷基氯進行烷基化。分離非對映異構體后，按例如R.E.TenBrink所述(有機化學雜志1987，52，418-422)與酸反應，可打開環，再保護氨基得到化合物25。利用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)，與適當的胺反應可以接上E片段，其中可以含有被保護官能團。在適當條件下，如乙酸乙酯中的氯化氫將26中的氨基脫保護，再與適當的酸(可含保護基)、EDAC和HOBT反應。按本領域中已知方法(例如T.W.Greene，有機合成中的保護基，第二版，JohnWiley和Sons，紐約1991)除去所有保護基，產生最終產物28，它是一種通式I化合物。一般方法E反應路線V式I化合物可按反應路線V中所示來制備。N-保護的氨基酸29可用例如EDAC活化，然后按已知方法(例如雜環化學雜志1989，26，125)與酰胺肟30在例如吡啶中反應，得到1，2，4-惡二唑衍生物31。用本領域中已知由例如T.W.Greene描述的方法(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons1991)將氨基脫保護后，該化合物可用醛和溫和還原劑如氰基硼氫化鈉進行還原烷基化，得到中間體33。33進一步與N-保護的天然或非天然氨基酸34按本領域描述的肽連接方法(例如DMF中的DCC連接)反應，可得中間體35，在適當溶劑如乙酸乙酯中用例如鹽酸脫保護后，用已知的肽連接方法(如DMF中DCC連接法)與另一N-保護氨基酸37連接，得到的中間體用例如適當溶劑(如乙酸乙酯)中的鹽酸脫氨基保護基，得到目標產物38，它是一種式I化合物。當R12為功能團(如酯)時，在該反應序列中的適當步驟中可被衍生化。一般方法F反應路線VI式I化合物可按反應路線VI中所示制備。內酯40可與氨反應得到酰胺41。在如M.S.Manhas等(J.Chem.Soc.PerkinTrans1，1975，461-463)所述的Mitsunobu條件下反應可得到酯42，在酸性條件下脫保護。與適當的酸(可以含有保護的官能團)連接，可得化合物43，后者按本領域已知方法(如T.W.Greene，有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)脫保護，得到終產物44，它是一種式I化合物。一般方法G反應路線VII式I化合物可按路線VII中所示被制備。氨基酸45可用例如酸酐酰化，后處理后再用例如乙硼烷、硼氫化鈉/碘或鋰鋁氫按例如M.J.Mckennon等所述(有機化學雜志，1993，58，3568-3571)在適當溶劑如THF、乙醚、二噁烷或烴中還原，得到氨基醇46。該醇可用本領域中已知例如T.W.Greene(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述方法，用例如二碳酸二叔丁氧基酯或苯甲酰基甲酰氯保護，得到保護的醇47。如和Kral所述(Collect.Czech.Chem.Commun.，1992，57，525-530)，在醋酸銠催化下與重氮基乙酸乙酯反應，得到酯48。該酯可按本領域已知的例如T.W.Greene(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)描述的方法，用諸如氫氧化鋰或氫氧化鉀的堿皂化，得到酸49，后者可用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑活化，并與50反應，得酰胺51。按本領域已知的例如T.W.Greene(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述的方法，例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸脫除51中氨基保護基。酸34a可用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑活化，并在適當溶劑如DMF或二氯甲烷中與氨52反應，得酰胺53。按本領域已知的例如T.W.Greene(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述的方法，例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸脫除保護基。保護的酸37可用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基-苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑活化，并在適當溶劑如DMF或二氯甲烷中與胺54反應。按本領域已知的例如T.W.Greene(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)所述的方法，例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸脫除保護后，得到55，它是一種式I化合物。一般方法H反應路線VIII式I化合物可按路線VIII中所示從氨基酸56制備。如S.Borg等所述(有機化學雜志1995，60，3112-3120)，56與乙醇在N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶存在下反應可轉變為酯57，然后與水合肼反應得酰肼58。58與乙基草酰氯(59)在諸如三乙胺的堿存在下反應可得酯60。例如用亞硫酰氯/吡啶處理然后加熱可進行關環，得到[1，3，4]惡二唑61。酯殘基在例如液氨中氨解可得酰胺62。按本領域已知的例如T.W.Greene所述的(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)方法脫氨基保護，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得胺63。利用本領域已知的偶聯劑，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，適當保護的氨基酸34a可連接到63上。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫保護，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得氨65。利用本領域已知的偶聯劑，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，與適當保護的氨基酸37連接。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫氨基保護，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得66，它是一種式I化合物。一般方法J反應路線IX式I化合物可按路線IX中所示從適當保護的醇(如47)制備。47按本領域已知方法用試劑如DMSO/草酰氯/三乙胺(A.E.De-Camp，A.T.Kawaguchi，R.P.Volante，I.Shinkai，四面體通訊，1991，32，1867-1870；J.R.Luly，J.F.Dellaria，J.J.Plattner，J.L.Soderquist，N.Yi，有機化學雜志，1987，52，1487-1492)或DMSO/氧化硫(IV)吡啶鎓復合物/三乙胺(J.S.Ng，C.A.Przybyla，C.Liu，J.C.Yen，F.W.Muellner，C.L.Weyker四面體1995，51，6397-6410；P.L.Beaulieu，D.Wernic，J.-S.Duceppe，Y.Guin-don，四面體通訊，1995，36，3317-3320)氧化成醛67。該醛可與格氏試劑如烯丙基溴化鎂反應，得到不飽和化合物68。與例如9-硼雜雙環[3，3，1]壬烷進行硼氫化反應，然后用過氧化氫和氫氧化鈉處理，得到二醇69。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，與例如鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸反應脫氨基保護，可得70。利用本領域已知的偶聯劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當保護的氨基酸34a可連接到70上得到71。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫保護，例如用三氟乙酸，可得胺72。利用本領域已知的偶聯劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當保護的氨基酸37可連接到72上。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，通過與例如三氟乙酸反應脫保護，可得73。73按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法與例如氫氧化鉀或氫氧化鈉反應皂化得到74，這是一種式I化合物。一般方法K反應路線X醚48可用本領域已知方法還原，例如用硼氫化鋰、硼氫化鈉或二異丁基氫化鋁，得到醇75。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，例如與鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸反應脫氨基保護，可得胺76。利用本領域已知的偶聯劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當保護的氨基酸34a可連接到76上。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法脫保護，例如用鹽酸/乙酸乙酯或三氟乙酸，可得胺78。利用本領域已知的偶聯劑，例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽結合1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，在適當溶劑如DMF或二氯甲烷中，適當保護的氨基酸37可連接到78上。按本領域已知的例如T.W.Greene所述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的方法，脫保護，與例如三氟乙酸反應脫保護后，可得79，這是一種式I化合物。為了提高收率，粗產品用本領域中已知的例如T.W.Greene描述(有機合成中的保護基，第2版，JohnWiley和Sons，紐約，1991)的試劑進行皂化，例如用甲醇中的氫氧化鉀，以裂解可能已在酰胺連接步驟中形成的酯。一般方法L反應路線XI可按與方法K中相同的方法制得硫代酰胺81。它們可通過Lawesson試劑的作用從相應的酰胺80制得。該方法描述在S.Scheiby，B.S.Pederson，S.O.Lawesson，比利時化學協會雜志，1978，229-38中。一般方法M反應路線XII可用方法K中的相同方法制得酰胺82的四唑類似物83。通過三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯和三甲基甲硅烷基疊氮化物作用于82樣的酰胺上來制備它們。該方法描述在J.V.Dunica，M.E.Pierce，J.B.SantellaIII，有機化學雜志，1991，56，2395-2400中。三唑89可按方法F中的相同方法制備。亞胺84用強堿如叔丁醇鉀或二異丙基氨基鋰和酰化試劑如酰氯85進行酰化。生成的3-酮-氨基酸86按已知方法如利用諸如氯代甲酸異丁酯的試劑作為偶聯試劑的不對稱酸酐法，可偶聯成二肽88。二肽88可經多種方法環化生成目標三唑89，例如用Lawessons試劑(LR)。該方法描述在T.D.Gordon，J.Singh，P.H.Hansen，B.A.Morgan，四面體通訊，1993，1901-1904中。式I化合物的藥用酸加成鹽包括該化合物與無機或有機酸反應制得的鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富馬酸的鹽。另一方面，本發明涉及含有作為活性成分的通式I化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。可按常規技術制備含有本發明化合物的藥物組合物，例如Rem-ington藥物科學(1985)中所述技術。這種組合物可以以常規形式出現，例如膠囊、片劑、氣溶膠、溶液、懸液或表皮施用劑。所用藥用載體或稀釋劑可以是常規固態或液態載體。固態載體的例子有乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素低級烷基醚。液態載體的例子有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。這種載體或稀釋劑還可以包括本領域中已知的任何緩釋物質，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯單用或與蠟混合。如果固態載體用于口服給藥，可將制劑壓成片，以粉末或小丸形式裝入硬明膠膠囊中，或呈錠劑或糖錠形式。固態載體的量變化范圍很寬，但一般為約25mg到約1g。如果使用液態載體，制劑形式可以是糖漿、乳液、軟明膠膠囊或滅菌注射液，如水性或非水性液體懸液或溶液。可用常規壓片技術制備的典型片劑可含有藥核活性化合物(游離化合物或其鹽)100mg膠態二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纖維素(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC約9mg*Mywacett9-40T約0.9mg*用作膜包衣增塑劑的酰化單甘油酯。對鼻內給藥，制劑可含有溶解或懸浮在液態載體，特別是水性載體中的式I化合物，以氣溶膠形式施用。載體中可含有添加劑，如增溶劑(如丙二醇)、表面活性劑、吸收增效劑如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環糊精、或防腐劑如對羥苯甲酸。本發明化合物一般以劑量單位形式配藥，每個單位劑量含有50-200mg活性成分和藥用載體。當本發明化合物作為藥物給予患者(如人)時，適當劑量為0.1-500mg/天，例如每劑約5-50mg，如約10mg/劑。已證明通式I化合物具有體內釋放內源性生長激素的能力。因而這些化合物可用于治療需要提高血漿生長激素水平的疾病，例如生長激素缺陷病人或老年病人或家禽中。因而本發明另一方面涉及用于刺激腦垂體釋放生長激素的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的通式I化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑。另一方面，本發明涉及刺激腦垂體釋放生長激素的方法，該方法包括給予有關主體有效量的通式I化合物或其藥用鹽。再一方面，本發明涉及通式I化合物或其藥用鹽在制備刺激腦垂體釋放生長激素的藥物中的用途。本領域技術人員熟知，生長激素在人體中的現有和潛在的用途是多種多樣的。使用式I化合物的目的是刺激腦垂體釋放生長激素，從而具有與生長激素本身相似的效果或用途。生長激素的用途可綜合如下刺激老年人體中生長激素的釋放；防止糖皮質激素的代謝副作用，預防和治療骨質疏松，刺激免疫系統，加速傷口愈合，加速骨折修復，治療生長遲緩，治療由生長遲緩造成的腎衰或腎功能不全，治療生理性身材矮小-包括生長激素缺陷兒童和由慢性病引起的身材矮小，治療肥胖和與肥胖有關的生長遲緩，治療與Prader-Willi綜合癥和Turner氏綜合癥有關的生長遲緩；加速燒傷病人康復和縮短住院期；治療子宮內生長遲緩、骨骼發育不良、皮質醇過多癥和Cushing氏綜合癥，誘導博動性生長激素釋放；重病人中更換生長激素，治療骨軟骨發育不良、Noonan氏綜合癥、精神分裂癥、抑郁、Alzheimer病、傷口愈合緩慢和精神失常(psychosocialdeprivation)，治療肺功能不全和換氣器依賴性，減小大手術后的蛋白代謝反應，減小由諸如癌或艾滋病引起的惡病質和蛋白損失；治療包括成胰島細胞瘤的高胰島素血癥，排卵誘導的輔助治療；刺激胸腺發育和預防胸腺功能隨年齡減退，治療免疫低下病人，改善肌肉強度、可動性，維持年老體弱者皮膚厚度、代謝自身穩定、腎功能自身穩定，刺激骨生成、骨再造和軟骨生長，刺激寵物的免疫系統和治療龐物的老年疾病，刺激家畜生長及刺激綿羊毛的生長。對于以上適應癥的劑量將隨著所用的式I化合物、給藥方法和所需治療而變化。但一般給予病人或動物的劑量水平在0.0001-100mg/kg體重/天范圍內，以達到有效的內源性生長激素釋放。通常，適于口服、鼻內、肺內或透皮途徑給藥的劑量形式包含約0.0001mg到約100mg，優選約0.001mg到約50mg的式I化合物和與其混合的藥用載體或稀釋劑。式I化合物可以以藥用酸加成鹽形式或適當時作為堿金屬鹽或堿土金屬鹽或低級烷基銨鹽的形式給藥。相信這種鹽形式顯示與游離堿形式大致相同等級的活性。任選地，本發明的藥物組合物中，式I化合物可與一種或多種不同活性的化合物結合，如與抗生素或其他藥理活性物質。給藥途徑可以是能有效地轉運活性化合物至適當的作用位點的任何途徑，如口服、鼻內、肺內、透皮或胃腸外途徑，優選口服途徑。除式I化合物的藥物用途外，它們還可用作研究生長激素釋放調節的體外工具。式I化合物還可用作測評腦垂體生長激素釋放能力的體內工具。例如，測定給予這些化合物前后血清樣品中的生長激素。比較每個血清樣品中的生長激素可直接確定病人腦垂體釋放生長激素的能力。也可以將式I化合物給予商業上重要的動物，以提高其生長速度和程度，提高奶產量。式I的生長激素促分泌化合物的又一用途是與其他促分泌素如GHRP(2或6)、GHRH和其類似物、生長激素或其類似物或包括IGF-1和IGF-2的生長調節素聯合使用。藥理方法可在大鼠腦垂體原代培養物中體外評價式I化合物釋放生長激素的效能和效力。大鼠垂體細胞的分離采用O.Sartor等《內分泌學》116，1985，pp952-957的改良方法。雄性白化Spragne-Dawley大鼠(250+/-25克)從丹麥LilleShensved，Mφllegaard購得。將大鼠分組置于籠中(4只動物/籠)，放在12小時循環照明的室中。室溫為19-24℃，濕度為30-60％。切下鼠頭并取出腦垂體。去除神經中間葉，剩余組織立即置于冰冷的分離緩沖液中(Gey氏培養基(Gibco041-04030)，其中補有0.25％D-葡萄糖、2％非必需氨基酸(Gibco043-01140)和1％牛血清白蛋白(BSA)(SigmaA-4503)。將組織切成小塊，轉移到補有3.8mg/ml胰蛋白酶(Worthington#3707TRL-3)和330μg/mlDNA酶(SigmaD-4527)的分離培養基中。該混合物在95/5％的O2/CO2氣氛下37℃下以70轉/分鐘培養35分鐘。然后將組織在上述緩沖液中洗三次。用標準巴氏吸管將組織抽吸成單細胞。分散后將細胞通過尼龍濾膜(160μm)過濾以除去未消化組織。該細胞懸液用補有胰蛋白酶抑制劑(0.75mg/mlWorthington#2829)的分離緩沖液洗滌三次，最后懸浮在培養用培養基DMEM(Gibco041-01965)中，其中補有25mMHEPES(SigmaH-3375)，4mM谷氨酰胺(Gibco043-05030H)，0.075％碳酸氫鈉(SigmaS-8875)，0.1％非必需氨基酸，2.5％胎牛血清(FCS，Gibco011-06290)，3％馬血清(Gibco034-06050)，10％新鮮鼠血清，1nMT3(Sigma，T-2752)和40μg/L地塞米松(SigmaD4902)，pH為7.3，細胞密度為2×105細胞/ml。將細胞以200μl/孔種在微滴定板(Nunc，丹麥)上，37℃及8％CO2下培養3天。化合物測定培養后，細胞用刺激緩沖液洗兩次(漢氏平衡鹽溶液(Gibco041-04020)，補有1％BSA(SigmaA-4503)，0.25％D-葡萄糖(SigmaG-5250)和25mMHEPES(SigmaH-3375)pH7.3)，37℃下預培養1小時。用90μl刺激緩沖液(37℃)更換緩沖液。加入10μl試驗化合物溶液，培養板在37℃和5％CO2下保溫15分鐘。潷出培養液，在rGHSPA系統中分析GH含量。所有化合物在10pM到100μM劑量范圍內測試。用Hill方程建立劑量-響應關系(圖P，Biosoft)。效能(最大GH釋放，Emax)用GHRP-6的Emax的百分數表示。效力(EC50)為產生半數最大GH釋放刺激的濃度。還評價了式I化合物的代謝穩定性。將化合物以1μg/μl的濃度溶解在水中。將25μl這種溶液加入到175μl各種酶溶液中(使酶與底物比(w/w)為約1∶5)。37℃放置溶液過夜。將10μl各種降解溶液對照相應的零樣品分析，用流式注射電子噴射質譜(ESMS)，選擇分子離子進行離子鑒測。如果該信號比零樣品降低20％以上，則剩余的溶液用HPLC和質譜分析，以確認精確的降解程度和位點。在穩定性試驗中還包括了幾個標準肽(ACTH4-10，血管緊張肽1-14和胰高血糖素)，以驗證這些不同的溶液具有降解肽的能力。標準肽(血管緊張肽1-14，ACTH4-10和胰高血糖素)購自Sigma，MO，USA。酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、氨基肽酶M和羧肽酶Y和B)均購自BoehringerMannheimGmbH(德國Mannheim)。胰酶混合物100mM碳酸氫銨pH8.0中的胰蛋白酶糜蛋白酶和彈性蛋白酶(濃度均為0.025μg/μl)。羧肽酶混合物50mM乙酸銨pH4.5中羧肽酶Y和B(濃度均為0.025μg/μl)。氨基肽酶M溶液100mM碳酸氫銨(pH8.0)中的氨基肽酶M(0.025μg/μl)。用兩種不同的質譜儀進行質譜分析。裝有電子噴射離子源的SciexAPIIII三聯四極LC-MS儀(Sciex儀，Thornhill，Ontario)和Bio-Ion20飛行時間等離子吸收儀(Bio-IonNordicAB，Uppsala，瑞典)。在APIIII儀器上流式注射分析物，在有關的分子離子處進行單離子監測，對降解前和后的化合物定量。用ABI140BHPLC單元(Perkin-Elmer應用生物系統分部，福斯特城，CA)控制100μl/分的液流(MeOH∶水＝1∶1)。儀器參數設置在標準操作條件下，用最強的分子離子(大多數情況下這相當于雙電荷分子離子)進行SIM監測。對降解產物的鑒定還涉及等離子吸收質譜(PDMS)的使用，將樣品涂在硝基纖維素包衣的靶子上，應用標準儀器設置進行測定。這樣測得的質量，其精確度一般好于0.1％。降解產物的分離用HY-TACHC-18反相4.6×105mmHPLC柱(Hewlett-Packard公司，Palo-Alto，CA)和標準的乙腈TEA分離梯度進行。所用HPLC系統為HP1090M(Hewlett-Packard公司，Palo-Alto，CA)。</tables>+穩定(在降解溶液中24小時后SIM信號降低小于20％)-不穩定(在降解溶液中24小時后SIM信號降低大于20％)。本文描述的任何新特征或特征組合都視為對本發明是必需的。實施例式I化合物的制備方法和含有它們的制劑在下列實施例中將得到進一步的說明，但這些實施例不構成限制。化合物的結構由元素分析(MA)、核磁共振(NMR)或質譜(MS)確證。NMR位移(δ)用百萬分數表示(ppm)，而且僅給出了所選擇峰的位移。mp為熔點，以℃表示。柱層析用W.C.Still等《有機化學雜志》1978，43，2923-2925中描述的方法在Merck硅膠60(Art9385)上進行。用作起始物的化合物要么是已知化合物，要么易于由本身已知的方法制備。縮寫TLC薄層層析DMSO二甲基亞砜min分鐘h小時ESMS電子噴射質譜PDMS離子對吸收質譜HPLC分析方法a.用LichrosorpRP-185μm柱以1ml/分鐘的速度洗脫，在254nm處紫外檢測進行RP-HPLC分析。使用了兩種溶劑系統溶劑系統I乙腈中0.1％三氟乙酸溶劑系統II水中0.1％三氟乙酸用由20％溶劑系統I和80％溶劑系統II組成的混合物平衡柱子。注射樣品后，溶劑系統I在溶劑系統II中從20％到80％的梯度進行30分鐘。然后在5分鐘內梯度擴張到100％的溶劑系統I，接下來用100％該系統等梯度洗脫6分鐘。方法b.在214、254、276和301nm處紫外檢測，在218TP544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(分離組，Hesperia)上42℃下以1ml/分速度洗脫來進行RP分析。用4M硫酸調至pH2.5的0.1M硫酸銨緩沖液中的5％乙腈平衡柱子。注射樣品后用50分鐘內相同緩沖液中5％-60％乙腈的梯度洗脫。實施例1(3R)-哌啶-3-羧酸[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺；按照方法E制備(R)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯將1，3-二環己基碳化二亞胺(10.1g，49mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入到0-5℃(R)-叔丁氧羰基-苯丙氨酸(10.0g，37.7mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中。加熱反應混合物至20℃，在此溫度下攪拌1小時。將乙酰胺肟(3.63g，49mmol)懸浮在吡啶(200ml)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入到反應混合物中。蒸去二氯甲烷，在回流溫度下加熱反應混合物18小時。冷卻至0℃，過濾。濾液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用檸檬酸水溶液(10％，3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后真空濃縮溶液，從乙酸乙酯和庚烷中結晶，得到5.48g(R)-(1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁基酯。mp94-98℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)；2.32(s，3H)；4.90-5.10(m，1H)；7.15-7.30(m，5H).HPLC∶Rt＝26.7min(方法a)(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基胺鹽酸鹽將(R)-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.9mmol)溶解在氯化氫的飽合乙酸乙酯溶液(40ml)中。20℃下5小時后，真空濃縮反應混合物。殘余物在乙酸乙酯中結晶，得2.05g(R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙胺鹽酸鹽。m.p.144-148℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)；3.21(dd，1H)；3.49(dd，1H)；5.05(dd，1H)；7.13-7.35(m，5H).HPLC∶Rt＝9.2min(方法a){(1R)-1[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.3g，32.9mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(5.0g，32.9mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)-丙氨酸(10.4g，32.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液中。20℃下1小時后加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙胺鹽酸鹽(5.6g，23.5mmol)和三乙胺(2.37g，23.5mmol)的混合物。20℃下18小時后將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取數次(總體積1.4L)。合并有機相，用檸檬酸(10％，200ml)、飽合碳酸氫鈉溶液(200ml)和水(3×200ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯和庚烷中結晶，得9.45g{(1R)-1-(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。m.p.148-150℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)；2.29(s，3H)；4.25-4.35(m，1H)；5.25-5.35(s，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝29.6min(方法a)計算值C29H32N4O4C，69.58；H，6.44；N，11.19％；實測值C，69.40；H，6.65；N，10.93％.(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽將{(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.5g，8.99mmol)懸浮在乙酸乙酯(50ml)中，加入氯化氫在乙酸乙酯(45ml)中的飽合混合物。20℃下3小時后，過濾混合物，得到3.17g(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽mp197-199℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)；3.15-3.35(m，4H)；4.15(t，1H)；5.35(q，1H)；7.20-7.90(m，12H).HPLC∶Rt＝18.5min(方法a)計算值C24H24N4O2，HClC，65.97；H，5.77；N，12.82％；實測值C，66,20；H，5.90；N，12.57％.(3R)-3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.18mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.33g，2.18mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶羧酸(0.50g，2.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。20℃下30分鐘后加入(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(0.68g，1.56mmol)和三乙胺(0.16g，1.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入冰水(90ml)中，用乙酸乙酯(共90ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(90g)上快速層析純化，乙酸乙酯和庚烷(3∶2)洗脫，得到0.83g(3R)-3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(s，9H)；2.30(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝31.6min(方法a)將3-{(1R)-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，1.31mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(20ml)溶液。20℃下2小時后，真空濃縮反應混合物，在甲醇和乙酸乙酯的混合物中結晶，得到0.66g標題化合物。m.p.198-200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.80(m，4H)；2.30(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.20-7.90(m，12H).HPLC∶Rt＝20.9min(方法a)計算值C30H33N5O5，HClC，65.74；H，6.25；N，12.78％；實測值C，65,57；H，6.35；N，12.46％.實施例24-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺按方法E制備N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲酸叔丁酯將2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(10.0g，112mmol)溶解在四氫呋喃(100ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(112ml，112mmol)。15分鐘內加入二碳酸二叔丁酯(29.3g，134mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。20℃下攪拌16小時，加入水(100ml)，分離各相。水相用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物在硅膠(180g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫，層析得到19.6gN-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲酸叔丁酯。mp53℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(s，6H)；1.45(s，9H)；3.58(d，2H)；4.05(br，1H)；4.65(br，1H).2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醛將DMSO(12.4ml，174.4mmol)溶解在二氯甲烷(240ml)中，并將溶液冷卻至-78℃，滴加入草酰氯(76ml，87mmol)。-78℃下攪拌15分鐘。滴加N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(30ml)溶液，-78℃下攪拌30分鐘。慢慢加入三乙胺(55.23ml，396.3mmol)。-78℃下5分鐘后將溶液溫熱至20℃，用二氯甲烷(300ml)稀釋，用1N鹽酸(3×200ml)洗滌。水相合并后用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產品在硅膠(180g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶4洗脫，層析得到13.4g2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醛。mp84-85℃1H-NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)；1.45(s，9H)；5.00(br，1H)；9.45(s，1H).(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯將二氧磷基乙酸三乙酯(9.6ml，48mmol)慢慢加入到叔丁醇鉀(5.39g，48mmol)的四氫呋喃(100ml)懸液中。20℃下30分鐘后加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙醛(5.0g，26mmol)。20℃下2.5小時后，慢慢加入1N鹽酸(80ml)。用乙酸乙酯(120ml，2×50ml)萃取該混合物，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑，粗產品在硅膠(100g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脫，層析得到5.7g(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯。mp40-41℃(庚烷)1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)；1.41(s，6H)；1.43(s，9H)；4.19(q，2H)；4.65(br，1H)；5.84(d，J＝15.9Hz，1H)；6.99(d，J＝16.0Hz，1H).(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊-2-烯酸將(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(5.0g，19.4mmol)溶解在二噁烷(50ml)中，加入氫氧化鋰(0.61g，25.3mmol)水(25ml)溶液。20℃下攪拌16小時，加入乙酸乙酯(75ml)和水(20ml)，分離各相。水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有機相用1N氫氧化鈉溶液(30ml)萃取。合并的水相用1N硫酸氫鈉溶液酸化至pH＝2。再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。合并的有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產品(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸用于進一步合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，6H)；1.43(s，9H)；4.79(br，1H)；5.75(d，1H)；7.12(d，1H)；9.50-11.50(br，1H).{1，1-二甲基-3-[(1R)-1((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.18mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.33g，2.18mmol)加入到4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸(0.50g，2.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(0.68g，1.56mmol)和三乙胺(0.16g，1.56mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入冰水(90ml)中，用乙酸乙酯(共90ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)，飽合碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(95g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行快速層析。得到0.90g{1，1-二甲基-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，3H)；2.28(s，3H)；4.70-4.80(m，1H)；5.72-5.82(m，1H)；5.89(d，1H)；6.72(d，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝30.3min(方法a)將{1，1-二甲基-3-[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.90g，1.47mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(20ml)溶液。20℃下3小時后，真空濃縮反應混合物，得到0.70g標題化合物。mp161-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，3H)；1.34(s，3H)；2.28(s，3H)；4.75-4.83(m，1H)；5.23-5.33(m，1H)；6.12(d，1H)；6.61(d，1H)；7.15-7.88(m，12H).HPLC∶Rt＝20.6min(方法a)計算值C30H33N5O5，HCl，0.75H2OC，64.16；H，6.45；N，12.47％；實測值C，64，42；H，6.43；N，12.03％.實施例33-氨基甲基-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]苯甲酰胺按方法E制備(3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}芐基)氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.92g，4.82mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.74g，4.83mmol)加入到N-叔丁氧羰基-3-氨基苯甲酸(1.21g，4.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中。20℃下1小時后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(1.50g，3.43mmol)和三乙胺(0.35g，3.46mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入冰水(180ml)中，用二氧甲烷(共180ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯中分離，得到1.80g(3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}芐基)氨基甲酸叔丁酯。mp＝176-178℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)；2.30(s，3H)；4.70-4.80(m，1H)；5.29-5.39(m，1H)；7.15-7.85(m，17H).HPLC∶Rt＝31.4min(方法a)計算值C37H39N5O5C，70.12；H，6.20；N，11.05％；實測值C，70.20；H，6.34；N，10.86％.將(3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}芐基)氨基甲酸叔丁酯(5.51g，2.38mmol)懸浮在乙酸乙酯(20ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(30ml)溶液。20℃下4小時后，真空濃縮反應混合物，從乙酸乙酯中結晶得到1.26g標題化合物。mp.240-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)；4.03(s，2H)；4.75-4.85(m，1H)；5.38-5.48(m，1H)；7.15-7.90(m，16H).HPLC∶Rt＝24.6min(方法a)計算值C32H31N5O3，HClC，67.42；H，5.66；N，12.28％；實測值C，67.26；H，5.76；N，12.00％.實施例4哌啶-4-羧酸N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺按方法E制備4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.92g，4.82mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.74g，4.83mmol)加入到4-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸(1.10g，4.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(2R)-2-氨基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺鹽酸鹽(1.50g，3.43mmol)和三乙胺(0.35g，3.46mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入冰水(180ml)中，用乙酸乙酯(共180ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯中結晶，得到1.84g4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。mp152-155℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)；2.29(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.15-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝31.3min(方法a)計算值C35H41N5O5C，68.72；H，6.76；N，11.45％；實測值C，68.65；H，6.95；N，11.34％將4-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲基酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.57g，2.57mmol)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，加入氯化氫的飽和乙酸乙酯(30ml)溶液。20℃下4小時后，過濾反應混合物，得到1.34標題化合物。mp238-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)；4.60-4.70(m，1H)；5.25-5.35(m，1H)；7.20-7.85(m，12H).HPLC∶Rt＝23.7min(方法a)計算值C30H33N5O5，HClC，64.74；H，6.25；N，12.78％；實測值C，65,91；H，6.39；N，12.42％.實施例55-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基]-2-苯乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，三氟按方法E制備。(R)-5-(1-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將1，3-二環己基碳化二亞胺(2.1g，10mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，0-5℃下加入到(R)N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(2.2g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加熱反應混合物至20℃，在此溫度下攪拌30分鐘。將2-氨基-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(1.3g，10mmol)溶解在吡啶(50ml)中，并加入到反應混合物中。蒸去二氯甲烷，在回流溫度下加熱反應混合物18小時。將反應混合物冷卻至0℃，過濾。濾液用乙酸乙酯(2.5ml)稀釋，并用檸檬酸水溶液(10％，3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(90g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫，快速層析得到1.68g(R)-5-(1-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。mp72-76℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)；1.32(t，3H)；3.10-3.30(m，2H)；4.41(q，2H)；5.10(q，1H)；7.20-7.50(m，5H).(R)5-(1-氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽將(R)-5-(1-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(1.5g，4.2mmol)溶解在氯化氫的乙酸乙酯(40ml)飽和溶液中。20℃下5小時后，真空濃縮反應混合物，得到1.2g(R)-5-(1-氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)；4.41(q，2H)，5.20(dd，1H)；7.10-7.30(m，5H).5-[(1R)-1-{(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基][1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.77g，4.03mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.62g，32.9mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙氨酸(1.27g，4.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的(R)-5-(1-氨基-2-苯乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.20g，4.03mmol)溶液。50℃下3小時后，將反應混合物傾入水(400ml)中，用二氯甲烷(共350ml)萃取幾次。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(40g)上用乙酸乙酯和庚烷(3∶7)洗脫進行快速層析，得到0.41g5-[(1R)-1-{(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)；1.32(t，3H)；4.25-4.35(m，1H)，4.38-4.45(q，2H)；5.38-5.48(m，1H)；7.20-7.85(m，12H).5-[(1R)-1-{(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基}氨基-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽將5-[(1R)-1-{(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.41g，0.7mmol)懸浮在氫化氫的乙酸乙酯(10ml)飽和混合物中。20℃下18小時后，過濾反應混合物，得到0.39g5-[(1R)-1-{(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)；4.10-4.20(m，1H)；4.40-4.45(m，2H)；5.40-5.50(m，1H).5-[(1R)-1-{(2R)-2-((3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.20mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.18g，1.2mmol)加入到3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(0.30g，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8ml)中。20℃下1小時后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的5-[(1R)-{(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.39g，0.79mmol)和三乙胺(0.08g，0.79mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(70ml)中，用乙酸乙酯(共80ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和水(3×10ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，從乙酸乙酯和庚烷中結晶，得到0.44g5-[(1R)-{(2R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。mp＝170-176℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，12H)；4.42(q，2H)，4.80-4.90(m，1H)；5.40-5.50(m，1H).將5-[(1R)-1-{(2R)-2-((3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰氨基}-2-苯乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.40g，0.58mmol)懸浮在氯化氫的飽和乙酸乙酯(10ml)溶液中。20℃下5小時后，真空濃縮反應混合物，在硅膠(40g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇(9∶1)的混合物洗滌，層析得到0.14g標題化合物。該化合物再經半制備性HPLC純化三次，柱子為25mm×250mm柱，內裝7μC-18硅膠，柱子用0.5M硫酸銨溶液(用4M硫酸調節至pH2.5)中的30％乙腈預平衡，用0.5M硫酸銨(pH2.5)中24％-50％乙腈梯度40℃下以10ml/min的流速洗脫47分鐘，收集主峰流份，用三倍體積的水稀釋，上樣于Sep-PakC-18柱上(Waterspart#WAT036915)。用0.1％TFA預平衡后，用70％TFA從Sep-Pak柱上洗脫，從洗脫液中冷冰干燥分離到化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(t，3H)；4.40(q，2H)；4.85-4.95(m，1H)；5.35-5.45(m，1H)；7.10-7.85(m，16H).HPLC∶Rt＝28.4min(方法0-90％0.1％TFA/乙腈，50分鐘)計算值C34H33N5O5，TFA，1.5H2OC，59.01；H，5.09；N，9.56％；實測值C，68,89；H，5.10；N，9.74％.實施例65-{1-[2-(3-氨基甲基苯甲酰基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(R)-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯將亞硫酰氯(5ml)在35℃下15分鐘內滴加到(R)-3-(2-萘基)丙氨酸(5.0g)的甲醇(50ml)懸液中。加入后，60℃下加熱反應混合物1小時，冷卻并真空除去溶劑。加入水(75ml)和乙酸乙酯(125ml)，用碳酸鈉調節pH至8.5。分離有機相，用硫酸鎂干燥后得到4.86g(R)-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)d1.50(s(br)，2H)；3.03(dd，1H)；3.27(dd，1H)；3.71(s，3H)；3.84(dd，1H)；7.30-7.82(m，7H).(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯將3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(5.32g，21.2mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(4.06g，21.2mmol)，攪拌反應混合物20分鐘。加入(R)-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯(4.85g，21.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液和三乙胺(4.4ml)，繼續攪拌18小時。用乙酸乙酯(400mmol)稀釋混合物，有機相用水(200ml)、10％硫酸氫鈉水溶液(50ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(100ml)洗滌。分離各相，干燥(硫酸鎂)有機相，真空除去溶劑，得到8.9g(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；3.40(t，2H)；3.76(s，3H)4.28(d，2H)；5.00(s(br)，1H)；5.18(q，1H)；6.75(d，1H)；7.20-7.80(m，11H)(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸將(R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯(8.8g，19.1mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入氫氧化鋰(0.55g，22.2mmol)。2小時后，加入二氯甲烷(200ml)、水(200ml)和3M硫酸氫鈉(50ml)。分離有機相，用水(100ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機相，真空除去溶劑，得到7.9g(R)-2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸。1H-NMR(DMSO)δ1.38，1.39(兩個s，9H)；3.30(m，2H)；4.12(d，2H)；4.71(m，1H)；6.10(s(br)，1H)；7.30-7.90(m，11H)；8.75(d，1H)；12.80(s(br)，1H).(R)-5-(1-(N-甲基-叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將1，3-二環己基碳化二亞胺(1.88g，9.1mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，0-5℃下加入到(R)-N-叔丁氧羰基-(2-萘基)丙氨酸(3.0g，9.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加熱反應混合物至20℃，在此溫度下攪拌30分鐘。將2-氨基-2-羥基亞氨基)乙酸乙酯(1.2g，9.1mmol)溶解在吡啶(50ml)中，并加入到反應混合物中。蒸發二氯甲烷后，反應混合物在回流溫度下加熱18小時。冷卻至0℃，過濾。真空濃縮濾液，重溶于乙酸乙酯(25ml)中，用檸檬酸水溶液(10％，3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)后，真空濃縮溶液，在硅膠(90g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)進行快速層析純化，得到1.59g(R)-5-(1-(N-甲基叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，3H)；4.40-4.50(m，2H)；5.70-5.90(m，1H)；7.45-7.90(m，7H).(R)-5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽將(R)5-(1-(N-甲基叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基))乙基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.77g，1.8mmol)溶解在氯化氫的飽和乙酸乙酯(15ml)溶液中。20℃下5小時后，真空濃縮反應混合物，得到0.72g(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H)；2.71(s，3H)；4.40(q，2H)；5.45(q，1H)；7.30-7.90(m，7H).HPLC∶Rt＝19.7min(方法a)5-{1-[2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N一乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g，2.6mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.36g，2.6mmol)加入到2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.18g，2.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(R)-5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.69g，1.9mmol)和三乙胺(0.19g，1.9mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(175ml)中，用乙酸乙酯(共175ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)和水(3×25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(80g)上用乙酸乙酯和庚烷(2∶3)洗脫進行快速層析，得到0.8g5-{1-[2-(3-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯兩個非對映異構體的1∶1混合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.42(m，12H)，4.40-4.48(m，2H)；4.90-5.20(m，1H)；6.00-6.10(m，1H).HPLC非對映異構體I；Rt＝25.6min(方法a)非對映異構體II；Rt＝30.81min(方法a)將5-{1-[2-(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(0.34g，0.5mmol)懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1，20ml)的混合物中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應混合物，在硅膠(40g)上用二氯甲烷和氨/甲醇10％混合物(85∶15)洗脫進行快速層析純化，得到0.14g標題化合物兩個非對映異構體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.50(m，3H)；4.40-4.50(m，2H)；5.00-5.20(m，1H)；5.98-6.13(m，1H).HPLC非對映異構體I；Rt＝26.9min(方法a)非對映異構體II；Rt＝37.7min(方法a)計算值C19H57N5O5C，71.43；H，5.69；N，10.68％；實測值C，71.05；H，5.54；N，10.41％.實施例75-{(1R)-1-[(2R)-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯按照方法E制備。5-{(1R)-1-[(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.54g，2.8mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.38g，2.8mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(0.88g，2.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(R)-5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.7g，2.0mmol)溶液。50℃下3小時后，將反應混合物傾入水(180ml)中，用乙酸乙酯(共200ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)和水(3×30ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到1.3g5-{(1R)-1-[(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(m，12H)；4.45(q，2H)；5.90-6.20(m，1H).5-{(1R)-1-[(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯將5-{(1R)-1-[(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(1.3g，2.0mmol)懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷的飽和混合物(1∶1，50ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應混合物，在硅膠(100g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇混合物(95∶5)洗脫進行快速層析純化，得到0.9g5-{(1R)-1-[(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(i，3H)；4.45(q，2H)；5.88-6.20(m，1H).4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)-乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.40g，2.1mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物((0.32g，2.1mmol)加入到N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸(0.48g，2.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。20℃下1小時后，加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的5-{(1R)-1-[(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]惡二唑-3-羧酸乙酯(0.73g，1.4mmol)的溶液。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(120ml)中，用乙酸乙酯(共140ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)和水(3×20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(40g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行快速層析，得到0.90g4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲基酰)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，9H)；6.00-6.15(m，1H).HPLC∶Rt＝33.9min(方法a)將4-((1R)-1{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.29mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，12ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應混合物。在硅膠(40g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇混合物(4∶1)洗脫進行快速層析純化，得到0.12g標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，3H)；2.80-2.90(2s，3H)，4.40-4.50(m，2H)；5.98-6.20(m，1H).HPLC∶Rt＝25.0min(方法a)計算值C37H39N5O5，H2OC，68.19；H，6.34；N，10.75％；實測值C，68,23；H，6.25；N，10.60％.實施例8哌啶-4-羧酸(1-{[1-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基乙基)酰胺按方法E制備。4-(1-{[1-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.67g，0.91mmol)懸浮在1atm下回流的液氨中。18小時后真空濃縮反應混合物，得到0.58g4-(1-{[1-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯兩個非對映異構體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.40(m，9H)；4.80-4.95(m，1H)；6.00-6.13(m，1H).HPLC非對映異構體IRt＝28.9min(方法a)非對映異構體IIRt＝29.4min(方法a)將4-(1-{1-(3-氨基甲酰基[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.58g，0.29mmol)的非對映體混合物溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，12ml)中。20℃下5分鐘后真空濃縮反應混合物。在硅膠(80g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇的混合物(7∶3)洗脫進行快速層析純化，得到0.44g標題化合物的兩個非對映異構體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88-2.92(2s，3H)；4.79-5.00(m，1H)；6.00-6.13(m，1H).HPLC非對映異構體IRt＝21.2min(方法a)非對映異構體IIRt＝22.1min(方法a)實施例93-氨基甲基-N-((1R，2E)-4-(羧甲基)-1-((2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)苯甲酰胺按方法A制備。((1R，2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯將二異丁基氫化鋁(17.9ml25％甲苯溶液；26.6mmol)置于氮氣下用冰浴冷卻，再用無水甲醇(1.1ml，26.6mmol)慢慢處理制得二異丙基鋁甲醇鹽溶液。((1R)-1-苯磺酰基甲基-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.14g；5.0mmol)(用Spaltenstein等《有機化學雜志》，52，3759-66，1987的方法制備)在無水四氫呋喃(250ml)中回流。冷卻反應混合物至-70℃，在10分鐘內加入正丁基鋰(3.92ml；己烷中2.5M，9.8mmol)，攪拌溶液30分鐘。將外消旋2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-苯基丙醛(2.1g；7.6mmol)(按Jenmalm等《有機化學雜志》，59，1139-48，1994的方法制備)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液在氮氣下冷卻至-70℃，用前述制備的二異丙基鋁甲醇鹽溶液(5.4ml，7.6mmol)處理。加完后立即向此砜-陰離子溶液中通過套管加入鋁復合物。維持冷卻30分鐘，加入氯化銨水溶液(40ml，10％)、水(200ml)和二氯甲烷(200ml)。分離各相，干燥(硫酸鎂)有機相，真空除去溶劑，得到5.50g油。將該油懸浮在甲醇(150ml)中沉淀出固體，過濾并棄去沉淀。向甲醇溶液中加入磷酸氫二鈉(1.7g)，冷卻至5℃用鈉汞齊(150g，2％)處理。20℃下4小時后真空除去溶劑，殘余物在硅膠(80g)上用乙醚/庚烷(1∶6)洗脫進行層析，得到0.85g((1R，2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯異構體混合物，不經進一步純化用于下步。1H-NMR(CDCl3)δ-0.02-0.08(四個s，6H)；0.85-0.90(四個s，9H)；1.40-1.45(四個s，9H)；2.40-3.60(m，7H)；4.45(s(br)，2H)；5.20-5.46(m，2H)；7.02-7.82(m，12H).Rf0.2乙醚/庚烷(1∶6)((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯將((1R，2E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.38mmol)溶解在2％氟化氫/乙腈(50ml)中，室溫下攪拌3小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(80g)上用二氯甲烷/庚烷/甲醇(4/10/1)洗脫進行層析。分離到含有Rf0.1-0.2的化合物的三種流份。真空濃縮主要流份(第二個被洗脫)，得到0.35g((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯非對映異構體混合物。1H-NMR(CDCl3)·d1.38，1.40(兩個s，9H)；2.46-3.55(m，7H)；4.35(m，1H)；4.55(s(br)，1H)；5.28-5.43(m，2H)；7.01-7.82(m，12H).(3E，5R)-5-氨基-2-芐基-6-(2-萘基)己-3-烯-1-醇將((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.81mmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(5ml)。90分鐘后真空除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(5ml)中再蒸發。最后將混合物在用4MHCl(2ml)酸化的水中冷凍干燥，得到0.3g(3E，5R)-5-氨基-2-芐基-6-(2-萘基)己-3-烯-1-醇鹽酸鹽，不經進一步純化用于下步反應。1H-NMR(CDCl3)d1.8(s(br)，2H)；2.45-3.70(m，7H)；4.35(m，1H)；5.32-5.60(m，2H)；7.03-7.72(m，12H).將3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(407mg)溶解在二氯甲烷(6ml)，然后與N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(155mg)攪拌10分鐘轉變為對稱酸酐。向此混合物中加入(3E，5R)-5-氨基-2-芐基-6-(2-萘基)己-3-烯-1-醇鹽酸鹽(149mg)和N，N-二異丙基乙基胺(70μl)的二氯甲烷(3ml)溶液，然后在20℃下反應20小時。將反應混合物濃縮成油，重溶于乙酸乙酯(50ml)中。用5％碳酸氫鈉(100ml)和水(2×100ml)連續萃取該溶液。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮成油。將該油溶解在二氯甲烷/三氟乙酸1∶1(6ml)中，攪拌10分鐘。用氮氣流濃縮該混合物，形成的油重溶于乙酸(1ml)，然后加入水(40ml)和乙腈(12ml)。在填有7μC-18硅膠的25mm×250mm柱上分五次以半制備HPLC純化標題化合物粗品溶液。該柱用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調至pH2.5)中30％乙腈預平衡。40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調)中的30％-45％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集相應于兩主組分的流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于兩個串聯Sep-PakC18柱(Waterspart.#51910)上，該柱用1％三氟乙酸預平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫化合物，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離化合物。用分析型RP-HPLC(保留時間)和離子對吸收質譜(分子量)鑒定所得最終產物。測得異構體I和異構體II的分子量分別為464.1和464.5，這在該方法的試驗誤差范圍(±0.9amu)內與預期結構相符。用214nm處紫外檢測和Vydac218Tp544.6mm×250mm5μC18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進行RP-HPLC，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩中液(用4M硫酸調至pH2.5)中5％乙腈預平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗滌50分鐘。洗滌條件A1和B1下的保留時間分別為異構體I32.97分和34.52分，異構體II33.67分和33.67分。實施例10(3R)哌啶-3-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺按方法A制備。用與實施例10中相似的方法步驟制備和鑒定(3R)哌啶-3-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺。測得異構體I和異構體II的分子量分別為442.6和442.5，這與所預期結構在實驗誤差范圍內(±0.9amu)是一致的。在洗脫條件A1和B1下的RP-HPLC保留時間分別為異構體I30.02分和31.30分，異構體II30.56分和31.95分。實施例11(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺按方法E制備。3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯0℃下將氯代甲酸乙酯(1.10ml，11.5mmol)滴加到3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g，11.5mmol)和三乙胺(1.92ml，13.8mmol)在THF(10ml)中的溶液中。0℃下攪拌40分鐘，濾去形成的沉淀，用THF(20ml)洗滌。將液體立即冷卻至0℃，滴加2M硼氫化鋰的THF溶液(14.4ml，28.8mmol)。0℃下攪拌2小時，然后在4小時內溫熱至室溫。冷卻至0℃，小心加入甲醇(5ml)，加入1N鹽酸(100ml)。用乙酸乙酯(2×100ml，3×50ml)萃取該溶液，合并有機層，用飽合碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產品在硅膠(110g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)洗脫，得到1.84g3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯。400MHz-1H-NMR(CDCl3)1.33(s，6H)；1.44(s，9H)；1.88(t，2H)；1.94(br，1H)；3.75(q，2H)；4.98(br，1H).3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁醛-78℃下向草酰氯(1.1ml，12.9mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入DMSO(1.22ml，17.2mmol)。-78℃下攪拌15分鐘，于15分鐘內滴加3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.75g，8.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。-78℃下再攪拌15分鐘，加入三乙胺(6.0ml，43mmol)。-78℃攪拌5分鐘后溫熱至室溫。用二氯甲烷(100ml)稀釋溶液，用1N鹽酸(100ml)萃取。水層用二氯甲烷萃取(50ml)。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(140g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)洗脫進行層析純化，得到1.10g3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁醛。400MHz-1H-NMR(CDCl3)d＝1.39(s，6H)；1.45(s，9H)；2.85(d，2H)；4.73(br，1H)；9.80(t，1H).(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯將膦酰基乙酸三乙酯(19.6ml，9.8mmol)溶解在THF(30ml)中，加入叔丁醇鉀(1.10g，9.8mmol)。室溫下攪拌40分鐘，慢慢加入3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g，5.5mmol)的THF(6ml)溶液。室溫下攪拌75分鐘，用乙酸乙酯(100ml)和1N鹽酸(100ml)稀釋。水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有機層，用飽合碳酸氫鈉溶液(60ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(90g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)洗脫進行柱層析純化，得到1.27g(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。200MHz-1H-NMR(CDCl3)δ＝1.30(s，6H)；1.30(t，3H)；1.46(s，9H)；2.62(d，2H)；4.27(q，2H)；4.42(br，1H)；5.88(d，1H)；6.94(td，1H).(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸將(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233g，4.54mmol)溶解在二噁烷(20ml)中。加入固體氫氧化鋰(0.120g，5.00mmol)。加入水(10ml)，室溫下攪拌16小時。用水(70ml)稀釋該溶液，用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取。水層用1N硫酸氫鈉溶液(pH＝1)酸化，用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。合并這些有機層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到1.05g(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。該粗品用于下步合成中。400MHz-1H-NMR(DMSOd6)δ＝1.15(s，6H)；1.35(s，9H)；2.53(d，2H)；5.75(d，1H)；6.57(br，1H)；6.75(td，1H)；12.15(s，1H).(R)N-甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯-20℃下向(R)N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(3.0g，9mmol)和N-甲基嗎啉(0.91g，9.0mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中滴加氯代甲酸異丁酯(1.22g，9.0mmol)。-20℃下15分鐘后，加入acetamidoxim(1.33g，18mmol)，再加入N-甲基-嗎啉(0.91g，9mmol)。-20℃下30分鐘后，加熱反應混合物至20℃，用N，N-二甲基甲酰胺(40ml)稀釋。真空蒸去溶劑，120℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物傾入水(120ml)中，用乙酸乙酯(共180ml)萃取。收集有機相，用水(40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空濃縮溶液，得到3.5g(R)N-甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯粗品，不經進一步純化直接使用。(R)N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽將(R)N-甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g，9.0mmol)溶解在氯化氫的飽和乙酸乙酯溶液(75ml)中。20℃下3小時后過濾混合物，得到1.52g(R)N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]胺鹽酸鹽。m.p.198-202℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)；2.68(s，3H)；3.43(dd，1H)；3.80(dd，1H)；5.29(dd，1H)；7.30(d，1H)；7.45-7.90(m，7H).HPLC∶Rt＝16.3min(方法a)計算值C16H17N3O1，HClC，63.26；H，5.97；N，13.83％；實測值C，63,37；H，6.11；N，13.53％.{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.85mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.8g，5.85mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(1.84g，5.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(R)N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.27g，4.18mmol)和三乙胺(0.42g，4.18mmol)的溶液。20℃下18小時后，將反應混合傾入水(200ml)中，用乙酸乙酯(共110ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，40ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×40ml)和水(3×40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到2.4g{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，不經進一步純化用于下步反應。(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸20℃下將{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。10分鐘后真空濃縮反應混合物，與二氯甲烷(80ml)共蒸發。殘余物在乙酸乙酯中結晶，得到1.19g(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp.190-191℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)；2.88(s，2H)；3.00-3.15(m，2H)；3.45(dd，1H)；3.65(dd，1H)；4.71(t，1H)；7.25-7.95(m，14H).HPLC∶Rt＝24.3min(方法a)計算值C29H28N4O2，CF3COOHC，64.35；H，5.05；N，9.68％；實測值C，64,30；H，5.13；N，9.44％.噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.28g，1.48mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.23g，1.48mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.36g，1.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.61g，1.06mmol)和三乙胺(0.11g，1.06mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(80ml)中，用乙酸乙酯(共40ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到0.71g[1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯粗品，不經進一步純化用于下步反應。HPLC∶Rt＝34.9分鐘(方法a)將[1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(0.71g，1.03mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應混合物。在硅膠(80g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(9∶91)洗脫進行層析，得到0.44g標題化合物。HPLC∶Rt＝23.6min(方法a)計算值C36H39N5O3，0.75H2OC，71.68；H，6.77；N，11.61％；實測值C，71.76；H，6.73；N，11.12％.實施例124-氨基-4-甲基戊-2-烯酸[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺按方法E制備。{1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g，1.38mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.21g，1.38mmol)加入到N-叔丁氧羰基-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸(0.32g，1.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.57g，0.99mmol)和三乙胺(0.10g，0.99mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(75ml)中，用乙酸乙酯(共30ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，得到0.68g{1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯粗品，不經進一步純化用于下步反應。HPLC∶Rt＝33.4分鐘(方法a)將{1，1-二甲基-4-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.68g，1.01mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應混合物，在硅膠(80g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(1∶9)洗脫進行層析，得到標題化合物0.48g。HPLC∶Rt＝23.3分(方法a)。計算值C35H37N5O3，0.5H2OC，71.90；H，6.55；N，11.98％；實測值C，71.82；H，6.55；N，11.71％.實施例13(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基酰胺按方法E制備。N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.34g，7.0mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.95g，7.0mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.31g，7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.52g，5.0mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(共130ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行層析，得到2.4gN-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯HPLCRt-36.5分(方法a)(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸20℃下將N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。10分鐘后真空濃縮反應混合物，與二氯甲烷(80ml)共蒸發。殘余物在乙酸乙酯中結晶，得到1.9g(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp184-188℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)；2.34(s，3H)；2.63(s，3H)；3.05(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.55(dd，1H)；4.60(t，1H)；6.35(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40-7.90(m，14H).HPLC∶Rt＝24.9min(方法a)計算值C30H30N4O2，CF3COOHC，64.86；H，5.27；N，9.45％；實測值C，65,01；H，5.35；N，9.32％.(2E)-{1，1-二甲基-3-[N-((1R)-1-{N-甲基-N-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.31g，1.6mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.22g，1.6mmol)加入到(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸(0.37g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.68g，1.2ml)和三乙胺(0.12g，1.2mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(80ml)中，用乙酸乙酯(共55ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(80g)上用乙酸乙酯和庚烷(7∶3)洗脫進行層析，得到0.75g{(2E)-{1，1-二甲基-3-[N-((1R)-1-{N-甲基-N-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯。HPLC∶Rt＝33.8分鐘(方法a)將{(2E)-{1，1-二甲基-3-[N-((1R)-1-{N-甲基-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]烯丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.62g，1.9mmol)溶解在三氟乙酸(9ml)和二氯甲烷(9ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應混合物，在硅膠(80g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(5∶95)洗脫進行層析，得到0.44g標題化合物。HPLC∶Rt＝26.4min(方法a)計算值C36H39H5O3，0.75H2OC，71.68；H，6.77；N，11.61％；實測值C，71.81；H，6.72；N，11.17％.實施例143-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺按方法G制備。(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇按類似于M.J.Mckennon和A.I.Meyers，K.Drauz和M.Schwarm《有機化學雜志》1993(58)，3568-3571的方法制備(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇。m.p.69-69℃(文獻值M.J.Mckenon，A.I.Meyers，K.Drauz和M.Schwarm，有機化學雜志，1993(58)，3568-357171-74℃；A.Karim，A.Mortreux，F.Petit，G.Buono，G.Peiffer，C.Siv，有機金屬化學雜志，1986，317，93(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇的值68℃)。(N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(6.00g，36.3mmol)溶解在THF(80ml)中，加入1N氫氧化鈉溶液(36.3ml，36.3mmol)。室溫下慢慢加入二碳酸二叔丁基酯(9.50g，43，6mmol)的THF(60ml)溶液。室溫下攪拌16小時，加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌。合并有機層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，產物在硅膠(170g)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)純化，得到7.85g(N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.40(br，9H)；2.55-2.95(m，5H)；3.65-3.67(br，2H)；4.10-4.35(br，1H)；7.05-7.35(m，5H).((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯將(N-((1R)-1-羥基甲基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸(3.98g，15.0mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(150ml)中。加熱溶液至75-80℃。加入乙酸銠(II)(0.1g，0.4mmol)。在6小時內加入重氮基乙酸乙酯(2.4ml，22.5ml)的二氯甲烷(100ml)溶液。3小時后加入另一部分乙酸銠(II)(0.1g，0.4mmol)。加入全部重氮基乙酸乙酯后，冷卻該溶液至室溫。通過硅澡土過濾。真空除去溶劑，粗產品在硅膠(100g)上層析，得到1.53g((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(m，3H)；1.39和1.48(兩個s，共9H)；2.65-2.95(m，9H)；3.58(m，1H)；3.67(br，1H)；3.98-4.27(m，4H)；4.35-4.55(br，1H)；7.10-7.30(m，5H).((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸將((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯(0.60g，1.71mmol)溶解在二噁烷(5ml)中，加入氫氧化鋰(0.05g，2.20mmol)的水(2ml)溶液。室溫下攪拌溶液56小時，加入乙酸乙酯(10ml)和水(2ml)。分離各相，水相用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有機相，用1N氫氧化鈉(20ml)萃取。合并水相，用1M硫酸氫鈉溶液(pH＝2)酸化，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并這些乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.38g((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸粗品，用于下步反應。1H-NMR(DMSOd6)δ1.15和1.27(兩個s，共9H)；2.55-2.70(m，5H)；3.45-3.65(m，2H)；4.00-4.10(m，2H)；4.30-4.50(m，1H)；7.15-7.35(m，5H)；13.60(br，1H).N，N-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酰胺將((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸(0.37g，1.14mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.26g，1.14mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中。加入N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.26g，1.37mmol)。攪拌溶液30分鐘，加入33％的二甲基胺的乙醇溶液(0.33m1，1.26mmol)。攪拌過夜，加入水(20ml)和乙酸乙酯(15ml)。有機相用1M硫酸氫鈉溶液(30ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌。用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗產品在硅膠(15g)上用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)洗脫進行層析純化。將此產品溶解在二氯甲烷(3ml)中，冷卻至0℃，加入三氟乙酸(1ml)。0℃下攪拌此溶液20分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)和1N氫氧化鈉(10ml)溶液中。分離各相，水相用二氯甲烷(4×10ml)萃取。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到140mgN，N-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酰胺粗品用于下步合成。1H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，1H)；2.45(s，3H)；2.60-3.10(m，3H)；3.94(s，1H)；3.99(s，3H)；3.35-3.55(m，2H)；4.15(s，2H)；7.10-7.40(m，5H).HPLC∶Rt＝12.18min(方法b).N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將N，N-二甲基-2-((2R)-2-甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酰胺(126mg，0.50mmol)，(2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(250mg，0.75mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(103mg，0.76mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后在0℃下與N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(146mg)攪拌30分鐘。加入二異丙基乙基胺(87μl)，0℃下繼續攪拌1小時。然后用氮氣流從混合物中蒸去二氯甲烷，加入乙酸乙酯(25ml)。該混合物連續用5％碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(2×25ml)和水(25ml)洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到265mgN-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯粗品。3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺將N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯粗品(132mg，0.23mmol)的一半溶解在二氯甲烷和三氟乙酸(1∶1，2ml)的混合物中，攪拌10分鐘。用氮氣流濃縮混合物，生成的油重溶于1ml1N鹽酸中，用水稀釋至50ml，冷凍干燥。將此凍干品溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入二異丙基乙基胺(171μl)。向此混合物中加入3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸(503mg，2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在臨加入前該溶液與N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(191.6mg，1.0mmol)攪拌15分鐘轉變為對稱酸酐。將反應混合物濃縮成油，重溶在乙酸乙酯(25ml)中。該混合物相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)萃取，有機相用硫酸鈉干燥，用氮氣流濃縮至干。將產物溶解在二氯甲烷和三氟乙酸1∶1混合物(4ml)中。10分鐘后，用氮氣流濃縮混合物，形成的油重溶于5ml70％乙腈/0.1％三氟乙酸中，用水稀釋至50ml。該標題化合物粗產品在25mm×250mm填有7μC-18硅膠柱上分四次進行半制備性HPLC純化，用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調至pH2.5)中29％乙腈預平衡。40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調)中的29％-39％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集含肽流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于一Sep-PakC18柱(Wa-tersPart，#51910)上，該柱用0.1％三氟乙酸預平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫肽，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離肽。用分析型PP-HPLC(保留時間)和離子對吸收質譜(分子量)鑒定所得最終產物。發現分子量(MH+592.9amu)在該方法的試驗誤差范圍內與預期結構相符(理論值，MH+593.4amu)。用214nm處紫外檢測和Vydac218Tp544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進行RP-HPLC，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調至pH2.5)中5％乙腈預平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗滌50分鐘。洗滌條件A1和B1下的保留時間分別為30.92分和35.15分。實施例155-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)甲基氨基-2-苯乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺(2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸乙酯將(2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸(4.0g，14.27mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和乙醇(0.95ml，16.27mmol)中。加入4-二甲氨基吡啶(0.19g，1.57mmol)。冷卻至0℃，加入N(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.98g，15.55mmol)。0℃下攪拌反應混合物2小時，室溫下16小時。真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯/水(30ml/30ml)中。有機相用碳酸氫鈉飽和溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥。粗產物在硅膠(180g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶2進行快速層析純化，得到1.95g(2R)-2((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.50(m，12H)；2.71(m，3H)；3.00(m，1H)；3.80(m，1H)；4.20(brq，2H)；4.55和4.90(兩個brdd，共1H)；7.10-7.40(m，5H).((1R)-1-肼基羰基-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酸乙酯(1.9g，6.16mmol)溶解在無水乙醇(15ml)中，滴加水合肼(3.0ml，61.6mmol)。室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯(40ml)中，用水(40ml)洗。有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到1.40g((1R)-1-肼基羰基-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯粗品用于下步合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，9H)；2.76(s，3H)；3.00(m，1H)；3.35(m，1H)；3.85(br，2H)；4.75和4.85(兩個m，共1H)；7.10-7.40(m，5H)；7.45(br，1H).1-((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酰基)-2-乙氧羰基甲酰基肼將((1R)-1-肼基羰基-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.76mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，加入三乙胺(0.8ml，5.71mmol)，冷卻溶液至-15℃。滴加乙基草酰氯(0.59ml，5.24mmol)。-15℃下攪拌該溶液15分鐘，溫熱至室溫，用水(2×20ml)和5％檸檬酸(30ml)萃取，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，真空除去溶劑，粗產物在硅膠(140g)上用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶3進行快速層析純化，得到1.40g1-((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酰基)-2-乙氧羰基甲酰基肼。1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.50(m，12H)；2.80(br，3H)；3.05(m，1H)；3.35(m，1H)；4.37(brm，2H)；4.82和4.95(br和brt，共1H)；7.05-7.35(m，5H)；8.60，8.95，9.15，9.45(均為br，共2H).5-((1R)-1-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸乙酯將1-((2R)-2-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-苯基丙酰基)-2-乙氧羰基甲酰基肼(1.4g，3.55mmol)溶解在醚(25ml)和THF(10ml)中。加入吡啶(1.44ml，17.75mmol)，冷卻溶液至0℃。滴加亞硫酰氯(0.3ml，3.90mmol)，0℃下攪拌反應混合物2小時。過濾沉淀，加熱真空除去溶劑，殘余物溶解在甲苯(25ml)中，加熱回流2小時。真空除去溶劑，粗產品在硅膠(70g)上用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶2進行快速層析純化，得到721mg5-((1R)-1-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(brd，9H)；1.47(t，3H)；2.70(br，3H)；3.30(br，1H)；3.50(br，1H)；4.52(br，2H)；5.55和5.88(兩個br，共1H)；7.15-7.40(m，5H).((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將5-((1R)-1-((叔丁氧羰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸乙酯(600mg，1.6mmol)溶解在THF(4ml)中，加入到回流氨中。攪拌該溶液3小時，用氮流除去氨。殘余物溶解在乙酸乙酯/10％硫酸氫鈉溶液(20ml/20ml)中。分離各相，有機相用飽合碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產品在硅膠(40g)上用乙酸乙酯/庚烷2∶1快速層析純化，得到383mg((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(br，9H)；2.75(brd，3H)；3.30(dd，1H)；3.50(br，1H)；5.55和5.85(兩個br，共1H)；6.27(br，1H)；7.10(br，1H)；7.20-7.40(m，5H).5-((1R)-1-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺將((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.01mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，冷卻至0℃。滴加三氟乙酸(2ml)。攪拌30分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(6ml)中，真空除去溶劑。再將殘余物溶解在二氯甲烷(6ml)中，真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)中，用水洗滌。水層冷凍干燥，得到247mg5-((1R)-1-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺粗品，用于下步合成中。1H-NMR(DMSOd6)δ2.65(s，3H)；3.35(dd，1H)；3.62(dd，1H)；5.20(dd，1H)；7.10-7.40(m，5H)；8.35(s，1H)；8.68(s，1H).((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯將5-((1R)-1-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺(240mg，0.98mmol)，(R)-2-(叔丁氧羰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(320mg，0.98mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(133mg，0.98mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)和DMF(4ml)中。冷卻至0℃，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(230g，1.18mmol)。10分鐘后加入三乙胺(0.35ml，2.46mmol)。0℃攪拌1小時，然后室溫攪拌16小時。用乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)稀釋溶液。分離各相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有機層，用飽合碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產物在硅膠(50g)上用乙酸乙酯快速層析純化，得到301mg((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.84，0.95，1.07，1.25(均為s，共9H)；2.05，2.15，2.42，2.75，2.76，2.77，2.87，3.98(均為s，共6H)；6.90-7.90(m，12H).5-((1R)-1-(甲基((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺將((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.55mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，冷卻至0℃。滴加三氟乙酸(3ml)，0℃下攪拌5分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑。將殘余物溶解在3M氯化氫/乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑，殘余物溶解在3M氯化氫/乙酸乙酯(5ml)中，真空除去溶劑，得到238mg5-((1R)-1-甲基((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺粗品，用于下步合成中。1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)；2.55-4.40(m，9H)；7.10-7.90(m，9H).((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酰基)-1，1-二甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯將(2E)-4-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-2-烯酸(143mg，0.62mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(85mg，0.62mmol)，再加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(119mg，0.62mmol)。室溫下攪拌15分鐘，加入5-((1R)-1-(甲基((2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺(230mg，0.52mmol)。攪拌溶液5分鐘，向反應混合物中加入乙基二異丙基胺(0.11ml，0.62mmol)。室溫下攪拌16小時，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用水(20ml)萃取。分離各相，水相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并有機相，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。粗品在硅膠(40g)上用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1進行快速層析，得到126mg((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酰基)-1，1-二甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.1-1.5(m，15H)；2.6-3.7(m，12H).HPLC(方法b)Rt＝44.95min.PDMS668.8([M]+)將((E)-3-(((1R)-1-(((1R)-1-(5-氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2-苯乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基乙基)甲基氨基甲酰基)-1，1-二甲基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(3ml)。0℃下攪拌反應混合物5分鐘。加熱下真空除去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，真空除去溶劑。重復兩次該步驟。殘余物溶解在水(5ml)中，加入1N鹽酸(1ml，1mmol)。真空除去溶劑，殘余物溶于3M氯化氫/乙酸乙酯(3ml)中，真空除去溶劑。重復這一步驟。粗產物在25mm×250mm5μC18硅膠柱上用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調至pH2.5)中28％到38％乙腈梯度進行HPLC層析純化，得到64mg標題化合物。HPLC(方法b)∶Rt＝30.133分PDMS569.6([M+H]+)實施例16哌啶-4-羧酸N-甲基-N-{1-(甲基-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}酰胺按方法E制備。N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.34g，7.0mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.95g，7.0mmol)加入到N-甲基-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.31g，7.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(R)-N-甲基-N-{1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基}胺鹽酸鹽(1.52g，5.0mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(共130ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行層析，得到2.4gN-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯，泡沫狀。HPLC∶Rt＝36.5分(方法a)(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸20℃下將N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。10分鐘后真空濃縮反應混合物，與庚烷(80ml)和二氯甲烷(80ml)共蒸發。殘余物在乙酸乙酯中結晶，得到1.12g(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸。mp184-188℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，3H)；2.32(s，3H)；2.68(5，3H)；3.03(dd，1H)；3.22(dd，1H)；3.55(dd，1H)；4.62(t，1H)；6.35(dd，1H)；7.25-7.95(m，14H).HPLC∶Rt＝24.9min(方法a)計算值C30H30N4O2，CF2COOH，0.25EtOACC，64.49；H，5.41；N，9.12％；實測值C，65.01；H，5.35；N，9.32％.4-{N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.37g，1.91mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.26g，1.91mmol)加入到N-叔丁氧羰基-4-哌啶酸(0.44g，1.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(2R)-2-甲基氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.81g，1.37mmol)和三乙胺(0.19g，1.37mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(共70ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(3×20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(80g)上用乙酸乙酯和庚烷(3∶2)洗脫進行層析，得到0.88g4-{N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。HPLC∶Rt＝36.1分(方法a)將4-{N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.88g，1.28mmol)溶解在三氟乙酸(12ml)和二氯甲烷(12ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮混合物。該化合物在硅膠(75g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(1∶9)洗脫進行層析，得到0.56g標題化合物的兩個異構體。HPLC非對映異構體IRt＝25.24min(方法a)非對映異構體IIRt＝25.26min(方法a)計算值C30H39N5O3，H2OC，71.15；H，6.80；N，11.52％；實測值C，71.27；H，6.68；N，11.28％.實施例17哌啶-4-羧酸N-{1-(N-[甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}酰胺按方法E制備。4-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g，2.2mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.34g，2.2mmol)加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸(0.50g，2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的(2R)-2-氨基-N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(0.9g，1.54mmol)和三乙胺(0.16g，1.54mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(85ml)中，用乙酸乙酯(共90ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，15ml)、飽合碳酸氫鈉溶液(15ml)和水(3×15ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行層析，得到0.50g4-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(s，3H)；2.95(s，3H)；3.45(dd，1H)；3.60(dd，1H)；4.85(m，1H)；6.08(m，1H)；7.10(d，1H)；7.40-7.90(m，13H).HPLC∶Rt＝34.0分(方法a)將4-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，0.74mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應混合物，殘余物在硅膠(38g)上用10％氨/乙醇混合物和二氯甲烷(3∶7)洗脫進行層析，得到0.26g標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.45(dd，1H)；3.61(dd，1H)；4.72(m，1H)；6.10(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.40-8.00(m，14H).HPLC∶Rt＝24.8min(方法a)計算值C35H37N5O3，0.5H2OC，71.90；H，6.55；N，11.98％；實測值C，71.77；H，6.52；N，12.09％.實施例185-{1-[N-(2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯將(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.64g，4.5mmol)懸浮在2-丙醇(35ml)中。加入鈦酸四異丙酯(1.3g，4.5mmol)后，回流反應混合物18小時。加入鹽酸(1N，30ml)，反應混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取。有機相用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮該溶液，得到1.3g(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，不經進-步純化用于下步反應。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(d，6H)；2.21(d，3H)；3.3(m，2H)；4.40(t，1H)；5.72(m，1H)；7.35-7.95(m，7H).HPLC∶Rt＝20.5min(方法a)5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.15g，6.8mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.93g，6.8mmol)加入到(R)N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.15g，6.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的(R)5-(1-甲基氨基-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(1.65g，4.9mmol)溶液。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(共450ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，75ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)和水(3×75ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(160g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)洗脫進行層析，得到2.4g5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯。HPLC∶Rt＝36.5分(方法a)5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，三氟乙酸將5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(2.1g，3.3mmol)懸浮在三氟乙酸和二氯甲烷的飽合混合物(1∶1，60ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應混合物，得到2.2g5-{(1R)-1-[N-(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，三氟乙酸鹽，不經進一步純化用于下步合成。4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-丙氧基)羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.22g，6.35mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.97g，6.35mmol)加入到N-叔丁氧羰基氨基-4-哌啶竣酸(1.46g，6.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯(2.95g，4.53mmol)和三乙胺(0.47g，4.53mmol)的溶液。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(240ml)中，用乙酸乙酯(共240ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，35ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(35ml)和水(3×35ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(110g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進動快速層析，得到2.6g4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-丙氧基)羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1H-NMR(DMSOd6)δHPLC∶Rt＝35.9分(方法a)將4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-丙氧基)羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.34mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，25ml)中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應混合物。殘余物在硅膠(75g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇的混合物(9∶1)洗滌進行快速層析純化，得到0.77g標題化合物。1H-NMR(DMSOd6)δ實施例195-{1-[N-(2-哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸，三氟乙酸按方法E制備。4-(1-{[1-(3-羧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-乙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，1.06mmol)溶解在二惡烷(5.5ml)中，加入水(3ml)和固體氫氧化鋰(0.03g)。20℃下18小時后，用水(15ml)稀釋反應混合物，用叔丁基甲基醚(2×10ml)萃取。水層用1N磷酸氫鈉水溶液(2.5ml)酸化，用叔丁基甲基醚(3×40ml)萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物在硅膠(60g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇混合物(4∶1)洗脫進行層析，得到0.41g4-(1-{[1-(3-羧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ將4-(1-{[1-(3-羧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.41g，0.58mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，12ml)中。20℃下10分鐘后，真空濃縮反應混合物，得到0.4g標題化合物粗產物。PDMS(理論值MH+＝606.7；實測值MH+＝605.9)實施例20哌啶-4-羧酸(1-{N-[1-(3-甲基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺按方法E制備。4-(1-{N-[1-(3-甲基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-((1R)-1-{[(1R)-1-(3-丙氧羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，1.07mmol)溶解在33％甲基胺/乙醇中，在一密閉反應器中90℃下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，殘余物在硅膠(60g)上用乙酸乙酯和庚烷(7∶3)洗脫進行層析，得到0.15g4-(1-{N-[1-(3-甲基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。HPLC∶Rt＝31.5分(方法a)將4-(1-{N-[1-(3-甲基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.21mmol)溶解在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物(1∶1，4ml)中。20℃下5分鐘后真空濃縮反應混合物。在硅膠(40g)上用二氯甲烷和10％氨/乙醇的混合物(9∶1)洗脫，進行快速層析純化，得到0.08g標題化合物。HPLC∶Rt＝20.9分鐘(方法a)。實施例21(2E)-5-氨基-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸芐酰胺將(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯(3.3g，9.0mmol)溶解在乙醇(30ml)中，加入芐胺(3ml)，20℃下攪拌反應混合物18小時。真空濃縮反應混合物，殘余物在乙醇中結晶，得到2.07g(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸芐酰胺。m.p.128-128.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)；3.08(dd，1H)；3.18(dd，1H)；4.26(t，1H)；4.45(d，2H)；7.10-7.45(m，1H)；9.50(t，1H).HPLC∶Rt＝17.3min(方法a)計算值C19H20N4O2，0.25EtOHC，67.32；H，6.23；N，16.10％；實測值C，67.35；H，6.03；N，16.25％.{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.64g，8.57mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.17g，8.57mmol)加入到(R)-N-叔丁氧羰基-3-(2-萘基)丙氨酸(2.70g，8.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(40ml)中。20℃下20分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的(R)5-(1-甲基氨基-2-苯基乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸芐酰胺(2.06g，6.12mmol)溶液，20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(共200ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，在硅膠(150g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行層析，得到3.9g{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯。2-氨基-N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸將{(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.9g，6.15mmol)溶解在三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。20℃下10分鐘后真空濃縮反應混合物，與庚烷然后與二氯甲烷共蒸發，得到4g2-氨基-N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸鹽粗品的兩種異構體，不經進一步純化用于下步反應。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(s)；3.21(s)；3.32(m)；3.55(m)；4.52(m)；5.95(m)；6.21(m).HPLC異構體IRt＝24.2min(方法a)異構體IIRt＝25.4min(方法a)[(2E)-1，1-二甲基-4-(1-{N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯將N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.40g，2.1mmol)和1-羥基苯并三唑單水合物(0.32g，2.1mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.51g，2.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中。20℃下30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的2-氨基-N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯基乙基]-3-(2-萘基)丙酰胺，三氟乙酸(1.0g，1.5mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)的混合物。20℃下18小時后，將反應混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(共65ml)萃取幾次。合并有機相，用檸檬酸(10％，20ml)、飽合碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(3×20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮溶液，殘余物在硅膠(85g)上用乙酸乙酯和庚烷(1∶1)洗脫進行快速層析，得到0.77g[(2E)-1，1-二甲基-4-(1-{N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯的兩種異構體。HPLC異構體IRt＝34.1分(方法a)異構體IIRt＝34.4分(方法a)將[(2E)-1，1-二甲基-4-(1-{N-甲基-N-[1-(3-芐基氨基羰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)丁-3-烯基]氨基甲酸叔丁酯(0.77g，1.0mmol)溶解在三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物中。20℃下10分鐘后用二氯甲烷(25ml)稀釋反應混合物，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和。用硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮，得到標題化合物的兩種異構體0.7g。HPLC異構體IRt＝24.5分(方法a)異構體IIRt＝25.3分(方法a)實施例22(2E)-5-氨基-5-甲基己2-烯酸N-{(1R)-1-[N-(1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基{-N-甲基酰胺按方法J制備。N-((1R)-1-甲酰基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯草酰氯(4.24ml，48.61mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。冷卻至-63℃，滴加DMSO(4.6ml，64.81mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。攪拌5分鐘，在30分鐘內滴加N-((1R)-1-(羥基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(8.6g，32.41mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。-63℃下攪拌反應混合物20分鐘。25分鐘內加入三乙胺(18.07ml，129.62mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。溶液溫熱至-35℃，立即再冷卻至-63℃。在此溫度下攪拌1小時，加入乙酸(8.15ml，142.58mmol)。讓反應混合物溫熱至10℃，用水(2×200ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(150ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，真空除去溶劑，得到7.536gN-((1R)-1-甲酰基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40和1.44(兩個s，共9H)；2.52和2.58(兩個s，共3H)；2.90和3.00(兩個dd，共1H)；3.81(dd，1H)；4.00和4.20(兩個dd，共1H)；7.10-7.35(m，5H).N-((1R)-1-芐基-2-羥基戊-4-烯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將N-((1R)-1-甲酰基-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.0mmol)溶于醚(150ml)中，冷卻至-78℃，滴加烯丙基溴化鎂(1.0M醚溶液22ml，22mmol)。加完后讓溶液溫熱至室溫。加入到10％氯化銨水溶液(200ml)中。分離各相，水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗品在硅膠(260g)上用乙酸乙酯/庚烷1∶1進行快速層析純化，得到4.00gN-((1R)-1-芐基-2-羥基戊-4-烯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.50(m，9H)；1.90-3.40(m，8H)；3.50-4.10(m，2H)；5.00-5.30(m，2H)；5.90(m，1H)；7.10-7.40(m，5H).((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯將N-((1R)-1-芐基-2-羥基戊-4-烯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.95g，11.60mmol)溶解在THF(90ml)中，加入到9-硼雜雙環[3，3，1]壬烷(46.64ml的0.5MTHF溶液，23.32mmol)的THF(90ml)溶液中。加熱回流該溶液16小時。冷卻混合物至室溫，滴加乙醇(22ml)。慢慢加入6N氫氧化鈉水溶液(6.6ml，39.44mmol)，然后加過氧化氫(35％的水溶液)。加熱回流反應混合物1小時，冷卻至室溫。加入到1N氫氧化鈉溶液(200ml)中，分離各相。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有機層，用37％硫酸氫鈉溶液(150ml)洗滌。用硫酸鎂干燥。再用37％硫酸氫鈉溶液(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用37％硫酸氫鈉(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。粗產品在硅膠(180g)上用乙酸乙酯層析，再在硅膠(100g)上用二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1層析，得到586mg((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(EI)365(20％；[M+1]+)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.22和1.40(兩個s，共9H)；1.60-1.90(m，5H)；2.50，2.60，和2.73(均為s，共3H)；2.80-4.00(m，7H)；7.10-7.35(m，5H).(5R)-4-羥基-5-(甲基氨基)-6-苯基己基乙酸酯將((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯(560mg，1.52mmol)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，加入3M氯化氫/乙酸乙酯(2.0ml，6.08mmol)。室溫下攪拌該溶液1小時。用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用1N氫氧化鈉溶液(30ml)萃取。水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中。冷卻溶液至0℃，加入三氟乙酸(5ml)。室溫下攪拌溶液5分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)，用1N氫氧化鈉(10ml)萃取。水相用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。粗產品在硅膠(40g)上用二氯甲烷/甲醇/25％氨水100∶10∶1快速層析純化，得到136mg(5R)-4-羥基-5-(甲基氨基)-6-苯基己基乙酸脂。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50-2.05(m，4H)；2.07(s，3H)；2.30(s，3H)；2.55(dd，1H)；2.65(td，1H)；2.82(dd，1H)；3.75(td，1H)；4.15(m，2H)；7.15-7.35(m，5H).HPLC(方法B)17.87分(85％)(5R)-5-({(2R)-2-[((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}甲基氨基-4-羥基-6-苯基己基乙酸酯0℃下將(5R)-4-羥基-5-(甲基氨基)-6-苯基己基乙酸酯(126mg，0.475mmol)，(2R)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(313mg，0.95mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(65mg，0.475mmol)溶解在二氯甲烷/二甲基甲酰胺2∶1(9ml)中。加入N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(91mg，0.475mmol)，0℃下攪拌混合物然后室溫下攪拌48小時。用氮氣流從混合物中蒸發二氯甲烷，加入乙酸乙酯。形成的溶液相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，用旋轉蒸發儀真空濃縮至干。將此干物質溶解在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中，反應10分鐘，然后用氮氣流濃縮成油狀，將此油溶解在70％乙腈(1ml)中。加入1N鹽酸(3ml)和水(47ml)，立即凍結該混合物并冷凍干燥。將此凍干品溶于二氯甲烷/二甲基甲酰胺2∶1(9ml)中，加入(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸(231mg，0.95mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(129mg，0.95mmol)。將混合物冷卻至0℃，加入N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(91mg)和二異丙基乙基胺(81μl，0.475mmol)，0℃攪拌混合物1小時，然后室溫下18小時。用氮氣流從混合物中蒸發二氯甲烷，加入乙酸乙酯。形成的溶液相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)、5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)和水(50ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，用旋轉蒸發儀真空濃縮至干。將此干物質溶解在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)中，反應10分鐘，然后用氮氣流濃縮成油狀，將此油溶解在70％乙腈(5ml)和水(45ml)中。將(5R)-5-({(2R)-2-[((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}甲基氨基-4-羥基-6-苯基己基乙酸酯粗品的15ml溶液冷卻至0℃，攪拌下滴加1M氫氧化鈉(15ml)。0℃下攪拌10分鐘后，加入乙酸(2ml)和水(50ml)。在25mm×250mm7μC-18硅膠柱上進行半制備性HPLC，從溶液中分離產物，柱子用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調至pH2.5)中28％乙腈預平衡。40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調)中的28％-38％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集含肽流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于一Sep-PakC18柱(Waterspart.#51910)上，該柱用0.1％三氟乙酸預平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫肽，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離肽。用分析型RP-HPLC(保留時間)和離子對吸收質譜(分子量)鑒定所得最終產物。用Bio-lon20飛行時間質譜儀進行質譜測定。結果與預期結構相符(測得M+H+＝560.2理論值，MH+＝560.8)。用214nm處紫外檢測和Vydac218TP544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進行RP-HPLC，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調至pH2.5)中5％乙腈預平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗脫50分鐘。洗脫條件A1和B1下的保留時間分別為30.08分和31.78分。實施例233-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰基按方法K制備。N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將((2R)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-苯基丙氧基)乙酸乙酯(0.50g，1.42mmol)溶于THF(4ml)，滴加硼氫化鋰(1.56ml，2.0MTHF溶液，3.13mmol)。加入乙醇(8ml)，室溫下攪拌反應混合物16小時。用10％檸檬酸酸化該溶液至pH＝4。真空除去溶劑，殘余物溶于水(50ml)。用二氯甲烷(3×40ml)萃取溶液，合并有機相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，粗產品在硅膠(30g)上用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1洗脫進行快速層析純化，得到0.29gN-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32和1.41(兩個s，共9H)；2.50-2.85(m，5H)；3.40-3.80(m，6H)；4.40和4.60(兩個br，共1H)；7.10-7.35(m，5H).2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙氧基)乙醇將N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.90mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入三氟乙酸(1ml)。0℃下攪拌15分鐘，真空除去溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)，用1N氫氧化鈉(10ml)萃取。用硫酸鎂干燥有機相。真空除去溶劑，得到0.11g2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙氧基)乙醇粗品，用于下步合成中。HPLC(方法b)9.10分。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.48(s，3H)；2.75(dd，1H)；2.80-3.00(m，2H)；3.40(dd，1H)；3.45-3.65(m，3H)；3.65-3.80(m，2H)；7.15-7.35(m，5H).將2-((2R)-2-甲基氨基-3-苯基丙氧基)乙醇(91mg，0.435mmol)、(2R)-2-(叔丁氧羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(215mg，0.653mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)(89mg，0.653mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。冷卻至0℃后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.653mmol)，0℃下攪拌30分鐘后，加入二異丙基乙基胺(75μl，0.435mmol)。室溫下攪拌后，用氮氣流除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯(25ml)。用5％碳酸氫鈉(2×25ml)、5％硫酸氫鉀和水(25ml)洗滌該混合物。用硫酸鎂干燥有機相，真空濃縮得到干燥殘余物N-((1R)-1-N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(240mg)。將此N-((1R)-1-N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的一半(120mg，0.230mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中，反應10分鐘，然后用氮氣流濃縮成油狀，將此油溶于70％乙腈(1ml)中。加入1N鹽酸(1ml)和水(50ml)，立即凍結該混合物并冷凍干燥。將此凍干品溶于二氯甲烷(5ml)，加入3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(503mg，2.0mmol)和N-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(192mg，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加入前該溶液已在0℃下反應了15分鐘。最后，加入二異丙基乙基胺(171μl，1.0mmol)，室溫下攪拌72小時。用氮氣流從混合物中蒸去二氯甲烷，加入乙酸乙酯(25ml)。形成的溶液相繼用5％碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)，水(25ml)，5％硫酸氫鉀水溶液(25ml)和水(25ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，在旋轉蒸發儀上真空濃縮至干。將此干物質溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(2ml)，反應10分鐘后，用氮氣流濃縮成油。將此油溶于70％乙腈(5ml)和水(400ml)中。用條件A1進行的分析型HPLC顯示兩個主峰28.82分和35.67分，及一個小峰29.98分。用Bio-lon20飛行時間質譜儀(Bio-lonNordicAB，Uppsela，瑞典)進行離子對吸收質譜，結果顯示該小成分是目標產物。質譜結果與預期結構相符(實測M+H＝553.0，理論M+H＝554.7)。其他兩個產物來自合成過程中未保護羥基的酰化。在填有7μC-18硅膠的25mm×250mm柱上分4次進行半制備性HPLC，分離這三個化合物，柱子用0.05M硫酸銨(用4M硫酸調至pH2.5)中37％乙腈預平衡40℃下以10ml/min的流速用0.05M硫酸銨(pH2.5，用4M硫酸調)中的37％-44％乙腈梯度洗脫47分鐘，收集各化合物流份，用3倍體積的水稀釋，上樣于一Sep-PakC-18柱上(Waterspart#51910)上，該柱用1％三氟乙酸預平衡。用70％乙腈/0.1％三氟乙酸從Sep-Pak柱上洗脫產物，用水稀釋后冷凍干燥從洗脫液中分離產物。將相應于兩主峰的化合物皂化除去不必要的酰化，以提高目標化合物的收率。將這些化合物溶于0.066N氫氧化鈉1.5ml中，15分鐘后用1N鹽酸中和。然后用與上述相似的方法經半制備HPLC分離目標化合物。用分析型RP-HPLC(保留時間)鑒定所得最終產物。用214nm處紫外檢測和Vydac218TP544.6mm×250mm5μC-18硅膠柱(“分離組”，Hesperia)進行RP-HPLC分析，用兩種不同的洗脫條件在42℃下以1ml/分洗脫A1用0.1M硫酸銨緩沖液(用4M硫酸調至pH2.5)中5％乙腈預平衡，用相同緩沖液中5％-60％乙腈梯度洗脫50分鐘。B1用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水預平衡，用5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水到60％的乙腈/0.1％三氟乙酸/水梯度洗脫50分鐘。洗脫條件A1和B1下的保留時間分別為29.87分和34.28分。實施例24哌啶-4-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺((1R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-((2-萘基)甲基)-5-(2-萘基)戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯按實施例9制備該化合物。用((1R)-1-苯磺酰基甲基-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.71g，8.74mmol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-(2-萘基)丙醛(4.3g，13.11mmol)作為起始物。在硅膠(5×25cm)上用乙醚/庚烷1∶3洗脫進行層析，得到2.20g((1R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-((2-萘基)甲基)-5-(2-萘基)戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯異構體混合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ0.0-0.05(四個s，6H)，0.85-0.95(四個s，9H)，1.30-1.40(三個5，9H)，5.2-5.5(m，2H)(3E，5R)-5-氨基-6-(2-萘基)-2-((2-萘基)甲基)己-3-烯-1-醇將((1R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-((2-萘基)甲基)-5-(2-萘基)戊-2-烯基)氨基甲酸叔丁酯(2.20g，3.60mmol)溶于乙腈(100ml)和氟化氫水溶液(48％，4.5ml)的混合物中。攪拌3小時后，加入乙酸乙酯(200ml)和碳酸鈉水溶液(10％，200ml)的混合物。分離各相，有機相用硫酸鎂干燥，真空蒸發。殘余物在硅膠(4×38cm)上用乙酸乙酯(85％)、乙醇(14％)和濃氨水(1％)的混合物進行層析。這樣分離了兩個緊鄰的斑點。先洗脫的點在HPLC上為單峰，而后洗脫的點含有幾個異構體。第一成分為E-型，220mg(3E，5R)-5-氨基-6-(2-萘基)-2-((2-萘基)甲基)己-3-烯-1-醇用于下步反應。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s(br)，3H)；2.55-2.92(m，5H)；3.35-3.68(m，3H)；5.37(dd，ABX系統的一部分，J1＝15Hz，J2＝7Hz，1H)，5.52(dd，ABX系統的一部分，J1＝15Hz，J2＝5Hz，1H)，7.15-7.84(m，14H).(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸((1R，2E)(4-羥基甲基)-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(378mg，0.991mmol)和EDAC(198mg，1.038mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，攪拌15分鐘。加入(3E，5R)-5-氨基-6-(2-萘基)-2-((2-萘基)甲基)己-3-烯-1-醇(180mg，0.472mmol)，攪拌混合物6小時。用硫酸氫鈉(10％，10ml)和碳酸氫鈉(飽和，15ml)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(30×2.5cm)上用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫進行層析，得到220mgN-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸((1R，2E)-4-(羥基甲基)-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.55(m，(sat1.45)；15H)；1.93-2.01(m，1H)；2.55-2.68(m，4H)；2.70-2.90(m，2H)；3.01(dd，1H)；3.38(dd，1H)；3.55(d(br)，1H)；4.67(p，1H)；5.18(d，1H)；5.31(dd，1H)，5.37(dd，1H)，7.15-7.79(m，14H).將(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸((1R，2E)-4-(羥基甲基)-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺(220mg，0.371mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)中，攪拌90分鐘。真空除去揮發性物質，加入二氯甲烷(20ml)并真空除去，重復3次，得到170mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ4.60(1H)；5.43(m，2H)；7.00-7.77(14H)，8.7和9.05(s(br)，2H).ESMS(M+H)+493.2HPLC(A1)Rt＝36.15min.實施例25哌啶-4-羧酸((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)酰胺((1R)-2-(2-萘基)-1-(苯乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將D-叔丁氧羰基-(2-萘基)丙氨酸(5.0g，15.85mmol)溶于無水二氯甲烷(80ml)，加入HOBT(2.14g，15.85mmol)和EDAC(3.34；17.43mmol)，攪拌15分鐘。加入苯乙胺(2.0ml，15.85mmol)，室溫下攪拌24小時。加入二氯甲烷(200ml)，有機層用水(100ml)和碳酸氫鈉(飽和，100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(3.5×40cm)上用二氯甲烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫進行層析，得到4.95g((1R)-2-(2-萘基)-1-(苯乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)；2.52(m，1H)；2.64(m，1H)；3.15(dd，1H)；3.23(dd，1H)；3.36(m；1H)；3.45(m，1H)；4.31(dd，1H)；5.08(s(br)；1H)；5.62(s(br)；1H)；6.85-7.82(12芳氫.)((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.20g，5.26mmol)溶于無水THF(50ml)中。加入三苯膦(2.76g，10.52mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.66g，10.52mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.22g，10.52mmol)。室溫下攪拌反應混合物過夜。硝酸鈰銨(23.06g；21.04mmol)溶于水(400ml)，滴加到反應混合物中。加入THF(120ml)，用二氯甲烷(3×300ml)萃取反應混合物。用硫酸鎂干燥有機層，真空除去溶劑。殘余物在硅膠(5×40cm)上用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)作為洗脫劑進行層析，得到0.30g((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.32(s，9H)；2.72(m，1H)；2.98(m，1H)；3.13(dd；1H)；3.41(dd，1H)；4.42(t，2H)；4.99(dd；1H)；5.12(d，1H)；6.82-7.80(12芳香.H)(1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺將((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.68mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入三氟乙酸(2ml)。室溫下攪拌該混合物3小時。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，用碳酸氫鈉(10％，30ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，真空蒸發溶劑。殘余物在硅膠(2.5×15cm)上用乙酸乙酯作為洗脫劑進行層析，得到170mg(1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺。H-NMR(CDCl3)δ1.75(s(br)；2H)；3.00(m2H)；3.09(d，2H)；3.92(t，1H)；4.25(m，2H)；6.85-7.85(12芳香.H).((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯D-叔丁氧羰基-(2-萘基)丙氨酸(0.129g，0.408mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入HOBT(55mg，0.408mmol)和EDAC(86mg；0.449mmol)，室溫攪拌該混合物15分鐘。加入(1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基胺(141mg，0.408mmol)，攪拌混合物過夜。加入二氯甲烷(25ml)，有機相用碳酸氫鈉(10％，25ml)、硫酸氫鈉(10％；25ml)和水(25ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，真空除去溶劑，得到237mg((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯H-NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)；2.75(m，1H)；2.95(m，4H)；3.33(dd，1H)；4.15(m，2H)；4.30(m，1H)；4.65(d(br)，1H)；5.18(dd，1H)；6.60-7.85(19芳香.H).(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)丙酰胺將((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(2ml)的混合物中，室溫下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液(10％，10ml)中。分離各相，用硫酸鎂干燥有機相，真空除去溶劑。殘余物在硅膠(3×20cm)上用乙酸乙酯洗脫進行層析，得到152mg(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)丙酰胺H-NMR(CDCl3)δ2.16(dd，1H)；2.80-3.15(m，4H)；3.35-3.55(m，2H)；4.48(dd，2H)；5.19(dd，1H)；6.90-8.02(21H)4-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨甲酰基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(68mg，0.296mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，加入HOBT(40mg，0.296mmol)和EDAC(62mg；0.326mmol)，室溫下攪拌混合物15分鐘。加入(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基)丙酰胺(152mg；0.296mmol)，繼續攪拌過夜。加入二氯甲烷，有機相用碳酸氫鈉水溶液(25ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％，25ml)和水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到170mg4-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基基氨甲酰基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.52(m和s，13H)；1.79(m，1H)；2.58(m，2H)；2.75(m，1H)；2.86(dd，1H)；2.96(dd，1H)；3.05(d，2H)；3.27(dd，1H)；3.98(m，2H)；4.15(m，2H)；4.57(dd，1H)；5.04(dd，1H)；5.72(d(br)；1H)；6.53(d(br)；1H)；6.71-7.80(19芳香.H)將4-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(164mg，0.218mmol)溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(3ml)中，室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑，加入二氯甲烷(10ml)，有機相用碳酸氫鈉水溶液(10％，10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入氯化氫/乙酸乙酯(3M，2ml)。真空除去溶劑，殘余物溶于甲醇(5ml)并蒸發，用二氯甲烷重復3次，得到110mg標題化合物鹽酸鹽。H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ2.50(m，2H)；2.73(m，1H)；2.89-3.09(m，7H)；3.31(dd，1H)；4.21(m，2H)；4.68(dd，1H)；5.10(dd，1H)；6.70-7.75(19芳香.H)HPLC∶Rt＝38.07min(A1)實施例26哌啶-4-羧酸N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)酰胺(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸(10.0g，32.79mmol)溶于無水DMF(100ml)中。加入碘甲烷(12.25ml，196.72mmol)和氧化銀(26.6g，114.75mmol)。室溫下攪拌反應混合物12小時，過濾，向濾液中加入二氯甲烷(400ml)。有機相用氰化鉀水溶液(5％；2×100ml)和水(3×150ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到10.9g(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構體混合物)1.30，1.35(兩個s，9H)；2.71，2.74(兩個s，3H)；3.45，3.19(兩個m，2H)；3.72，3.74(兩個s，3H)；4.65，5.06(兩個dd，1H)；7.30-7.80(7芳香.H)(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸將(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸甲酯(15.0g，43.73mmol)溶于二噁烷(150ml)中，在冰浴上冷卻。加入水(115ml)和氫氧化鋰(1.15g，48.10mmol)。室溫下攪拌反應混合物4小時，加入乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)。加入硫酸氫鈉直至酸性(pH＝2.5)。有機相用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到13.5g(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構體混合物)1.30，1.47(兩個s，9H)；2.66，2.78(兩個s，3H)；3.21，3.38(兩個dd，1H)；3.48，3.51(兩個d，1H)；4.75，4.83(兩個dd，1H)；7.31-7.82(7芳香.H).((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸酰胺(1.058g，3.36mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)(0.71g，1.76mmol)溶于二惡烷(6ml)。60℃下加熱反應混合物30分鐘，室溫下攪拌12小時。真空除去溶劑，向殘余物中加入水/碳酸氫鈉混合物(1∶1，15ml)，室溫下攪拌30分鐘。過濾該混合物，固體用水(2×5ml)洗滌，在硅膠(2×15cm)上用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)層析，得到0.914g((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)；3.28(m，2H)；4.74(dd，1H)；4.94(d(br)，1H)；7.35-7.79(7芳香.H).(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)硫代丙酰胺將((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.36mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(1.5ml)中。室溫下攪拌反應混合物40分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中。加入碳酸氫鈉水溶液直至堿性，水相用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到0.311g(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)硫代丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ2.36(dd，1H)；3.79(dd，1H)；4.19(dd，1H)；7.40-7.85(7芳香.H).N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將(2R)-2-氨基-3-(2-萘基)硫代丙酰胺(0.290g，1.2mmol)、(2R)-2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(0.436g，1.3mmol)、HOBT(0.176g，1.3mmol)和EDAC(0.267g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，室溫下攪拌12小時。加入二氯甲烷(40ml)，有機相用硫酸氫鈉水溶液(10％，40ml)、碳酸氫鈉水溶液(飽和，40ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.53gN-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構體混合物，選擇的峰)1.28(s，9H)；2.45，2.51(兩個s，3H)；4.90(m，1H)；5.12，5.20(兩個m，1H).(2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)丙酰胺將N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.462mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中，加入三氟乙酸(1.5ml)。室溫下攪拌反應混合物1小時。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中，用碳酸氫鈉水溶液(5ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，真空除去溶劑，得到0.201g(2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)丙酰胺。H-NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)；2.46(dd，1H)；3.07(dd，1H)；3.20-3.41(m，4H)；5.09(dd，1H)；7.12-8.13(m，16H)4-(N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(97mg，0.424mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入HOAT(58mg，0.424mmol)和EDAC(85mg，0.444mmol)。室溫下攪拌反應混合物15分鐘。加入溶于2ml二氯甲烷的(2R)-2-甲基氨基-3-(2-萘基)-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基)丙酰胺(17mg，0.386mmol)。加入二異丙基乙基胺(0.073ml，0.424mmol)，室溫下攪拌反應混合物12小時。加入叔丁基甲基醚(25ml)，反應混合物用水(25ml)、碳酸氫鈉水溶液(15ml)、硫酸氫鈉水溶液(10％；15ml)、水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(3.5×30cm)上層析乙酸乙酯/庚烷(1∶1)到乙酸乙酯/庚烷(2∶1)的梯度洗脫，得到0.190g4-(N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。H-NMR(CDCl3)δ(旋光異構體混合物，選擇的峰)1.40，1.42(兩個s，9H)；2.49，2.70(兩個s，3H)；3.10(dd，1H)；3.48(dd，1H)；5.00，5.09(兩個dd，1H)將4-(N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.190g，0.291mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入三氟乙酸(5ml)，室溫下攪拌反應混合物15分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中再蒸發(2×5ml)。殘余物在硅膠(2×30cm)上層析，用25％氨水/乙醇/二氯甲烷(1∶9∶90)洗脫，得到57mg標題化合物。ESMS(M+H)+553.2HPLC(A1)Rt＝29.4分鐘。實施例27哌啶-4-羧酸((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯將無水四氫呋喃(250ml)冷卻至-78℃，加入溶于無水THF(100ml)中的叔丁醇鉀(6.37g，56.72mmol)。加入(二苯亞甲基氨基)乙酸甲酯(14.35g，56.72mmol)，-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。滴加苯甲酰氯(6.59g，56.72mmol)，-78℃下攪拌30分鐘。滴加鹽酸(1.0M，175ml)，加熱反應混合物至室溫，真空除去2/3的溶劑。加入水(700ml)，反應混合物用乙醚(400ml)洗滌。真空蒸發水相，殘余物溶于甲醇并蒸發(2×150ml)。加入甲醇(80ml)，過濾混合物，真空蒸發濾液。殘余物在四氫呋喃/乙醚中重結晶，得到8.86g2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽。H-NMR(DMSO)δ3.66(s，3H)；6.25(s，1H)；7.57-8.17(5芳香.H)；9.20(s(br)；3H).2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸(5.49g，17.42mmol)溶于無水四氫呋喃(200ml)中，加入N-甲基嗎啉(1.92ml，17.42mmol)。冷卻反應混合物至-20℃，攪拌15分鐘。將氯代甲酸異丁酯(2.27ml，17.42mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)，-20℃下滴加到反應混合物中。加入N-甲基嗎啉(1.92ml，17.42mmol)和2-氨基-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯(4.0g，17.42mmol)，-20℃下攪拌混合物30分鐘。加熱反應混合物至室溫，真空除去溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(200ml)，用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(5×45cm)上層析，用庚烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶1∶1)洗脫，得到6.19g2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯非對映異構體混合物。H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)；3.28(m，2H)；3.59，3.67(兩個s，3H)；4.58(s(br)，1H)；5.00，5.03(兩個m，1H)；6.13，6.17(兩個d，1H)；7.28-8.12(m，13H).2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-將2-((2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-3-氧代-3-苯基丙酸甲酯(2.2g，4.069mmol)和2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環-2，4-二硫化物(Lawesson’s試劑)(4.1g，10.17mmol)在50mlTHF中回流6小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(4×40cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，殘余物在乙酸乙酯/庚烷(1∶1；50ml)中重結晶，得到1.45g2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯。H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)；3.48(dd(br)；1H)；3.55(dd，1H)；3.85(s，3H)；5.26(s(br)，1H)；5.38(m，1H)；7.24-7.81(12芳香H).2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-將2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(0.35g，0.716mmol)溶于乙醇(99％，40m1)，加入氫氧化鋰(0.122g，4.654mmol)。室溫下攪拌反應混合物12小時。真空除去溶劑，殘余物溶于水(50ml)和乙醚(50ml)。用硫酸氫鈉(10％)酸化該溶液，用硫酸鎂干燥有機相。真空除去溶劑，得到0.185g2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸H-NMR(DMSO)δ1.24(s，9H)；3.20(dd，1H)；3.55(dd，1H)；5.11(m，1H)；7.48-7.93(12芳香.H)2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺將2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸(0.17g，0.362mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。加入1-羥基苯并三唑(0.049g，0.362mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.083g，0.434mmol)。室溫下攪拌反應混合物15分鐘。加入碳酸氫銨(0.057g，0.724mmol)，室溫下攪拌反應混合物12小時。加入二氯甲烷(20ml)，反應混合物用碳酸氫鈉(10％，10ml)、硫酸氫鈉(5％，2×10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(2×15cm)上層析，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脫，得到0.155g2-((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)；3.39-3.52(m，2H)；5.17(d(br)，1H)；5.35(m，1H)；5.52(s(br)；1H)；7.15(s(br)；7.22-7.82(12芳香H).2-((1R)-1-氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺將2-((1R)-1-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺(0.155g，0.327mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(4ml)。室溫下攪拌反應混合物1小時，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷并蒸發(2×2ml)。殘余物溶于乙醚中，加入鹽酸(1N，3ml)和甲醇(10ml)。真空除去溶劑，得到0.106g2-((1R)-1-氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ3.45-3.60(m，2H)；5.28(m，1H).((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基將(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-萘基)丙酸(0.107g，0.341mmol)溶于二氯甲烷/二甲基甲酰胺(5∶1，20ml)中。加入1-羥基苯并三唑(0.046g，0.341mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.071g，0.369mmol)。室溫下攪拌反應混合物15分鐘，加入2-((1R)-1-氨基-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺(0.106g，0.284mmol)。室溫下攪拌反應混合物12小時，用水(20ml)、硫酸氫鈉(10％，20ml)、碳酸氫鈉(飽和，20ml)、水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(2×15cm)上層析，乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗脫，得到0.22g((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ1.32(s，9H)；3.13-3.41(m，4H)；4.42(dd，1H)；5.56(dd，1H).2-((1R)-1-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺將((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.328mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)，加入三氟乙酸(2.5ml)。室溫下攪拌反應混合物1小時，真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中并蒸發(2×5ml)。殘余物溶于二氯甲烷(10ml)，用碳酸氫鈉(飽和，10ml)，水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.155g2-((1R)-1-((2R)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺H-NMR(CDCl3)δ2.55(dd，1H)；3.22(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.52(dd，1H)；3.69(dd，1H)；5.53(s(br)，1H)；5.67(dd，1H)；7.13-8.12(m，22H).4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯將N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸(0.140g，0.612mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.058g，0.306mmol)。室溫下攪拌反應混合物15分鐘。將2-((1R)-1-((2R)-2-(氨基-3-(2-萘基)丙酰基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸酰胺(0.155g，0.278mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并加入到反應混合物中。室溫下攪拌8小時，用水(20ml)、碳酸氫鈉(飽和，20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠(2.5×30cm)上層析，用乙酸乙酯洗脫，得到0.171g4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ1.44(s，9H)；2.81(t，1H)；3.12(m，2H)；3.42(dd，1H)；3.85-4.02(m，4H)；4.88(dd，1H)；5.52(dd，1H)；將4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.171g，0.219mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1，10ml)中，室溫下攪拌20分鐘。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷并真空蒸發計三次(3×5ml)，得到0.175g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(選擇的峰)δ3.37(m，2H)；3.44(dd；1H)；4.80(m，1H)；5.55(dd，1H).ESMS(M+H)+682.4HPLC(方法B)Rt＝35.08min.按實施例21的相同方法，用甲基胺代替芐基胺，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-甲基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺按實施例21的相同方法，用二甲基胺代替芐基胺，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-二甲基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺按實施例K的方法，類似于實施例23但用(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-酸代替3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸酰胺類似于實施例23，但用甲基溴化鎂代替硼氫化鋰、用(2E)-5-叔丁氧羰基氨基-5-甲基己-2-酸代替3-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸，可制備下述化合物(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基-2-羥基丙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸權利要求1.通式I化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；B為其中R2為氫或C1-6烷基，W′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U′為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]2噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F為其中R23為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學異構體，分離的、純的或部分純化的光學異構體或其外消旋混合物。2.通式I化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；條件是當n為1且A為仲酰胺或叔酰胺或仲胺或叔胺時，B或F不是酰胺或胺；B為其中R2為氫或C1-6烷基，W′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′，其中k′和l′獨立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F為其中R23為氫或C1-6烷基，W″為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學異構體，分離的、純的或部分純化的光學異構體或其外消旋混合物。3.通式I的化合物或其藥用鹽，其中n為0或1；m為1或2；p為0、1或2；A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；條件是當A含有仲酰胺或叔酰胺或仲胺或叔胺時，B或F不含仲或叔酰胺或仲或叔胺；B為其中R2為氫或C1-6烷基，W′為＝O或＝S；D為其中R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地為氫或可被鹵原子、氨基、羥基或芳基任意取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；E為氫，其中L為氫、-OR9、-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或者L為其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為氫或其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′，其中k′和l′獨立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；Q為＞CR22-或＞N-，其中R22為氫或C1-6烷基，F為其中R23為氫或C1-6烷基，W″為＝O或＝S；G為氫，任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；J為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，該通式I化合物包括其任何光學異構體，分離的、純的或部分純化的光學異構體或其外消旋混合物。4.根據權利要求1-3中任一項的式I化合物，其中m和p獨立地為1或2；G為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；A、B、D、J、E、F和n如前述權利要求中所定義。5.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中A為其中R1為氫或C1-6烷基，W為＝O或＝S；B、D、G、J、E、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。6.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中D為任選由鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0，1，2，3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；A、B、G、J、E、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。7.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中G和J獨立地為任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，A、B、D、E、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。8.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基，R5和R6、R6和R7、R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-或任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0，1，2，3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4；A、B、G、J、E、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。9.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基，R5和R6、R6和R7、R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-或任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0，1，2，3或4；q為1；s為0或1；r+s+t為1、2、3或4；A、B、G、J、E、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。10.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中E為氫，其中L為氫、-OR9-CONR9R10、任選由羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1、2或3，且k+l為3、4、5或6，U′為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；且a+b為1至4；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權利要求所定義。11.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中E為其中X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權利要求所定義。12.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中E為其中X為-N(R11)-或-O-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。13.根據以上權利要求中任一項的式I化合物，其中E為其中X為-N(R11)-或-O-，V為-C(R12)＝，Y為-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；A、B、D、G、J、F、n、m和p如前述權利要求中所定義。14.根據權利要求1-13中任一項的式I化合物，其選自(3R)哌啶-3-羧酸((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺，3-氨基甲基-N-((1R，2E)-4-羥基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸(1-{[1-(3-氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺，5-{(1R)-1-[(2R)-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-{1-[2-(3-氨基甲基苯甲酰基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰基氨基]-2-苯乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，或其三氟乙酸鹽，哌啶-4-羧酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸[(1R)-1{(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，(3R)哌啶-3-羧酸[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-((1R，2E，4S)-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸((1R，2E，4S)-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)酰胺，N-((1R)-1-(((1R)-1-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙氧基)甲基)-2-(2-萘基)乙基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，N-((1R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，N-((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-羥基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，哌啶-3-羧酸((1R，2R，4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-羥基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)酰胺，5-((1R)-1-(N-甲基-N-((2R)-3-(2-萘基)-2-(哌啶-4-基-羰基氨基)丙酰基)氨基)-2-(2-萘基)乙基))-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-((1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸乙酯，5-(1R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨甲基苯甲酰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-2-苯乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)-乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)酰胺，4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)-乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)]-N-甲基酰胺，(2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-((1R)-1-(((二甲氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺，5-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-羧酸酰胺，哌啶-4-羧酸N-甲基-N-{1-(甲基-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)-乙基)}酰胺，哌啶-4-羧酸N-{1-(N-[甲基-N-[1-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基)]氨基甲酰基)-2-(2-萘基)-乙基)}酰胺，5-{1-[N-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸(2-丙基)酯，5-{1-[N-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸，三氟乙酸，哌啶-4-羧酸(1-{N-[1-(3-甲基氨基甲酰基-[1，3，4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-芐基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-1-[N-((1R)-1-芐基-2，5-二羥基戊基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}-N-甲基酰胺，3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)，2E)-4-羥甲基-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基氨基甲酰基)乙基)酰胺，哌啶-4-羧酸N-甲基-N-((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-甲基氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)-乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-3-二甲氨基甲酰基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基乙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羥基-2-甲基丙氧基甲基)-2-苯乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸，或其藥用鹽，或所有可能的分離的、純的或部分純化的光學異構體或其外消旋混合物。15.下式化合物或其藥用鹽其中D、G和J如權利要求1中所定義；式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。16.根據權利要求15的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。17.根據權利要求15或16的化合物，其中J為18.根據權利要求15、16或17的化合物，其中G為19.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、G、E、m和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。20.根據權利要求19的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。21.根據權利要求19或20的化合物，其中J為22.根據權利要求19，20或21的化合物，其中G為23.根據權利要求19，20，21或22的化合物，其中，E為氫其中L為氫、-OR9、-CONR9R10，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或一起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1，2或3，k+l為3，4，5或6，U′為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R18，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨立地為1、2或3，且k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；a+b為1至4；24.下式化合物或其藥用鹽其中D、J、G、E、m和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。25.根據權利要求24的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。26.根據權利要求24或25的化合物，其中J為27.根據權利要求24，25或26的化合物，其中G為28.根據權利要求24，25，26或27的化合物，其中，E為氫其中L為氫、-OR9、-CONR9R10，任選被羥基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基其中R9和R10獨立地為氫、C1-6烷基或-起形成-(CH2)k-U′-(CH2)l-，其中k和l獨立地為1，2或3，k+l為3，4，5或6，U′為-O-，-S-或共價鍵；X為-N(R11)-，-O-或-S-，V為-C(R12)＝或-N＝，Y為-C(R13)＝或-N＝，Z為-C(R14)＝或-N＝，R12、R13和R14獨立地為氫、-COOR15、-CONR16R17、-(CH2)vNR16R17、-(CH2)uOR15、鹵原子、羥基、C1-6烷基、苯基、噁唑-5-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R11、R15、R16和R17獨立地為氫或任選由芳基取代的C1-6烷基，u和v獨立地為0或1、2、3、4、5或6；K為其中R18、R19、R20和R21獨立地為氫、任選由鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R18和R19，R18和R21，R19和R20或R20和R21任選形成-(CH2)k′-Z-(CH2)l′-，其中k′和l′獨立地為1、2或3，k′+l′為3、4、5或6；Z為-O-、-S-或共價鍵；b為0或1；a和b獨立地為0、1、2、3或4；a+b為1至4；29.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、G、E、m和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的、或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。30.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、R1、G和R12如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。31.根據權利要求30的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。32.根據權利要求30或31的化合物，其中J為33.根據權利要求30，31或32的化合物，其中G為34.下式化合物或其藥用鹽，其中D、J、R4、和m如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。35.根據權利要求34的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。36.根據權利要求34或35的化合物，其中J為37.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R2、J、R1、G、R9、R10和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。38.根據權利要求37的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。39.根據權利要求37或38的化合物，其中J為40.根據權利要求37、38或39的化合物，其中G為41.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R7、J、R1、G和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。42.根據權利要求41的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。43.根據權利要求41或42的化合物，其中J為44.根據權利要求41、42或43的化合物，其中G為45.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R2、J、R1、G和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。46.根據權利要求45的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。47.根據權利要求45或46的化合物，其中J為48.根據權利要求45、46或47的化合物，其中G為氫49.下式化合物或其藥用鹽，其中D、R2、J、R1、G和p如權利要求1中所定義；通式I化合物包括其分離的、純的或部分純化形式的任何光學異構體或其外消旋混合物。50.根據權利要求49的化合物，其中D為其中R5、R6、R7和R8獨立地為氫或任選被鹵原子、氨基、羥基或芳基取代的C1-6烷基；R5和R6，R6和R7，R5和R8或R7和R8任選形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨立地為1或2，及U為-O-，-S-或共價鍵；M為-O-，-S-，-CH＝CH-，任選被鹵原子、氨基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；o、r和t獨立地為0、1、2、3或4；q和s獨立地為0或1；r+s+t為1、2、3或4。51.根據權利要求49或50的化合物，其中J為52.根據權利要求49、50或51的化合物，其中G為53.含有作為活性成分的權利要求1-52任一項的通式I化合物或其藥用鹽及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。54.根據權利要求53的組合物，每劑量單位形式中含有約10-200mg通式I化合物或其藥用鹽。55.一種刺激腦垂體釋放生長激素的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的權利要求1-52中任一項的通式I化合物或其藥用鹽，和藥用載體或稀釋劑。56.一種刺激腦垂體釋放生長激素的方法，該方法包括給予有該需求的主體有效量的權利要求1-52任一項的通式I化合物或其藥用鹽。57.一種提高生長速度和程度、提高奶和毛產量或治療疾病的方法，該方法包括給予有該需求的主體有效量的權利要求1-52任一項的通式I化合物或其藥用鹽。58.根據權利要求56或57的方法，其中通式I化合物或其藥用鹽或其酯的有效量在約0.0001到約100mg/kg體重/天范圍內，優選約0.001到約50mg/kg體重/天。59.權利要求1-52任一項的通式I化合物或其鹽在制備藥物中的用途。60.權利要求1-52中任一項的通式I化合物或其鹽在制備刺激腦垂體釋放生長激素的藥物中的用途。61.權利要求1-52中任一項的通式I化合物或其鹽在制備給予動物以提高其生長速度和程度、提高其奶和毛產量或治療疾病的藥物中的用途。全文摘要本發明公開了通式(Ⅰ)的新的合成肽,其中A、B、D、E、F、G、J和m、n、p的定義見說明書。通式(Ⅰ)化合物能促進人和動物生長激素的釋放。還公開了含有通式(Ⅰ)化合物作為活性成分的促生長組合物,刺激生長激素釋放的方法以及式(Ⅰ)化合物的用途。文檔編號C07D277/20GK1176645SQ9619218公開日1998年3月18日申請日期1996年1月26日優先權日1995年1月27日發明者J·勞,B·佩什克,T·K·漢森,N·L·約翰森,M·安克森申請人:諾沃挪第克公司