專利名稱：氨基四氫萘酮衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及在制備喜樹堿衍生物(一種抗腫瘤劑，參見日本專利申請公開87746/1994號)中用作中間體的氨基四氫萘酮衍生物；及其制備方法。
背景技術：
下式(6)所示的(1S，9S)-9-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′；6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮為喜樹堿衍生物，并具有優越的抗腫瘤活性
這種喜樹堿衍生物可按照，例如，下面所述的合成路線通過8-氨基-6-氟-5-甲基-2-(被保護氨基)-1-四氫萘酮和(4S)-4-乙基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃并[3，4-f]中氮茚-3，6，10(4H)-三酮間的反應制備(參看日本專利申請公開87746/1994號)。
然而，上述制備8-氨基-6-氟-5-甲基-2-氨基-1-四氫萘酮(用于制備喜樹堿衍生物的合成中間體)的方法存在一些下述缺陷，首先，羰基的還原必需經多步步驟，這包括形成醇，脫水以及還原雙鍵；其次，盡管在2，8-二乙酰胺衍生物一旦轉化成2，8-二氨基衍生物之后，2-位上的氨基能被選擇性保護，但由于2，8-二氨基衍生物是不穩定的，從而導致目標產物的收率較低(參看日本專利申請公開87746/1994號)。因此，需要研制開發工業上優越的制備方法。
因此，本發明的目的是提供一種能高產率地制備8-氨基-2-(被保護氨基)-1-四氫萘酮衍生物的簡便方法，其中所述衍生物可用作工業制備喜樹堿衍生物的合成中間體。
發明公開對于上述目的，本發明者進行了廣泛研究。結果，現已發現羰基的還原可以通過采用鈀催化劑有效進行，并且通過用酸處理2，8-二(被保護氨基)衍生物選擇性消去8-(被保護氨基)基團的保護基，能夠以簡短步驟和高產率，并且不需分離不穩定的2，8-二氨基衍生物地得到8-氨基-2-(被保護氨基)-1-四氫萘酮，從而導致完成了本發明。
根據本發明，8-氨基-2-(被保護氨基)-1-四氫萘酮衍生物(5)的制備方法可由下述反應路線表示
其中，R1和R2各自獨立代表氫原子，鹵原子，羥基或C1-6烷基，X和Y各自獨立代表具有保護基的氨基，以及n代表整數0至4。
更具體講，化合物(5)按下所述制備在鈀催化劑存在下，氫化化合物(1)形成化合物(2)，氧化所得化合物(2)形成化合物(3)，保護所得化合物(3)的氨基，得到化合物(4)，將所得化合物(4)與酸反應，僅消去8-位上氨基的保護基。在上述各步中，由化合物(2)得到化合物(4)的各步步驟見日本專利申請公開87764/1994號等文獻中的描述。因此，本發明提供了由化合物(1)制備化合物(2)以及由化合物(4)制備化合物(5)的反應步驟。發明的最佳實施方式在上述反應路線中，R1和R2的優選實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，氟原子，氯原子和溴原子。特別優選R1和R2各自代表甲基和氟原子。至于n，特別優選2。
X和Y所示的被保護氨基的保護基的實例包括烷氧基羰基如叔丁氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基和對-硝基芐氧基羰基；酰基如乙酰基，甲氧基乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基和苯甲酰基；烷基或芳烷基如叔丁基，芐基，對-硝基芐基，對-甲氧基芐基和三苯甲基；烷基磺酰基或鹵代烷基磺酰基如甲磺酰基和三氟甲磺酰基；以及芳基磺酰基如苯磺酰基和甲苯磺酰基。其中，優選酰基，特別是鏈烷酰基或苯甲酰基，它們可被鹵原子取代。
下面對上述反應路線進行更具體描述。
起始化合物(1)可根據下述反應路線制備
其中R3代表氫原子或羧基保護基，而R1，R2，n和X的定義同上。
更具體講，化合物(1)可通過下述反應制得在路易斯酸存在下，化合物(7)和二羧酸酐如琥珀酸酐反應，得到化合物(8)；在鈀催化劑存在下氫化所得化合物(8)形成化合物(9)；在酸存在下環合所得化合物(9)，形成化合物(10)；將所得化合物(10)與羥胺反應，得到化合物(11)；通過貝克曼重排作用將所得化合物(11)轉化成化合物(12)，所得化合物(12)開環，形成化合物(13)，保護氨基，然后進行閉環。附帶說明，化合物(10)也可以通過在酸催化劑存在下化合物(7)和γ-丁內酯反應制得。
化合物(2)可以通過在鈀催化劑存在下氫化化合物(1)制得。此反應可以在酸性或中性條件下進行。
對于酸性條件下的氫化反應，該反應可按下所述來進行在溶劑中溶解化合物(1)，將所得溶液與溶在酸中的活性炭和氯化鈀催化劑的溶液混合，然后，在氫氣氛中攪拌所形成的混合物。
反應對溶劑沒有特殊限制，只要求它們對氫化反應呈惰性。優選與水可混溶的溶劑。具體實例包括醇如甲醇，乙醇和異丙醇；醚如二噁烷和四氫呋喃；以及乙酸和乙酸乙酯。
溶劑的用量為化合物(1)用量的5至100倍[體積/重量；以lg化合物(1)量為基準，當使用1ml量溶劑時，這一體積/重量比稱作1倍]，優選10至30倍。
可使用無機酸作為制備氯化鈀溶液用的酸。通常，可使用鹽酸或硫酸。這種酸的濃度為5wt.％或更高，其中較優選15至25wt.％。酸的用量為氯化鈀重量的3至10倍，優選約5倍。
相對于化合物(1)，氯化鈀的用量可以為0.01至0.1當量(摩爾)，優選約0.03當量。
至于活性炭，可使用市場上可購得的那些，如活性木炭。活性炭的用量可以為氯化鈀重量的約3至10倍，優選5倍。
氫氣的氣壓可以為大氣壓力。另一方面，反應也可以在加壓下反應。
氫化反應可以通過在室溫至約50℃，優選在室溫下，攪拌一小時至數天，優選約5小時完成。
對于中性條件下的氫化反應，作為例子，可給出采用鈀-碳催化劑的方法。具體講，氫化反應可通過將化合物(1)溶于溶劑中，然后在加壓氫氣氛下攪拌所形成的溶液與鈀-碳催化劑的混合物來進行。
反應對溶劑沒有特殊限制，只要求它們對氫化反應呈惰性。具體實例包括醇如甲醇，乙醇和異丙醇；醚如二噁烷和四氫呋喃；以及乙酸和乙酸酯如乙酸乙酯。
溶劑的用量類似上面采用氯化鈀的方法。
至于鈀-碳催化劑，可使用負載在碳上的鈀。其鈀含量優選為5至10％，并且相對于化合物(1)，優選約0.2當量(摩爾)鈀。
氫化反應可以在密封式容器如高壓釜中進行。反應優選在壓力為10至100，特別是約40大氣壓的氫氣氛中，于室溫至100℃，特別是約50℃的溫度下進行一小時至數天。
化合物(4)可按下所述制得用高錳酸鉀等化合物氧化化合物(2)，接著氨基化，然后乙酰化，這可采用迄今已知的方法進行(日本專利申請公開87446/1994號中所描述的方法或其它方法)。
化合物(5)可通過用酸處理化合物(4)制得。酸的實例包括無機酸如稀鹽酸，稀硫酸和氫溴酸；和有機酸如乙酸，三氟乙酸和甲磺酸。
酸的用量相對于化合物(4)優選為約10倍量(體積/重量)。也可以使用上面所例舉的酸作為溶劑。
也可以使用對化合物(4)的酸處理呈惰性的溶劑。惰性溶劑的例子包括醇，二噁烷和四氫呋喃。所述酸處理優選在室溫至100℃，更優選在60℃的溫度下進行1至24小時，特別是進行約2小時。
實施例下面，本發明通過實施例進一步詳細說明。然而，應當記住，它們僅僅只是本發明的例證，不能用來限制本發明。參考實施例1制備4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸的方法在2.0g琥珀酸酐和50ml1，2-二氯乙烷的混合溶液中加入6.7g氯化鋁，接著室溫攪拌40分鐘。室溫下向所形成的溶液中滴加入20ml2-氟甲苯并攪拌它們20分鐘，接著在50℃外部溫度下進一步攪拌20分鐘。冷卻反應混合物，然后傾入到加有5％鹽酸的冰水中。所形成的混合物用氯仿提取。水洗氯仿層并用無水硫酸鎂干燥。然后蒸去溶劑。用氯仿重結晶如此得到的殘留物，得到3.2g標題化合物。參考實施例2制備4-(4-氟-3-甲基苯基)丁酸的方法在甲醇中溶解10.0g4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸，接著加入1.5g活性炭(Norit EXW)和12.4ml氯化鈀溶液(一種通過在加熱下將1.0g氯化鈀溶于2.2ml濃鹽酸和2.5ml水中，得到50ml總體積而制得的溶液)。在室溫和大氣壓力下催化還原所得混合物6小時。反應完成后，利用玻璃濾紙濾除催化劑，接著用12ml甲醇洗滌。向濾液中加入100ml5％氫氧化鈉水溶液并攪拌混合物1小時。反應完成后，蒸去甲醇，殘留物在冰冷卻下用12ml濃鹽酸調節至酸性。過濾收集如此沉淀出的結晶，得到8.8g標題化合物。參考實施例3制備4-(4-氟-3-甲基苯基)丁酸的方法在50ml高壓釜中放入1.0g4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代丁酸和2.5ml甲醇，接著加入0.1g10％鈀-碳。當在室溫下氫氣壓力增加至30kg/cm2后，在50℃攪拌所形成的混合物3.5小時。反應完成后，過濾反應混合物，接著用甲醇洗滌。隨后減壓濃縮濾液。向所得的殘留物中加入水。過濾如此沉淀出的結晶，水洗并減壓干燥，得到0.82g標題化合物。參考實施例4制備7-氟-6-甲基-1-四氫萘酮的方法(方法1)室溫下，向1.5ml2-氟甲苯和0.5mlγ-丁內酯的混合溶液中加入1.3g氯化鋁，接著在同樣溫度下攪拌20小時。反應完成后，將反應混合物傾入到5％鹽酸水溶液內。所得溶液用氯仿提取。水洗氯仿層并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。在冰冷卻下，向殘留物中加入5ml濃硫酰接著攪拌1小時。反應完成后，將反應混合物傾入到水中，接著用氯仿提取。水洗氯仿層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到1g殘留物。根據1H-NMR光譜，發現如此得到的殘留物為標題化合物與其異構體的1∶1混合物。(方法2)冰冷卻下，在40分鐘內向50ml濃硫酸中分批加入20.0g4-(4-氟-3-甲基苯基)-丁酸并在相同條件下攪拌混合物1小時。反應完成后，將反應混合物傾入到冰水中。過濾收集如此沉淀出的結晶，接著充分洗滌。將如此得到的潮濕產物直接用于其后步驟中。1H-NMR(CDCl3)δ2.07-2.15(2H，m)，2.30(3H，d，J＝2.0Hz)，2.62(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.1Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz).參考實施例5制備7-氟-6-甲基-1-四氫萘酮肟向10.6g氯化羥銨和1 2.6g乙酸鈉的水(50m1)溶液內加入實施例4方法2中所制得的全部量7-氟-6-甲基-1-四氫萘酮，并向其中加入300ml乙醇。在70至75℃外部溫度下攪拌所形成的混合物3小時。反應完成后，減壓除去溶劑。向殘留物中加入水并過濾收集如此沉淀出的結晶。水洗之后，減壓干燥結晶，得到15.3g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.90(2H，m)，2.25(3H，d，J＝1.7Hz)，2.69(2H，t，J＝6.1Hz)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝10.9Hz).參考實施例6制備3，4-二氫-8-氟-7-甲基-2-氧代-1-苯并吖庚因向70ml85％磷酸中，分批加入100g磷酸酐。待磷酸酐完全溶解后，在90℃外部溫度下，于20分鐘內向所形成的溶液內分批加入10.0g7-氟-6-甲基-1-四氫萘酮肟，接著在相同條件下攪拌4小時。反應完成后，將反應混合物傾入到冰水中。過濾收集如此沉淀出的結晶。用氯仿-乙醚重結晶如此得到的結晶，得到8.3g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.15-2.23(2H，m)，2.24(3H，d，J＝1.5Hz)，2.35(2H，t，J＝3Hz)，2.73(2H，t，J＝7.1Hz)，6.71(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，8.45(1H，br-s)。參考實施例7制備(4-(2-乙酰氨基-4-氟-5-甲基苯基)丁酸的方法向1.0g3，4-二氫-8-氟-7-甲基-2-氧代-1-苯并丫庚因中加入15ml甲醇和0.7ml濃鹽酸并加熱回流它們3小時。反應完成后，冷卻反應混合物并減壓除去溶劑。向如此得到的殘留物中加入20ml二氯甲烷，接著加入1.8ml三乙胺，然后在冰冷卻下加入0.5ml乙酸酐。將它們室溫攪拌2.5小時。反應完成后，向反應混合物中加入水和0.5％鹽酸水溶液，接著用氯仿提取。氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。然后蒸發溶劑。向如此得到的殘留物中加入8ml甲醇和5ml5％氫氧化鈉水溶液并室溫攪拌混合物30分鐘。然后減壓蒸去溶劑。向如此得到的殘留物中加入5％鹽酸水溶液，接著用乙酸乙酯提取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后蒸去溶劑。用乙酸乙酯-氯仿重結晶如此得到的殘留物，得到0.8g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71-1.85(2H，m)，2.20(3H，d，J＝1.5Hz)，2.20(3H，s)，2.47-2.59(4H，m)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，d，J＝12.2Hz)，8.43(1H，br-s).參考實施例8制備5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1-四氫萘酮的方法將5.0g4-(2-乙酰氨基-4-氟-5-甲基苯基)丁酸懸浮于50ml二氯甲烷中。在3至4℃內部溫度下，于2分鐘內向此懸浮液內滴加入4.3ml亞硫酰氯，接著在同樣溫度下攪拌15分鐘，隨后室溫下攪拌45分鐘。在4至6℃內部溫度下，于5分鐘內向所形成的混合物中加入6.6g氯化鋁，接著在同樣溫度下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌24小時。反應完成后，向反應混合物中逐漸加入5％鹽酸水溶液和冰并將它們攪拌一段時間。反應混合物用氯仿提取。氯仿層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗滌，然后用碳酸鉀干燥。減壓除去溶劑。向如此得到的殘留物中加入異丙醚。過濾收集如此沉淀出的結晶，得到3.5g標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.14(2H，m)，2.22(3H，s)，2.50(3H，d，J＝2.3Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6H z)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，7.07(1H，br-s)，7.64(1H，d，J＝10.8Hz).實施例1制備5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1，2，3，4-四氫化萘的方法向20.0g5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1-四氫萘酮中加入1000ml甲醇、7.2g活性炭(Norit EXW)和60ml氯化鈀溶液(其100ml溶液通過向2.0g氯化鈀中加入4.5ml濃鹽酸和4.5ml水并加熱溶解它們制得)。在室溫和大氣壓力下催化還原所形成的混合物8小時。反應完成后，用玻璃濾紙濾去催化劑，然后用氯仿-甲醇充分洗滌。隨后減壓濃縮濾液至干。如此得到的殘留物用氯仿-甲醇重結晶，得到14.4g標題化合物。實施例2制備5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1，2，3，4-四氫化萘的方法在50ml高壓釜內放入1.0g5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1-四氫萘酮和10ml甲醇。向所形成的混合物中加入0.5g10％鈀-碳。在室溫下將氫氣壓力增加至40kg/cm2，在此壓力下將所形成的混合物在50℃攪拌18小時。反應完成后，過濾反應混合物。用氯仿洗滌如此得到的催化劑，然后減壓濃縮濾液。向此殘留物中加入異丙醚。過濾收集如此沉淀出的結晶，接著減壓干燥，得到0.76g標題化合物。參考實施例9制備8-乙酰氨基-6-氟-5-甲基-1-四氫萘酮的方法將5.0g5-乙酰氨基-7-氟-8-甲基-1，2，3，4-四氫化萘懸浮在丙酮中，接著加入2.3g碳酸氫鈉。在10至15℃內部溫度下，于3.5小時內向所形成的混合物內分批加入13.9g高錳酸鉀并室溫攪拌混合物1小時。向所形成的混合物中進一步加入0.8g高錳酸鉀，接著攪拌1.5小時。加入少量5％亞硫酸氫鈉水溶液，在確信高錳酸鉀完全消失之后，濾出如此沉淀出的二氧化錳。二氧化錳用氯仿充分洗滌并減壓蒸發濾液。將如此得到的殘留物溶于氯仿中。所形成的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，用碳酸鉀干燥。減壓蒸除溶劑。用氯仿-乙醚重結晶如此得到的殘留物，得到2.6g標題化合物。參考實施例10制備2，8-二乙酰氨基-6-氟-5-甲基-1-四氫萘酮的方法在550ml四氫呋喃中懸浮19.1g叔丁醇鉀。于35分鐘內向所形成的溶液內滴加入通過在氮氣流及4至5℃內部溫度下在250ml四氫呋喃中溶解20.0g8-乙酰氨基-6-氟-5-甲基-1-四氫萘酮所得到的溶液，并在同樣溫度下攪拌混合物10分鐘。在5至7℃內部溫度下，于15分鐘內向所形成的混合物中加入20ml三正丁胺(n-butyl nitride)，接著在同樣溫度下攪拌1小時。反應完成后，向反應混合物中加入水。用5％鹽酸水溶液調節所形成的水溶液的pH為3至4，接著通過玻璃濾紙過濾。減壓蒸發濾液并過濾收集如此沉淀出的結晶。水洗如此收集到的結晶，干燥，然后再溶于200ml乙酸酐和200ml乙酸的混合溶液中。在冰冷卻下，在6至15℃內部溫度下，于1.5小時內將25g鋅粉加到所形成的溶液中。在同樣溫度下攪拌所產生的混合物30分鐘，然后濾出固體物質。如此得到的固體物質依次用氯仿和乙酸乙酯洗滌。然后減壓濃縮濾液。向如此得到的殘留物中加入水，然后用5％氫氧化鈉水溶液充分中和。在淤漿條件下攪拌如此沉淀的結晶一段時間，接著過濾收集。水洗如此收集到的結晶并減壓干燥，得到16.5g標題化合物。實施例3制備2-乙酰基氨基-8-氨基-6-氟-5-甲基-1-四氫萘酮的方法向8.0g2，8-二乙酰氨基-6-氟-5-甲基-1-四氫萘酮中加入120ml20％鹽酸水溶液并在60℃外部溫度下攪拌混合物2小時。反應完成后，冷卻反應混合物并加入100ml水。通過Kiriyama漏斗過濾所得混合物。向濾液中再加入100ml水，接著用氯仿提取。向如此得到的氯仿層中加入碳酸鉀和Florisil，并攪拌一段時間。過濾所得混合物，然后減壓除去溶劑，用氯仿-乙醚重結晶如此得到的殘留物，得到3.4g標題混合物。熔點212-214℃.
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.85(1H，m)，2.05(3H，d，J＝1.3Hz)，2.09(3H，s)，2.70-2.80(1H，m)，2.89-2.96(2H，m)，
4.49(1H，ddd，J＝5.0，5.0，13.5Hz)，6.22(1H，d，J＝11.6Hz)，6.33(2H，br-s)，6.64(1H，br-s).
工業應用的可能性在喜樹堿的工業制備方法中用作合成中間體的氨基四氫萘酮能以簡便方式高產率制得。
權利要求
1.制備下述式(2)化合物的方法
其中R1和R2各自獨立代表氫原子，鹵原子，羥基或C1-6烷基，X代表具有保護基的氨基，以及n代表整數0至4，該方法包括在鈀催化劑存在下氫化下述式(I)化合物
其中X，R1，R2和n的定義同上。
2.根據權利要求1的方法，其中R1代表甲基，R2代表氟原子，X代表乙酰氨基以及n代表2。
3.制備下述式(5)化合物的方法
其中R1和R2各自獨立代表氫原子，鹵原子，羥基或C1-6烷基，Y代表具有保護基的氨基，以及n代表整數0至4，該方法包括將下述式(4)化合物與酸反應
其中X代表具有保護基的氨基，以及R1，R2，n和Y的定義同上。
4.根據權利要求3的方法，其中式(4)中，R1代表甲基，R2代表氟原子，X和Y各自代表乙酰氨基，以及n代表2。
全文摘要
本發明提供了通過下述反應路線制備式(4)化合物的方法:其中R
文檔編號C07D491/22GK1175943SQ96192090
公開日1998年3月11日 申請日期1996年2月21日 優先權日1995年2月22日
發明者神原新治, 金井和昭, 野口滋 申請人:第一制藥株式會社, 株式會社亞庫魯本社