專利名稱：：作為抗癌和抗病毒劑的二-(2-鹵代乙基)氨基苯基取代的偏端霉素衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的抗腫瘤烷化劑和抗病毒劑，它們與已知的抗生素偏端霉素A(偏端霉素A)相關，屬于吡咯脒抗生素類；據報道它們與干擾復制和轉錄的DNA-AT序列之間存在可逆性和選擇性相互作用[自然203，1064(1964)；FEBS通訊7(1970)90；核酸研究分子生物學進展，15，285(1975)]。DE-A-1795539描述了偏端霉素衍生物的制備方法，其中偏端霉素的甲酰基是被氫或者有機C1-C4脂肪酸或環戊基丙酸的酸殘基取代的。EP-B-246868描述了偏端霉素A類似物，其中偏端霉素的甲酰基是被帶有烷化基團的芳族、脂族或雜環結構取代的。現在發現所選的一類化合物落入了EB-B-246868的通式，但它們比相關的現有技術化合物具有更有價值的生物學特性。因此，本發明提供新的位點特異性的氮介，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。本發明提供一類新的式(I)化合物其中n是2，3或4R和R1之一是氫、C1-C4烷基、CF3或C1-C4烷氧基，另一個獨立地是CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；且X是鹵素。本發明還包括式(I)化合物的可藥用鹽及所有由式(I)轉化的可能的異構體，包括單體和混合物形式的。本發明還包括式(I)化合物的代謝物和可藥用生物前體(另外也稱為前藥)。烷基和烷氧基可以是分支的直碳鏈。C1-C4烷基優選甲基或乙基。C1-C4烷氧基優選甲氧基或乙氧基。苯環的氨基甲酰基和雙鹵代乙氨基彼此優選呈間位或對位。R和R1可以在苯環的任一個自由碳原子上，但不在同一個碳原子上。優選R和R1之一是氫或C1-C4烷基，另一個是C1-C4烷基、CF3或C1-C4烷氧基；或者R和R1相同，是C1-C4烷氧基。式(I)化合物的可藥用鹽是它們與可藥用無機酸或有機酸的鹽。無機酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸和硝酸；有機酸的例子是乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸和對甲苯磺酸。優選的n值是3。X優選是氯或溴，尤其是氯。一類優選的本發明化合物是式(I)化合物及其可藥用鹽，其中n是3；X是氯；R和R1之一是氫或C1-C4烷基，另一個是C1-C4烷基、CF3或C1-C4烷氧基。本發明的具體化合物實例，尤其是與鹽酸的鹽形式的，是下列化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-乙基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二乙基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-乙氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-三氟甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-三氟甲基-5-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒。本發明的化合物及其鹽可通過如下方法獲得，所述方法包括將其中n是如上定義的式(II)化合物與式(III)化合物反應，式(III)中R，R1和X如上述所定義并且Y是羥基或離去基團；并且如果需要，使式(I)化合物成鹽或由其鹽獲得游離化合物，和/或，如果需要將式(I)化合物異構體混合物分離成單一異構體。式(II)化合物與式(III)化合物的反應可按照已知的方法進行，例如EP-B-246868中所述的方法。具體地說，離去基團Y可選自鹵素、尤其是氯，2，4，5-三氯苯氧基，2，4-二硝基苯氧基，琥珀酰亞氨基-N-氧基和咪唑基。式(II)化合物與其中Y是-OH的式(III)化合物的反應優選以1∶1-1∶2的摩爾比在有機或無機堿和縮合劑的存在下在有機溶劑中進行，所述溶劑是，例如二甲基亞砜、六甲基磷酸三酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、苯或吡啶；所述有機或無機堿是，例如三乙胺、二異丙基乙基胺或者碳酸鈉或碳酸氫鈉；所述縮合劑是，例如N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺或N，N’-二環己基碳化二亞胺。該反應溫度可在約-10℃-約50℃之間變化，反應時間為約1-約24小時。式(III)中的Y是另外的離去基團，如鹵素、2，4，5-三氯苯氧基或琥珀酰亞氨基-N-氧基或咪唑基時，式(II)化合物與式(III)化合物之間的反應可在沒有縮合劑存在的類似條件下進行。式(II)化合物是已知化合物，或者可采用制備已知化合物的已知方法制備，例如參見Arcamone等，意大利化學公報，97，1097(1967)。式(III)化合物也是已知化合物，或者可通過有機化學中詳述的已知方法制備如參見藥物化學雜志，9，882(1966)和25，178(1982)。使式(I)化合物成鹽及由鹽制備游離化合物可采用已知的普通方法進行。然后，可采用熟知的方法，如分餾結晶或色譜法將式(I)的異構體混合物分離為單一異構體。按照上述方法制備的式(I)的新化合物可采用常規方法純化，如硅膠或氧化鋁柱色譜法，和/或在有機溶劑中重結晶，所述有機溶劑是，例如低級脂肪醇，如甲醇、乙醇或異丙醇，或者二甲基甲酰胺。藥理學本發明化合物可作為抗腫瘤和抗病毒劑。具體地說，它們對腫瘤細胞表現出細胞抑制特性，因此它們可用于抑制各種哺乳動物，包括人腫瘤的生長，例如癌，如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢和子宮內膜癌。所發現的本發明化合物適用的其它腫瘤是，例如肉瘤，如軟組織和骨瘤，及血癌，如白血病。用鼠L1210白血病細胞進行的細胞毒性研究評價體外抗腫瘤活性。由體內腫瘤得到細胞并將其接種在細胞培養基中。一直使用直至第十通道細胞。通過計數處理48小時后的存活細胞測得細胞毒性。將處理過的培養基中的細胞生長百分數與對照進行比較。根據劑量-反應曲線計算IC50值(與對照組相比，抑制細胞生長50％的濃度)。用下述方法，將本發明化合物在體內對鼠L1210的白血病和鼠M5076網狀細胞肉瘤進行試驗，表現出良好的抗腫瘤活性。通過靜脈連續移植保持體內L1210鼠白血病。為進行實驗，將105細胞腹膜內注射到從意大利查爾斯河獲得的CD2F1雌性小鼠中。實驗開始時，動物為8-10周齡。在腫瘤細胞注射后+1天靜脈施予化合物。通過肌內連續移植保持M5076網狀細胞肉瘤。為進行實驗，將5×105細胞肌內注射到從意大利查爾斯河獲得的C57816雌性小鼠中。實驗開始時，動物為8-10周齡。在腫瘤注射后3，7和11天靜脈施予化合物。計算小鼠的存活時間和腫瘤生長，以T/C％h和T.I％表示活性。T.I.＝與對照組相比的抑制腫瘤生長的％Tox由于毒性而死亡的小鼠數。當小鼠在對照組和/或觀測到明顯體重降低和/或觀察到脾和/或肝變小之前死亡時進行Tox測定。在這些腫瘤模型中，本發明的化合物與EP-B-0246868中十分相近的化合物相比，具有更高的抗腫瘤活性。例如，代表性的化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒(內部代碼FCE29325)和β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒(內部代碼FCE29721)與EP-B-0246868中的已知化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒(內部代碼FCE24517)對抗播散性L1210小鼠白血病的活性數據顯示如下。表1<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="756">化合物(內部代碼)FCE29325FCE29721FCE24517mg/kg3.133.133.13T/C％191183133Tox0/100/100/10</table></tables>上表的活性數據表明在苯甲酰芥的苯環上帶有所述取代基的本發明的化合物與十分相近的未取代的已知化合物FCE24517相比，有著更高的活性。本發明化合物還能有效地干擾病原性病毒的復制活性，從而使組織細胞免受病毒感染。它們對下述病毒都具有對抗活性，例如DNA病毒，如皰疹病毒，像單純性皰疹病毒和帶狀皰疹病毒；RNA病毒，如鼻病毒和腺病毒；及逆轉錄病毒，如肉瘤病毒，像鼠肉瘤病毒和白血病病毒，如血友病病毒(Friendleukemia)。如下在體液介質中測試皰疹病毒、考克塞基病毒和呼吸合包體病毒。將從200-1.5mcg/ml的順次兩倍稀釋液雙重分配到96孔微滴定板中，0.1ml/孔，用于組織培養。立即加入用約5×10-3個TCID50病毒感染的細胞懸浮液(2×105細胞/ml)，0.1ml/孔。在5％CO2、37℃下培養33-5天后，用顯微鏡觀察評價細胞培養物，并測定最小抑制濃度(MIC)，MIC是測定與感染的對照組相比消除細胞病效果的最小濃度。本發明的化合物可通過常規途徑，例如經非胃腸道，如通過靜脈注射或輸注，肌內，皮下，局部或口服途徑施予包括人類的哺乳動物。劑量依賴于患者的年齡、體重和身體狀況及施用途徑。例如，對于化合物FCE20325而言，施予成人患者的適宜劑量為約0.1～約150-200mg每劑，每日1-4次。正如前面所述，本發明的藥物組合物含有作為活性成分的式(I)化合物和一種或多種可藥用賦形劑。本發明的藥物組合物通常可按照下述常規方法進行制備，并且它們可以適宜的藥劑形式施用。例如，用于靜脈注射或輸注的溶液可含有載體，如無菌水或者優選無菌的等滲鹽水溶液。用于肌內注射的懸浮液或溶液可含有活性化合物和可可藥用載體，如無菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇類，如丙二醇；并且如果需要，還含有適宜量的力多卡因鹽酸鹽。在用于表皮治療的局部應用劑型如霜劑，洗劑或糊劑中，活性成分可與常用的油性或乳化賦形劑混合。固體口服劑型，如片劑和膠囊，可含有活性成分和稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；潤滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣或鎂和/或聚乙二醇；粘合劑，如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉；發泡混合物；色素；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂、土溫、硫酸月桂酯；及一般說來，藥物制劑中常用的無毒的藥理學惰性物質。所述藥物制劑可以已知的方法進行制備，如通過混合、制粒、壓片、包糖衣或包衣過程制備。另外，本發明還對需此治療的患者提供了一種治療的腫瘤和病毒感染的方法，包括向所述患者施用本發明的組合物。本發明的另一個目的是提供一種聯合治療包括人類在內的哺乳動物癌癥患者的癌癥或緩解其癥狀的方法，該方法包括給予1)本發明的化合物或其可藥用鹽，和2)另一種抗腫瘤劑，它們的聯合用量應足以按時產生療效。本發明還提供含有本發明化合物或其可藥用鹽和另一種抗腫瘤劑的產品，作為聯合制劑，在抗癌治療中它們可同時、分開或按順序使用。術語“抗腫瘤劑”是指包含單獨一種抗腫瘤藥和“合劑”，即臨床實踐中的這類藥的混合物。可與本發明化合物配制或可以聯合治療方法施用的抗腫瘤劑的實例包括阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、依達比星、依托泊甙、氟尿嘧啶、美法侖、環磷酰胺、4-去甲氧基柔紅霉素、博來霉素、長春堿、和絲裂霉素及兩種或三種上述的混合物。因此，本發明的化合物可用于治療緩解癌癥。可將它們與一種抗腫瘤劑一起施予可治療的癌癥患者，所述抗腫瘤劑是，例如上述的anthracycline糖甙，如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、4-去甲氧基柔紅霉素或依達比星。本發明的化合物和抗腫瘤劑，如anthracycline糖甙可改善患者的癥狀，所述患者是淋巴瘤白血病和肉瘤，例如成髓細胞白血病、成神經細胞瘤、威爾姆斯腫瘤或者膀胱、乳腺、肺或甲狀腺惡性腫瘤。下述實施例旨在說明而不具有限制性。縮寫DMF、DMSO和P.M.R.分別代表二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和質子核磁共振。實施例1化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二-(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽第一步中間體3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯甲酸往2g市售的3-甲基-4-氨基苯甲酸乙酯的100ml25％乙酸懸浮液中加入20ml環氧乙烷。將該混合物在室溫攪拌2天，用碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得到白色沉淀3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯甲酸，過濾，將其懸浮于10ml23％鹽酸溶液中，在冰中冷卻，加入1.8ml磷酰氯。將該混合物回流2小時，冷卻并用水稀釋，再乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將合并的有機相干燥(Na2O4)，真空蒸除溶劑，得到2g中間體。m.p.108-110℃FAB-MSm/z276(20，[M+H]+)P.M.R.(CDCl3)δ7.9(m，2H)；7.15(m，1H)；3.5(m，8H)；2.35(s，3H)第二步標題化合物往630mg中間體的10ml苯溶液中加入1.8ml亞硫酰氯。將該混合物回流2小時，真空蒸除溶劑，將粗固體殘渣溶于15ml二惡烷，并將少量該溶液加到400mgN-偏端霉素A和255mg碳酸氫鈉的10ml水溶液中。將該混合物攪拌1小時，然后加入2N鹽酸溶液直至pH＝1。真空蒸除溶劑，固體殘渣經硅膠閃式柱色譜用二氯甲烷、甲醇混合物純化，得到500mg標題混合物。FAB-MSm/z711(45[M+H]+)，258(75)P.M.R.(DMSO)δ10.19(s，1H)；9.97(s，1H)；9.91(s，1H)；8.7(bs，4H)；8.21(t，J＝5.7Hz，1H)7.74(m，2H)；7.29(d，J＝1.8Hz，1H)；7.28(d，J＝7.5Hz，1H)；7.22(d，J＝1.8Hz1H)；7.17(d，J＝1.8Hz，1H)；7.08(d，J＝1.8Hz，1H)；7.05(d，J＝1.8Hz，1H)；6.94(d，J＝1.8Hz，1H)；3.85(s，3H)；3.83(s3H)；3.80(s，3H)；3.3-3.7(m，10H)；2.6(t，J＝6.6Hz，2H)；2.33(s，3H).通過類似方法，使用適宜中間體可獲得下列化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽FAB-MSm/z725(90[M+H]+)U.V.(EtOH95％)λ310.ε＝42985P.M.R.(DMSO)δ10.22(s，1H)；10.01(s，1H)；9.94(s，1H)；8.99(s，2H)；8.64(s，2H)；8.21(t，J＝5.7Hz，1H)；7.61(s，2H)；7.29(d，J＝1.7Hz，1H)；7.21(d，J＝1.7Hz，1H)；7.18(d，J＝1.7Hz，1H)；7.08(d，J＝1.7Hz，1H)；7.05(d，J＝1.7Hz，1H)；6.91(d，J＝1.7Hz，1H)；3.86(s，3H)；3.84(s，3H)；3.81(s，3H)；3.62(m，2H)；3.60-3.30(m，8H)；2.62(m，2H)；2.35(s，6H).β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-乙基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二乙基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-乙氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-三氟甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-三氟甲基-5-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒。實施例2片劑(片重0.250mg，含50mg活性物質)，可如下進行制備每10,000片的組成將β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽，乳糖和半量的玉米淀粉混合；然后將該混合物加壓過0.5mm目篩。將玉米淀粉(10g)懸浮于溫水(90ml)中，用所得糊將粉末混合物制粒。件將顆粒干燥并在1.4mm目篩上使其細碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，仔細地混合并壓成片。實施例3膠囊(每膠囊重0.200g，含20mg活性物質)，可如下進行制備每500粒膠囊的組成將該制劑包囊在兩段的硬明膠膠囊中，每粒膠囊0.200g。實施例4肌內注射液25mg/ml將25gβ-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒鹽酸鹽溶于無菌丙二醇(1000ml)中制備可注射的藥物組合物，并將其封入1-5ml的安瓿中。權利要求1.式(I)化合物及其可藥用鹽，其中n是2，3或4R和R1之一是氫、C1-C4烷基、CF3或C1-C4烷氧基，另一個獨立地是CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；且X是鹵素。2.權利要求1的式(I)化合物及其可藥用鹽，其中n是3；X是氯；R和R1之一是氫或C1-C4烷基，另一個是C1-C4烷基、CF3或C1-C4烷氧基。3.-種選自下列的化合物β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-乙基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3，5-二乙基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-乙氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-甲氧基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[2-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-三氟甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和β-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-三氟甲基-5-甲基-4-N，N-二(2-氯乙基)氨基苯-1-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒，或者它們的可藥用鹽。4.權利要求3的化合物的鹽，其中所述鹽是鹽酸鹽。5.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，所述方法包括將其中n是如權利要求1中所定義的式(II)化合物與式(III)化合物反應，式(III)中R，R1和X如權利要求1所定義并且Y是羥基或離去基團；并且如果需要，使式(I)化合物成鹽或由其鹽獲得游離化合物，和/或，如果需要將式(I)化合物異構體混合物分離成單一異構體。6.一種藥物組合物，含有適宜載體和/或稀釋劑及作為活性成分的權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。7.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，用作抗腫瘤和抗病毒劑。8.含有權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽和另一種抗腫瘤劑的聯合制劑產品，在抗癌治療中它們可同時、分開或按順序使用。9.權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備作為抗腫瘤和抗病毒劑的藥物組合物中的用途。10.一種治療患腫瘤哺乳動物的方法，該方法包括向所述哺乳動物施予治療有效量的權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。全文摘要本發明公開了新的抗腫瘤劑和抗病毒劑式(I)化合物及其鹽，其中n是2，3或4，R和R文檔編號C07D207/34GK1159183SQ96190784公開日1997年9月10日申請日期1996年6月19日優先權日1995年7月21日發明者P·科茲,I·貝里亞,L·卡珀隆格,C·福蘭澤蒂申請人:法瑪西雅厄普約翰公司