專利名稱：新穎的烷基取代的α-酮酯的制備方法
技術領域：
本發明是1992年3月18日申請的申請號為92101876.2的分案申請。
本發明涉及新穎的式I和式II的4-取代氮雜環丁酮
其中R1、R2、R3、R4和R5在后面定義，在通過所示的以酸性作為媒介的閉環反應中形成碳雜青霉烯(carbapenem)III和碳雜頭孢烯(carbacepenem)IV(R1-R5的定義如下)中用作中間產物。
文獻中揭示了許多含有下列基礎結構(及編號式)的碳雜青霉烯衍生物用作抗菌藥物。
已知2-取代碳雜青霉烯是有效的抗菌劑。例如，T.H.Salzmann等在“β-內酰胺抗生素近期的化學進展”，P.H.Bentley及R.South-gate編輯，Royal Society of Chemistry，1989第171-189頁揭示了2-烷基-3-羧基碳雜青霉烯具有抗菌活性(其中烷基在其中作了定義)
R.B.Sykes等在“Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell WallBcosynthesis(抗生素抑劑細菌細胞壁的生物合成”，D.J.Tipper編輯Pergamen Press，1987第184-188頁闡述了2-取代-3羧基青霉烯具有抗菌活性，
其中S-烷基在其中作了定義。
美國專利第4,707,547號揭示了2-氨基取代的3-羧基碳雜青霉烯具有抗微生物活性，
(其中胺作了定義)。在碳雜青霉烯環的2-位上通過和碳、硫或氮相連接的取代基的2-取代-3-羧基碳雜青霉烯都具有有效的抗菌活性。
制備碳雜青霉烯核的一般方法是有限的，美國專利第4,350,631號揭示了使α-二偶氮-β-酮酯經乙酸銠催化而得到閉環制得2-氧基-3-羧基碳雜青霉烯的核。該產物是制備其它2-取代-3-羧基碳雜青霉烯的關鍵中間產物。
在歐洲專利申請第83301073.9號(Beecham)中可發現合成碳雜青霉烯核的另一種一般方法。從該闡述中可知通過下面所示的分子內的Wittig反應的特定實例(2-硫代嘧啶基-3-羧基碳雜青霉烯)可合成得到碳雜青霉烯。如歐洲專利第89102859.9號(Fujisawa)所示，該分子內Wittig反應方法也可用來制備2-烷基取代-3-羧基碳雜青霉烯。
H.Wasserman等在Tetrahedron Letters，第25卷，第37473750頁(1984)中報道了一種制備前述美國專利第4,350,631號中所闡述的碳雜青霉烯(Carbapenem)和碳雜頭孢烯(carba-cephem)的方法。在該闡述中通過用活化分子篩脫水使二酮酯閉環化而形成3-羥基碳雜青霉烯。該中間產物中的羥基必須在一個還原步驟中除去以形成β-酮酯碳雜青霉烯，這在Merck專利中進行了揭示。Wasserman等的說明書沒有提出用通式I或II化合物(其中R3是除氧基外的官能基團)的制備。另外，Wasserman等的說明書
也沒提出式I和II化合物直接轉化成環化加合物III和IV。
本發明目的有兩個，第一個目的在于通過新的和普通化學方法而提供出式I和II的4-取代氮雜環丁酮的新家系。第二個目的在于說明應用化合物I和II作為前體并經進一步酸傳遞環合而成依次為式III和IV的碳雜青霉烯和碳雜頭孢烯。
現已發現式I和II依次是通過酸傳遞閉環反應而合成碳雜青霉烯III的前體及碳雜頭孢烯IV前體。
在上述式I-IV中R1是氫、羧基(低級)烷基或被護的羥基(低級)烷基。合適的羥基(低級)烷基取代基可包括具有羥基的直鏈或支鏈低級烷基，如羥基亞甲基、2-羥乙基、羥丙基、1-羥乙基。合適的被保護的羥基(低級)烷基表示在前述的羥基(低級)烷基中其中羥基被常規的羥基保護基團所保護。較好的保護基團為諸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基的三取代甲硅烷基；諸如低級脂族酰氧基，較好地為烯丙基氧基羰氧基或較好為芐氧羰氧基或4-硝基芐氧羰氧基的芳烷基氧羰氧基的醚氧基。其它的R1合適例子可在美國專利第4,921,852號中所發現。R2是氫或前面所揭示的其它碳雜青霉烯衍生物的取代基。更特定的是，R2可為氫或如美國專利第4,350,631號所揭示的非氫的1-取代基。較好的非氫R2取代基包括(C1-C6)烷基，最好為甲基、苯基及苯基(C1-C6)烷基。非氫R2取代基可為α-或β-構型，在本發明中它包括單個α和β異構體及它們的混合物。最好的1-取代化合物具有β-構型，特別好的為β-甲基取代基；R3為氫，任何適當的離去基團，疊氮基，通過硫、氮、氧、磷和碳原子連接的有機基團，如F、Cl、Br、I、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)-(OPh)、OSO2CH3、OSO2Ph、CN、NO2(但不只局限于這些)；R3也可為式S(O)iRa，其中i為0、1、2，Ra是通過碳原子連接至硫原子上的有機基團。基團Ra可為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳雜基、芳基(C1-C6)烷基、芳雜基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷 酰基、芳基羰基、芳雜基羰基、雜環基、雜環基(C1-C6)烷基、稠雜環基、稠雜環基(C1-C6)烷基、稠芳雜基、稠芳雜基(C1-C6)烷基、季銨芳雜基、季銨芳雜基(C1-C6)烷基、季胺雜環基、季胺雜環基(C1-C6)烷基、季胺稠雜環基、季胺稠雜環基(C1-C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺化的稠芳雜基(C1-C6)烷基、季胺化的雜環基(C1-C6)硫代烷基，這些基團的任一個都能被任意取代。合適的是，上述的雜環基、稠雜環基、芳雜基及稠芳雜基部分中的雜原子是選自1-4個氧、氮或硫原子，雜環、稠雜環、芳雜基及稠芳雜基部分的每個環包括有直至7個原子，較好的是5或6個原子。在上述的季胺芳雜基、季胺芳雜基(C1-C6)烷基、季胺雜環基、季胺雜環基(C1-C6)烷基、季胺稠雜環、季胺稠雜環(C1-C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1-C6)烷基和季胺雜環基(C1-C6)硫代烷基部分中的雜原子是選自1-4個氧、氮或硫原子并必須至少含有1個氮原子且上述部分的每個環中包括5或6個原子。
基團Ra的任意取代基包括C1-C6烷基、氨基、(C1-C6)烷酰氨基、單-、二-和三-(C1-C6)烷氨基、羥基、(C1-C6)烷氧基、巰基、(C1-C6)烷基硫代、芳雜基硫代、稠芳雜基硫代、芳基硫代、雜環基硫代、稠雜環基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽或酯、(C1-C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳雜環羰基、雜環基羰基、稠雜環基羰基。
合適的是，Ra是(C1-C6)烷基，如甲基、乙基或異丙基，它可任意地被氨基、(C1-C6)烷酰氨基、羧基、單-和二-烷氨基、羥基、脒基或(C1-C6)烷氧基所取代。較好地，R6為被C1-C6烷酰基氨基所取代的乙基，例如R6為乙酰氨乙基。
合適的是，Ra是(C2-C6)鏈烯基，特別是可任意取代的乙烯基，其中取代基是選自前面所述的取代基。較好的是C1-C6烷酰基氨基、如乙酰氨基，包括單-和雙-C1-C6烷基氨甲酰基的氨甲酰基類，如苯基氨甲酰基和NH2CO-，羧基(其中羧基已被酯化成烷酯，如其甲酯或諸如4-硝基芐酯的其芳烷酯，或羧基成鹽，為其鈉鹽或鉀鹽)。
合適的是，Ra是諸如苯基的芳基；芳烷基，其中芳基部分是苯基，烷基部分有1-6個碳原子，例如芐基或苯乙基。特別的是，Ra是任意取代的芳烷基，其中C1-C6烷基部分的取代基如上所定義，苯環上的任意取代由一個或多個下列取代基所組成包括氨基、C1-C6烷酰基氨基、單-和雙-烷氨基、羥基、脒基或C1-C6烷氧基、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氯、氟、溴、羧基及其鹽和酯。上述所列出的合適例子是
合適的是，Ra是如-CH2-CH2C(O)CH3或-CH2C(O)CH2CH3的C1-C6烷酰基，它可任意被C1-C6烷酰基氨基、羧基及其鹽和酯、二烷氨基、羥基、脒基、氨磺酰基、氨甲酰基、氟、氯、溴所取代。上述列出的合適例子是包括
合適的是，Ra是芳雜基(其中雜原子或雜環中的雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子)，如吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三唑基；諸如
的芳雜基(C1-C6)烷基，其中烷基部分可按如上所述的任意取代，芳雜基部分可任意地用上述取代基取代。合適的例子是
合適的是，Ra是稠芳雜基，其中雜原子或芳雜環的雜原子選自1-4個氧、氮或硫原子，它可被如上所述的取代基任意取代。較好的例子是[3.3.0]和[3.4.0]稠雙-環芳雜基環體系，一般如下所示
合適的是，Ra是季胺化的稠芳雜基，其中芳雜環的雜原子選自1-4氮原子并如上所述任意地取代。較好的例子是[3.3.0]、[3.4.0]、[4.3.0]和[4.4.0]季胺稠芳雜環，任意地可被酸性取代基取代。下面列出合適的實例
其中R9的定義如下季胺芳雜基(C1-C6)烷基的另一個合適例子如下所示
其中芳雜基部分
的定義在美國專利第4,952,397號中所揭示。
季胺化的雜環基(C1-C6)烷基的其它合適例子是季胺化雜環基(C1-C6)硫代烷基，如
其中芳雜環
的定義及烷基Rd的定義在美國專利第4,880,922號中所揭示。
合適的是，Ra是雜環基，其中雜原子或在雜環基中的雜原子選自1-4氧、氮或硫原子。另外，上述雜環基部分可用一個或多個下述取代基所任意取代。上述列出的較好實施例是下式取代的吡咯烷基
其中Re和Rf的定義可在美國專利第4,921,852號、第4,963,543號、第4,463,544號及第4,740,507號中可知；取代的脯氨酸衍生物
其中Rh在美國專利第4,888,344號中作了定義或是吡咯烷基取代基，較好為
其中Rg是氫、叔丁基二甲基甲硅烷基或其它合適的三取代甲硅烷基、-CO2CH2-(4-硝基苯基)、-CO2CH2CH＝CH2；R3也可為OH或ORa，其中Ra的定義同上；R3也可為通過氮原子連接的有機殘基。合適的取代基可為-NC，NCO，-NHCN，NRhRi，其中Rh和Ri各自選自氫；取代的或未取代的有1-8個碳原子的烷基和環烷基，芳基，芳烷基、如苯基(C1-C4)烷基及雜環基，雜環基(C1-C4)烷基，芳雜基及芳雜基(C1-C4)烷基，其中雜原子系選自氧、氮和硫，以及Rh和Ri相連的環基團；在環或鏈中的取代基或在Rh，Ri上的取代基或由其中(Rh，Ri)連接形成的環殘基上的取代基系選自由氨基、單-、雙-和三(C1-C6)烷氨基、羥基、羧基、烷氧基、氯、氟、溴、硝基、-SO2NH2、苯基、芐基和烷氧基羰基及羧酰氨基所組成的組。
與上述-NRhRi相應的是美國專利第4,707,547 3-4頁所含特定代表實施例所揭示的內容。其它合適的取代基是羥氨基、肼基及所顯示的-N(Rh)ORi、N(Rh)NRhRi的亞氨基
(其中Rh和Ri的定義如上)，式
酰氨基(其中Rh和Ri的定義同上)；式
代表的基團，其中Rk代表氫，取代的或未取代的(C1-C3)烷基*(在本說明書中，標有星號的基團可被上述定義Rh和Ri的取代基所取代)，(C2-C6)烯基*，(C2-C6)炔基*，雜環基*和芳雜基*，其中雜原子選自1-4個氧、氮或硫，環部分有5或6個原子的環，由式
代表的基團，其中Rh和Ri的定義同上，Re為氧或硫；由式
所代表的基團，其中Rk的定義同上；式RaS(O)iNH-的基團(其中i＝0，1，2，Ra的定義同上)；式
所代表的基團(其中Rh和Ri的定義同上)。
上述式
的酰氨基基團的代表性例子是甲酰氨基、乙酰氨基、異丁酰氨基、芐氧基羰氨基、1-氨基環己基羰基氨基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-亞乙基乙酰氨基、2-(2-氨基-4-噻唑)-2-亞乙基乙酰氨基、4-澳苯甲酰氨基、煙酰氨基、3-苯基-5-甲基異嚼唑-4-基-羰氨基、吡咯烷酮、琥珀酰亞氨基及馬來酰亞氨基。
上述的式
的酰氨基代表性例子是CN4NN-CN2-C(O)NN-
CN2CN2NN-CN(CN3)C(O)NN-
上述的式
的酰氨基基團的代表性例子是H2N-C(O)NH-
CH3NHC(O)NH-H2N-C(S)NH-
CN2NH-C(S)NH-
上述式
的酰氨基基團的代表性例子是
上述的式RaS(O)iNH-基團的代表例子是CH3SO2NH-
C6H5SO2NH-
(CH3)2CH-SO2NH-
CF3SO2NH-
C6H5-CH2-SO2NH-
上述的式
的基團的代表例子是二甲基磷酰氨基、二乙基磷酰氨基、二異丙基磷酰氨基、二苯基磷酰氨基、二芐基磷酰氨基。上述的式
基團的代表例子是
上述的式
的代表例子是
上述式
的代表例子是
上述式-N(Rh)ORi基團的代表實例是-NHOH，-N(CH3)OH，-N(CH3)OCH3，-N(CH2H3)OH，N-(CH2CH3)OCH3，-N(CH3)OCH2CO2H，-N(CH3)OCH2CO2CH2C6H5，-N(CH3)OC6H5，
-N(CH2CH-CH2)OCH3
上述列出的式-N(Rh)NRhRi基團的代表例子是-NH-NH2，-N(CH3)-NH2，-N(CH3)-NHCH3，-NHN(CH3)2，-N(CH3)N(CH3)2，-NHNHCO2CH2C6H5，-NHNHC6H5，-NHNHCH2C6H5，
R3也可為通過碳原子所連接的有機殘基。合適的是，該有機殘基可通過二價、三價或四價碳進行連接。
合適的二價碳可為腈-C≡N或炔類-C≡C-Ra其中Ra的定義同上。三價碳可為亞氨基
，碳基，
硫代羰基
，烯類
其中Ra，Rh和Ri的定義同上。四價碳可為
-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOH3，-C(O)NRhRi，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CH(Cl)CO2H，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)ORh，-CHRkP(O)(ORh)(ORi)其中Ra、Rh、Ri和Rk的定義同上。
二價碳的代表例子是-CN，-C≡C-H，-C≡C-CH3，-C≡C-CH2OH-C≡C-C6H5，-C≡C-CH2NHCO2-C(CH3)3
三價碳的例子為-CH-N-CH3
四價碳的代表例子為CH2CO2CH3，CH(Cl)CO2CH3，
R3也可為通過磷原子連接的有機殘基。這類合適的基團可由
或
所代表，其中Rh和Ri的定義同上。每個的代表性例子是-P(O)(OCH3)2，P(O)(OCH2CH3)2，-P(O)(OCH(CH3)2)2，-P(O)(OH)2，-P(O)(OCH2C6H5)2，-P(O)(O-4-乙酰氨苯基)2，
-P(O)(N(CH3)2)2-P(O)(N(CH2C6H5)2)2，
-P(O)(OCH3)N(CH3)2
R4是氫或易于除去的酰胺氮的保護基團，如(但不局限于這些)，三取代甲硅烷基，較好的基團為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯甲硅烷基；R5是氫或易于除去的合適的羧基保護基團。較好的例子是諸如甲基、乙基、正丙基、叔丁基的直鏈或支鏈低級烷基；諸如2，2，2-三氯乙基的低級鹵代烷基；諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基，低級脂族烷氧基甲基，諸如脂族乙酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基或戊酰氧基甲基的酰氧基甲基；諸如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基的1-(低級烷氧基)羰氧基乙基，諸如芐基、對-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基或對-硝基芐基的芳烷基；二苯甲基；2-苯并[C]呋喃酮基，諸如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基；諸如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙型基團；X選自氧、硫或與氧水解成等價的基團。與氧水解等價的合適基團為亞胺，X＝NR6，其中R6＝H，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基的直鏈或支鏈(C1-C6)低級烷基，諸如叔丁基二甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基；一種肟，X＝NR7，其中R7為OH，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈低級烷氧基；諸如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、苯基二甲基甲硅烷氧基或苯基二叔丁基甲硅烷氧基的甲硅烷氧基。
與上述闡述相應的是，X代表腙，其中X＝N-NR8R9，R8和R9各自選自氫、低級烷基(C1-C6)、芐基、苯基、CO2R5(其中R5的定義同上)，或者R8和R9與氮原子一起形成有5或6個原子的環烷基。下面是代表N-NR8R9的例子N-NH2，NNHCH3，NNHCH2CH3，NNHCH(CH3)2，NN(CH3)2，NN(CH2CH3)2，NN[CH(CH3)2]2，N-1吡咯烷基，N-1-哌啶基，N-4-嗎啉基，N-NH(C6H5)，N-N(CH3)C2H5，N-N(C6H5)2，N-NH(CH2C6H5)，N-N(CH2C6H5)2，N-NH(CO2-叔丁基)，N-NH(CO2-4-硝基芐基)，N-NH(CO2CH2C6H5)，N-N(CO2CH2C6H5)2，N-N(叔丁基二甲基甲硅烷基)2；在諸如四氫呋喃或二氯甲烷的溶液中，在-70-50℃溫度范圍，較好地在0-40℃最佳溫度范圍下用諸如鹽酸的合適酸和/或四氯化鈦來處理新穎的4-烷基取代氮雜環丁酮I和II來的制得本發明的碳雜青霉烯III和碳雜頭孢烯IV，試劑間的接觸時間視所用的氮雜環丁酮類型而定，常在1-240分鐘范圍內。
根據下列反應式可制得本發明的新穎4-烷基氮雜環丁酮I和II。
反應流程式I
在反應流程式1的步驟1中，使用文獻方法制得的式V的醛與磷酸陰離子VI接觸以形成相應鏈衍生的加合物VII，其中R1、R2、R4和R5的定義同上，R11是烷基或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；諸如芐基或二苯甲基的苯基取代烷基；任意被如甲基、乙基和丙基的1-3個碳原子基團取代的苯基，如芐基或二甲苯基。R12是諸如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基的取代甲硅烷基；如乙酰、丙酰基的低級脂族酰基或如芐羰基或4-硝基芐羰基的芳烷基羰基的酰基。R10是諸如鋰、鈉或鉀的金屬離子。R11和R12的較好基團是甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
用Nakamura在Tetrahedron Letters，22卷，第663-666頁(1981)中的條件作為全部轉換的代表性條件使反應流程I中的醛V和膦酸酯陰離子VI進行反應。
在反應流程I的步驟2中，于合適的溶劑中，如(但不局限于此)，在四氫呋喃、二乙醚、二甲氧乙烷、二噁烷、甲苯，帶有四氫呋喃的二氯甲烷較好，使乙烯醚加合物VII用適當的鹵代源處理，如甲(但不局限于用這些)溴、N-溴代琥珀酰亞胺、碘、N-碘代琥珀酰亞胺，較好地用帶有溴的N-氯代琥珀酰亞胺。對于1當量乙烯醚VII較好地用1.1當量鹵代源的過量鹵代劑。反應濃度常保持在0.2摩爾范圍內以限制試劑VII。
在-70℃-40℃溫度范圍內，最適當在-70-0℃溫度范圍內，用適當的鹵代源于合適的溶劑中處理乙烯醚取代的氮雜環丁酮VII。試劑的接觸時間常為1-120分鐘，在5-10分鐘時可產生所需的產物。
經采用常規現有技術的順序，包括過濾、洗滌、色譜層析之類后處理而使反應產物VIII(其中R1、R2、R4、R5的定義同上)進行分離。鹵代產物VIII的得率為60-95％。所得反應產品VIII，其中R1、R2、R4、R5似以前定義，HAl＝F、Br及I在反應式I步驟3中，酮酯VIII中的鹵素被合適的親核基團R3所取代。在適當的溶劑和溫度范圍內，使VIII與R3-H類的共軛堿接觸而形成產物酮酯IX。在適當的無水溶劑中，如(但不限于此)在四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺中，用適當的堿，如(但不限于此)，用鋰、鈉或鉀二(三甲基甲硅烷基酰胺)、氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二偶氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、如甲基鋰或丁基鋰的烷基鋁在-70-20℃溫度范圍下處理R3-H而形成R3-H的共軛堿。
然后使鹵代酮酯VIII與制得的R3-H的共軛堿進行反應。上述過程可按所述的順序進行或者使適當的堿與R3-H及鹵代酮酯VIII進行反應。
相當于試劑VIII，可用過量R3-H試劑的共軛堿，一般的比例為1.1-1。對于限制使用試劑VIII，反應濃度常為0.2-1.0摩爾。步驟3所述的全部過程是該技術領域人員公知的常規反應類型。該反應類型的代表性總結在N.DeKimpe和R.Verhe于“The Chem-istry of α-Haloketones，α-Haloaldehyds和α-Haloimines，”S.Patai和Z.Rappaport編輯.，John Wiley&Sons 1988，第1-368頁中可被發現。用現有技術中的常規技術包括稀酸洗滌、稀釋、過濾、水洗滌、色譜層析、結晶之類使反應流程I中的步驟3的產物IX分離出來。產物得率為20-95％范圍。產物IX中，R1-5的定義如上。
在式IX中，R1和R4各自選自上述列出的基團，較好的是R1為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基、1-(三甲基甲硅烷氧基乙基)、1-(烯丙氧基羰基氧基)乙基、1-(芐氧基羰基氧基)乙基或1-(4-硝基芐氧基羰基氧基)乙基，R4為叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。通過許多常規的方法，如對于堿式甲硅烷基基團進行酸水解，對于堿式羧酸鹽的保護基團的另兩種基團進行催化還原反應。
在反應流程I的步驟4中，R1較好為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基，R4較好為叔丁基二甲基甲硅烷基的酮酯IX，通過現有技術的標準過程，即使酮酯IX與氟化氫在乙腈-水溶劑中進行反應從而依次水解成1-羥乙基及N-H。下面列出R.F.Newton等，Tetra-hedron Letters(1979)第41，3981-3982頁的綜述方法。從該步驟中得到40-90％產物X，然后用包括采用諸如碳酸氫鈉稀溶液的弱堿進行中和，萃取，用水洗滌，色譜層析及結晶的常規分離技術進行分離。重要的是應當注意到在一些情況中根據式IX中R1和R4的性質，反應流程I，步驟4中的酸去保護可能不是必需的，因而，酮酯IX適于閉環，這在反應流程I的步驟5中進行討論。
在反應流程I的步驟5中，在-100-40℃溫度下于合適的溶劑中使式X化合物與適當的酸反應。當可采用任何合適的溫度時，較好地可用-20-30℃溫度以消除不需要的副反應。
可用于步驟5的合適酸為水溶液或非水溶液，它包括—四氯化鈦—三氯化鈦—異丙氧化鈦—帶有通式TiAy(OR13)x的堿式酸鈦鹽，其中R13是有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基；諸如芐基的苯基取代烷基。A為氟或氯，x和y為0，1，2，3和4，但x和y必須等于4。
—鹽酸—氫溴酸—氫碘酸—硫酸—硝酸
—三氟乙酸—帶有通式SnAx(OR13)y的堿式甲錫烷基酸，其中A、R13、x和y的定義同上。
—三氯化鐵—四氯化鋯—三氟化硼—氫氟硼酸—氯化鋅、溴化鋅—鹵化鎂、包括氯化鎂、溴化鎂和碘化鎂。
—具有通式AlAa(R14)b的堿式酸鋁，其中A為氯或氟；R14是甲基、乙基或丙基；a和b的值為0—3范圍內，但a加b必須等于3。
在“Modern synthetic Reactions”，H.House，W.A.Ben-jamin，Inc.，Menlo Park，CA 1972，.中所揭示的其它強酸也可被合適的使用。
所使用的合適溶劑及混合溶劑可為無水或至少部分水溶液。一些合適的溶劑及混合溶劑為—四氫呋喃(THF)及TMF/水—二甲氧基乙烷(DME)及DME/水—二乙醚、二異丙醚—二噁烷—丙酮及丙酮/水—乙腈及乙腈/水—甲醇及甲醇/水—乙醇及乙醇/水—丙醇及異丙醇—苯及甲苯
—N，N-二甲基甲酰胺—N，N-二甲基乙酰胺—N-甲基吡咯烷酮—乙酸及乙酸/水—三氟乙酸—二氯甲烷—氯仿—1，2-二氯乙烷—四氯化碳—乙酸乙酯溶劑的用量為能有效地溶解酮酯X的量。一般地說，在以酸為媒介的閉環反應以形成式III的化合物中使用X溶液的范圍為0.05-2.0摩爾，較好的濃度為0.15-0.5摩爾。
在-100-40℃溫度范圍，較好地在-20-0℃下，在0.02小時-1小時內，較好在0.15小時下于氬氣氛或氮氣氛的惰性氣壓下使反應流程I，步驟5中的酮酯X與1.1-5當量，較好為3當量合適的進行反應。
在加入1-5當量弱堿后(其堿性為pH＝8-10，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，接著將溫度調至0-20℃，然后用現有技術中常規的技術，包括洗滌、結晶和/或色譜層析從而分離出反應產物III。純化產物III的得率范圍為40-80％。
在所需的通式III的碳雜青霉烯形成后，用諸如加溶劑分解法。化學還原或氫化的常規方法可任意地除去這些中間產物中的羧基保護基團R5。當使用諸如對-硝基芐基、芐基或二苯甲基作為保護基團時，可在諸如二噁烷-水-乙醇，四氫呋喃-二乙醚緩沖液、四氫呋喃-磷酸氫二鉀-異丙醇之類的合適溶劑中，在1-4個大氣壓的氫氣下，有諸如在炭上的鈀、氫氧化鈀、氧化鈀之類的氫化催化劑存在下，于20-40℃溫度下或反應0.2-4小時下而除去這類保護基團。諸如2，2，2-三氯乙基可通過溫和鋅還原反應除去。通過使用包括鈀化合物及三苯基膦的混合物的催化劑，在諸如四氫呋喃、二氯甲烷或二乙醚中的合適的非質子傳遞溶劑中可除去烯丙基保護基團。相似的是，通過該技術領域已知的方法可除去其它常規的羧基保護基團。
這樣，在步驟6中，根據將通式III的碳雜青霉烯酯的酯基團的性質及化學反應性進行去封閉以形成通式XI的碳雜青霉烯，其中R2和R3的定義同上。步驟6中的產物分離方法與所用的去封閉方法不同。但在該轉化形成中所用的所有方法之后都是包括色譜層析和凍干的常規技術。
通常分離的碳雜青霉烯XI是堿金屬鹽，其中R15是鋰離子、鈉離子或鉀離子或為水溶性兩性離子，從而根據R3取代基的性質，R15代表陰離子組份的內鹽配對物。
R5為諸如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基、甲氧基甲基等的生理學上可在體內水解的酯的式III化合物可直接用于縮主而不必進行去封閉，因這類酯在體內的生理條件下可水解。
反應流程I的變體使其它方法也可制得酮酯IX，這些制備如反應流程2所示
反應流程2
在反應流程2的步驟1中，以六甲基磷三酰胺為媒介使氮雜環丁酮醛V與式XII的三氯乙酸酯進行縮合(其中R5的定義同上)，從而產生了式XIII的羥基二氯酯，其中R1、R2、R4和R5的定義同上。用于該步驟中的反應條件與J.Villieras等，Bull Chem Soc France898頁(1971)中所述相似的轉化的條件相似。
在反應流程式2步驟2中，使式XIII的羥基二氯酯與合適的堿在合適的溶劑中接觸從而制得式XIV的α-氯-α，β-環氧酯。適于形成α-氯-α，β環氧酯XIV的堿包括(但不局限于)二(三甲基甲硅烷基酰胺)鋰、鈉或鉀，氫化鈉，二異丙基氨化鋰，哌啶鋰及叔丁基氧化鉀，合適的溶劑包括四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯及二氯甲烷。相應于XIII，過量堿的比例依次為1.1-2.0∶1較好。反應濃度常保持在0.2-1.0摩爾的范圍內以限制反應試劑XIII。在-20-20℃的溫度下進行從XIII至XIV的轉化，堿與XIII的接觸時間根據所用的堿常為0.1至12小時。
經過一系列步驟，首先用諸如乙酸或磷酸二氫鉀的1M水溶液的稍過量弱酸猝滅反應，接著用該領域的常規技術，包括過濾、洗滌，結晶，色譜層析等使反應產物XIV得以分離。
在反應流程式2，步驟3中，在適當的溶劑中及溫度范圍下用R3-H的親核共軛堿(其中R3的定義同上)使式XIVα-氯-α，β-環氧酯打開。在諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、甲苯、二噁烷或二甲基甲酰胺的合適的無水溶劑中，用合適的堿，如(但不局限于這些)二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，鈉或鉀，氫化鈉，氫氧化鈉，叔丁氧鉀、三乙胺，二異丙基乙胺，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，如甲基正丁基-或仲丁基鋰，甲基溴化鎂或乙基溴化鎂來處理R3-H從而形式R3-H的共軛堿。形成共軛堿的合適溫度根據R3-H種類為-70-20℃的范圍內。
然后讓α-氯-α，β-環氧酯XIV與R3-H共軛堿接觸。上述步驟3的方法可按順序進行或可替換的是讓合適堿與R3-H共軛物及α-氯-α，β-環氧酯XIV進行接觸。另一種同樣有效的替換方法是如上所述先形成R3-H的共軛堿，然后用該領域的常規技術分離并純化該共軛堿，在配對堿與步驟3中的α-氯-α，β-環氧酯XIV接觸前先形成和分離出共軛堿的一個優點在于使產物分離及純化階段中的副產物更少些。
在反應流程式2的步驟3中，相應于XIV使用1.1-2.0∶1范圍的過量的R3-H共軛堿。反應濃度常保持在0.2-1.0摩爾以限制反應試劑XIV。反應溫度根據R3-H共軛堿的親核性常在-20-50℃。該類反應最好在氮氣或氬的惰性氣氛中進行。
步驟3的產物IX用反應流程式1中IX合成所注明的相似方法進行分離。
XIV的另一種替換合成系從反應流程2步驟4開始。用K.Takai等，Bull Chem Soc Japan 53卷，1698(1980)所述的方法，在鋅及二乙基氯化鋁存在下于四氫呋喃溶劑中使醛與三氯乙酸酯VII進行接觸以形成α-氯代丙烯酸酯XV，其中R1、R2、R4和R5的定義同上。該方法的得率范圍根據R2、R4和R5的性質及然后的包括稀釋、洗滌、色譜層析和/或結晶的常規技術為40-85％。
在反應流程2的步驟5中，α-氯丙烯酸酯XV被環氧化成α-氯-β-環氧酯XIV。許多可用的環氧化劑和反應條件在這里是有用的。W.-Adam等在Tetrahedron Letters 31卷331-4(1990)的方法用二甲基二環氧乙烷以使與化合物XV中相似的缺電子雙鏈環氧化。另外，M.Ashwell等在Tetrahedron 46卷，第21號7429-7442頁(1990)可有效地轉化成為少電子的雙鍵，諸如使XV轉化成XIV。接著用常規技術進行分離和純化，產物XIV的得率視R2、R4和R5的性質而定，但常在45-85％范圍內。
反應流程式3揭示了合成式XIIX烷基取代的α-酮酯，再環化成通式XXIII的2-烷基取代的碳雜青霉烯的新穎的策略。
反應流程3
在反應流程3的步驟1中，醛V與適當的Wittig反應試劑XIV或XVII進行接觸以形成烯加合物XVIII。用于該步驟中的Wittig方法是將醛官能團轉化成式XVIII代表的烯烴加合物的普通技術。H.O.House在“Modern Synthetic Reactions”W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，CA，1972，682-709頁中揭示了用Wittig反應試劑XIV或XVII的配比及一般方法。
反應流程式3中未顯示的烯烴加成物XVIII的另一種制備方法是通過醛V與式CHCl2CO2R5的二氯乙酸酯進行堿催化反應(其中R5的定義同上)。A.Takeda等Bull Chem Soc Japan 43卷，2997(1977)的方法如下在式XVI-XVIII中，R1、R2、R4和R11的定義同上。R16是任何合適的吸電子基團，如(但不局限于)-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定義同上；R17是氫，適當取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，有1-5個碳原子的取代或非取代的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基；苯基取代的烷基，如芐基、苯基，這類烷基或苯基可任意地被氨基、(C1-C4)烷氨基、羥基、(C1-C3)烷氧基、巰基、(C1-C3)烷基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽和酯所取代；或是敘述R16的合適的吸電子基團。
也有其它替換的Wittig方法，它們與在步驟1中醛V轉化成烯烴XVIII同樣成功。Knoevenagel反應可用作共軛堿形成通式R16-CHRk-R17的化合物的底物，其中Rk的定義同上，在這些應用中R16和17都是吸電子官能團，Jones在Organic Reactions第15卷，204-599頁(1967)中綜述的方法闡述了上述的轉換。
在化合物XVIII中，雙鍵的幾何構型可為E或Z；在反應流程式3的步驟2中，使鋰加合物XIX(其中R5的定義同上)與XVIII接觸以形成1，4-加成產物XX。在相似體系中的1，4-加成共軛物中使用鋰加合物XIX是現有技術中常見的，在J.L.Herrmann等，Tetrahedron Letters第28號，2599-2602頁(1973)中揭示了代表性的實例。用引用文獻中普通技術而使步驟2中的產物分離及純化，產物的得率視R16和R17的性質為60-95％。
在反應流程式3的步驟3中，在二硫縮酮XX中的叔丁基二甲基甲硅烷基R4可通過該領域的標準方法，即在乙酸-四氫呋喃溶劑中使XX與叔丁基氟化銨接觸而水解成相應的N-H官能團。根據Guchckonda等，J.Med.Chem 30卷，871-880頁(1987)的方法使產物分離和純化，產物的得率范圍為70-95％。在反應流程式1/步驟4中討論了將XX轉化成XXI的另一種方法。
在反應流程式3，步驟4中，使化合物XXI的二硫縮酮XXI在丙酮/水溶劑系統中用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)水解成XIIX。該類水解在該領域中是常見的，該過程在E.J.Corey等，J.，Org，Chem第36卷，第23號，3553-60頁(1971)中例舉出來。用標準技術而使產物進行分離和純化，產物XIIX的得率范圍為80-90％。
在反應流程式的步驟5中，在合適的溶劑及溫度范圍下使酮酯XXII與合適的酸接觸以環化并形成碳雜青霉烯產物XXIII，其中R2、R5、R16、R17和酸的定義同上。步驟5中的方法與反應流程式1的步驟5中所揭示的相似。
在步驟6中，根據其酯基團的性質及化學反應性而使通式XXIII去封閉以形成通式XXIV的碳雜青霉烯，其中R2、R15-R17的定義同上。產物的分離方法視所用的去封閉方法的不同而不同。但接著用于該轉化的所有方法之后進行該領域的常規技術分離，包括色譜層析和凍干。
一般分離碳雜青霉烯XXIV為堿金屬鹽，其中R15為鋰、鈉或鉀離子。
與反應流程1、2和3不同的制備通式I的4-烷基氮雜環丁酮的另一種方法如反應流程4所示。
反應流程4
在反應流程式4的步驟1中，使通式V的醛與相應的二硫縮酮酯XXV的堿金屬鹽接觸，經溫和酸猝滅后形成羥基加合物XXVI，其中R1、R2、R4、R5的定義同上，n＝1或2。實際的轉化是現有技術常規的醇醛縮合的代表，使羥基二硫代縮酮產物XXVI的非對映異構體可用常規技術進行分離，根據R2和R5的性質及n值，產物XXVI的得率常為50-85％。
在反應流程式4的步驟2中，化合物XXVI的羥基被官能團化成如化合物XXVII中所示的諸如其甲苯磺酸酯(OTS)的相應離去基團(其中R1、R2、R4、R5和n的定義同上)。在-70-20℃，較好地在-20-0℃溫度范圍內于合適的溶劑中，如在四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷或二乙醚中使羥基化合物XXVI與合適的強堿，如(但不限于)正丁基鋰或甲基鋰在諸如氬的惰性氣氛中接觸，然后將該中間產物烷氧化物與甲苯基磺酰氯(TsCl)接觸而產生從甲苯磺酸酯衍生出來的產物XXVII。產物XXVII的得率范圍根據R2、R5的性質及n的值為40-90％。
在反應流程式4的式3中，用N-溴代琥珀酰亞胺/丙酮/H2O系統而使化合物XXVII的二硫縮酮官能團水解以形成酮酯XXVIII，其中R1、R2、R4、R5的定義同上。反應流程式4的步驟3的全部轉化與反應流程式3的步驟4中所述的相似。在本轉化中，產物XXVIII的得率為55-90％。
在反應流程式4的步驟4中，用合適的R3-H種類的親核共軛堿代替對甲苯磺酸酯的離去基團以形成通式I的酮酯，其中R1-R5的定義同上。反應流程式4的步驟4存在的全部轉化與反應流程式1的步驟3中所述的細節均相似。根據R3-H的親核共軛堿的性質，通式I產物的得率范圍為20-90％。
反應流程5
在反應流程式5中扼要地探討了式XXXIII的綜合方法，其中R1、R3、R4、R5和X的定義同上，R19是H或CH3，化合物XXXIII與通式I的化合物相似，不同點僅在于與通式I中的R2相比，R19有更特定的定義。
在反應流程式5的步驟1中，在諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺的合適溶劑中，使式XXIX的取代氮雜環丁酮與在乙腈上的酯堿金屬共軛堿XXX接觸，其中R18為鋰、鈉、鉀或鎂。使式XXXIV酯與合適的堿，如二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰、鈉或鉀、二異丙基酰胺鋰、氫化鈉或氫化鉀；諸如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰的烷基鋰；諸如甲基溴化鎂和乙基溴化鎂的烷基鹵化鎂；甲氧化鈉、叔丁氧化鉀進行接觸而形成共軛堿XXX。所需堿的量可視相應的化合物XXXIV中的性質而定。較好的是當X＝N-OH時，相應于XXXIV需2當量堿。共軛堿XXX的產生是在諸如四氫呋喃、二乙醚或二甲基甲酰胺的合適的無水溶劑中于-70-0℃溫度范圍下于諸如氬的惰性氣氛下進行。
相應于氮雜環丁酮XXIX，較好地過量反應試劑XXX的比率范圍為1.0-3.0∶1。反應濃度常保持在0.2-1.5摩爾以限制反應試劑XXIX，反應試劑XXIX和XXX的總反應時間可不同，但一般在0.25-4小時范圍內。用該領域的常規技術，包括稀酸中和，稀釋，水溶液洗滌，色譜層析和/或結晶從而使反應產物XXXI分離。
在反應流程式5的步驟2中，式XXXI的羥基化合物被脫氫成式XXIIX的烯烴，其中R1、R3-R5、R19和X的定義同上。最后在諸如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的合適溶劑中，于-30-50℃的反應溫度范圍內進行脫水。仲醇R19＝H及叔醇(R19＝CH3)，即以XXXI表示，它們的脫水可在種種酸的存在下，如在五氧化磷、氯化鋅、碘化鎂、三氟化硼醚合物或無機酸水溶液的存在下，使如通式I代表的仲醇(R19＝H)和叔醇(R19)＝CH3)脫水。該技術是該技術領域常用的，在J.March于“Advanced Organic Chem-istry”John Wiley和Sons，New York 1985，901-906頁所述的更易于理解。
產物XXIIX的分離和純化是常規技術，如使產物與無機酸水溶液接觸從而使存在于產物XXIIX中的肟(X＝NOH)水解成相應的α-酮酯官能團，用諸如乙酸乙酯的有機溶劑稀釋，用水洗滌，經色譜層析和/或結晶。分離所得的產物XXIIX是E和Z幾何異構體的混合物，其比例視脫氫步驟中所用的酸及R19和R3而定。
在反應流程式5的步驟3中，用合適的反應條件使XXIIX的共軛雙鍵還原。飽和烷基氮雜環丁酮產物XXXIII可以是帶有R19和R3碳原子上的任何可能的非對映異構體的混合物(R1、R3、R5和R19的定義同上)。許多合適的反應條件是該領域中已知的，以使諸如將XXIIX的α，β-不飽和羰基化合物進行還原，在T.Tsuda等，J.Org，Chem，第51卷537-540頁(1986)的例子中使用二異丁基氫化鋁方法，它是在六甲基磷酰三胺的存在下依賴甲基亞銅(I)催化劑的方法。另一種有用的方法是Y.D.Vankar等在Syrth Commun 17卷，第2號，181-187頁(1987)所述的，它將碘化鈉/三甲基甲硅烷基氯混合物用作步驟3中的轉化。用上述方法的產物分離包括常規技術，如用溫和酸猝滅，稀釋，用水洗滌，色譜層析和/或結晶。
制備反應流程式5中的通式XXXIII的α-酮酯的另一種有用方法如反應步驟4中所示。在該順序中，XXXI的醇被直接還原成XXXIII。使仲醇(XXXI中的R19＝H)和叔醇(XXIX中的R19＝CH3)還原是該領域的常見技術。在D.H.R.Barton等于J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1574-78頁(1975)中例舉了還原仲醇的方法。另一方面，叔醇所要求的條件稍有不同用草酰氯、N-羥基哌啶-2-硫酮，在催化量的叔丁基硫醇存在下)，D.M.R.Barton等，J.Chem.Soc.，Chem.Com-mun，774-5頁(1984)中的方法可作為XXXI直接還原成XXXIII的合適例子，在此條件下R19＝CH3較好。按常規技術使產物進行分離。
制備通XXXIII的α-酮酯的最直接方法如反應流程式5的步驟5所示。在該一步方法中，在合適的溶劑及溫度范圍下使式XXXV的氮雜環丁酮與堿金屬共軛堿XXX接觸以形成產物XXXIII，其中R1、R3-R5、R19和X的定義同上，R20可為任何合適的離去基團，例如(但不局限于)I、Br、OSO2CH3、OSO2-4-甲苯基、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)(OPh)2。相應于氮雜環丁酮XXXV，較好的是用比率范圍為1.0-5.0∶1的過量反應試劑XXX。反應濃度常保持在0.2-3摩爾以限制反應試劑XXXV，反應試劑XXXV和XXX的總接觸時間在0.25-4小時間。用于步驟5的取代反應中的合適溶劑為四氫呋喃、二甲氧乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺及二甲亞砜。反應溫度的范圍為-30-50℃。用常規方法分離純化產物XXXIII，常規方法包括用溫和酸的水溶猝滅反應，讓粗的反應混合物和酸充分接觸而使肟水解成產物XXXIII的α-酮酯，用諸如乙酸乙酯的有機溶劑稀釋，用水洗滌，色譜層析和/或結晶。
在式XXXIII中，R1和R4各自選自上述所列出的基團。較好的是R1為1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基，R4是叔丁基二甲基甲硅烷基。可用許多常規技術以除去這些類型的保護基團，但最有效的是根據R.Newton等在Tetrahedron Letters第41號3981-3982頁(1979)中所綜述的方法使用在乙腈-水溶劑中的氟化氫。以除去保護基團。
在與反應流程式1步驟5所述的相似方法中，使α-酮酯XXXIII環合成碳雜青霉烯產物，其中R2等于上述所定義的R19。產物的分離和純化與反應流程式1，步驟5中所述的常規技術相同。
反應流程式6展示了制備式XIIV的碳雜青霉烯的方法。在反應流程式6的步驟1中，使通式V的醛在四氫呋喃溶劑中于0℃下與所得的甲氧基亞甲基三苯基磷烷內鎓鹽用常規技術接觸以形成產物XXXVIII的兩種幾何異構體。使反應流程式6的步驟2中的乙烯醚XXXVIII，它在四氫呋喃溶劑中于25℃下用稀無機酸水解成相應的醛XXXIX，其中R1、R5和R4的定義同上。使一條碳鏈同源的方法是相似于J.Org.Chem.，40卷，1989頁(1975)中所述的常規技術。
反應流程6
反應流程式6中的步驟是以醛XXXIX為起始的，即步驟3-8中所有的實驗參數，分離及純化條件與反應流程式1中步驟1-6中所揭示的依次相似，其中R1-R20、X、酸等也同上所定義。
很明顯在式II和IV范圍內的特定產物可形成光學異構體及其差構向異構體。
本發明也包括這類光學異構體及差向異構體。例如，當II和IV中的6-取代基為1-(丁基二甲基)甲硅氧烷乙基時，這類取代基可為R或S構型，R構型則較好。同樣，碳雜青霉烯核的構型可為SR或5S及6R或6S，5R，6S是較好的構型。
在前述合成碳雜青霉烯及碳雜頭孢烯抗菌素的流程反應圖敘述中，應當明白在選擇準確的反應參數時是在一定可選擇的范圍內的。通過詳細列出等當量的溶劑系統、溫度范圍、保護基團及所用反應試劑的范圍而表明了其自由度及廣度。
通過下述實施例可進一步明白本發明的化合物及其制備方法，但這些實施例不能限制本發明。
實施例11，3-二硫戊環-2-丙酸，β-[[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-[氮雜環丁基]甲基]甲酯，[2R-[2α(R*和S*)，3β(R*)]]-將682mg 1，3-二硫戊環-2-羧酸芐酯(Gazz.Chim.Ital.，120(3)，165-70，1990)溶于9.3ml四氫呋喃并在氬氣氛下冷至-78℃。向冷卻的混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(3.1ml的1M四氫呋喃溶液)。在-78℃下攪拌30分鐘后，將2-丁烯酸、4-[1-[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁烷基]-甲酯，[2R-[2α(E)，3β(R*)]](1.14克)作為在4.6ml四氫呋喃中的溶液向內滴加。1小時后，通過加入5ml 10％乙酸而使反應猝滅，用乙酸乙酯稀釋。分層后，有機層用水洗滌兩次用鹽水洗滌一次。用無水硫酸鎂干燥并過濾后，濃縮所得的溶液，粗制油經在硅膠上的快速色譜層析用己烷中的15％乙酸乙酯洗脫，所得的化合物是非對映異構體的混合物(1.4g，80％)。也可根據Tetrahedron lett 24卷3251-4頁(1983)所揭示的來制備該產物。
1H NMR(CDCl3)主要異構體d 7.33(br，s，5H)，5.18(ABq，2H)，4.1(m，1H)，3.65(s，3H)，3.52(m，1H)，3.4-3.2(m.4H)，2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，2H)，2.33(dd，1H)，1.84(br t，1H)，1.48(t，1H)，1.1(d，3H)，0.92(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每個3H)，少量異構體d 7.32(br s，5H)，5.22(d，1H)，5.1(d，1H)，4.15(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(s，3H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0-2.9(m，2H)，2.5(dd，1H)，2.35(dd，1H)，2.21(m，1H)，1.38(m，1H)，1.19(d，3H)，0.9(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每個3H)。
實施例22-氮雜環丁烷丁酸，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-β-[2-(苯甲氧基)-羰基]-1，3-)二硫戊環-2-基)-甲酯，[2R-[2α(R*和S*)，3β(R*)]]-將實施例1中制得的化合物(504mg)置于8.3ml二氯甲烷中，并在冰浴中冷卻，用冰醋酸(0.064ml)進行處理，然后用四丁基氟化銨(1.1ml的1M四氫呋喃溶液)進行處理。攪拌10分鐘后，移去冰浴，再讓混合物攪拌20分鐘。然后用二乙醚稀釋反應物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。用鹽水洗滌一次后，有機物用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。所得的油再經在硅膠上的快速色譜層析用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脫。分離出兩種非對映異構體。
少量異構體95.8mg；主要異構體；271mg；總得率366.8mg(87％)。1H NMR(CDCl3)d主要異構體7.35(br m，sH)，5.95(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.12(m，1H)，3.67(s/m，4H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.35(dd，1H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)，1.15(d，3H)，0.85(s，9H)，0.05(s，6H)。
實施例3戊二酸，3-[[3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁烷基]甲基]-[2R-[2α(R*和S*)，3(3(R*)]]-將N-溴代琥珀酰亞胺(748mg)溶于10ml 97.3丙酮H2O中并冷至-10℃，向該冷混合物中加入在100ml丙酮中的實施例2所述的二硫戊環(298mg)(在多于5分鐘時間內加入)。讓水浴溫度溫持續并至10℃，在該溫度下攪拌30分鐘。然后反應物用10％硫代硫酸鈉猝滅并攪拌至脫色。混合物用乙酸乙酯稀釋并分層。有機層用1M碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鎂干燥。粗制的α-酮酯經快速色譜層析用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脫而純化以得到150mg(58％)的無色油狀產物。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.95(br s，1H)，5.35(d，少量異構體)，5.30(s，2H)，5.14(d，少量異構體)，4.1(m，1H)，3.75(m，1H)，3.63(s，少量異構體)，3.6(s，3H)，3.57(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.75(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H)，1.15(d，3H)，0.86(s，少量異構體)，0.84(s，9H)，0.05-0(3S，6H)。
實施例41-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-3-乙酸，6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-7-氧基-2-[(苯基甲氧基)羰基]-，甲酯，[5R-[5α，6β(R*)]]-將濃鹽酸(0.350ml，37％)加至4ml二氯甲烷中。當在2ml二氯甲烷中的實施例3中所述的α-酮酯加入時，使該混合物迅速攪拌。攪拌20分鐘后，用乙酸乙酯稀釋反應物并用1M碳酸氫鈉溶液猝滅。有機層用鹽水洗滌一次并用無水硫酸鎂干燥。過濾及濃縮后，殘留物經快速色譜層析用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫。得到純的碳雜青霉烯的量為78.4mg(35％)。
IR(cm-1)17801H NMR(CDCl3)d 7.46-7.25(m，5H)，5.26(ABq，2H)，4.2(m，2H)，3.85(d，1H)，3.7(s，3H)，3.6(d，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，1.15(d，3H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H)。
實施例5丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁烷基]亞乙基]-，二甲酯，[2R-[2α，3β(R*)]]-用W.Lehnert，Tetrahedron Letters，54號4723-4724頁，1970中所述的方法來制備標題化合物。將四氯化鈦溶液(52ml的1M二氯甲烷溶液)在氬氣氛下加至100ml冰冷的無水四氫呋喃中。向所得的亮黃色淤漿中滴加入2-氮雜環丁烷乙醛、3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-[2R-[2α，3β(R*)]]-(10g)(如EP37081A1所述進行制備)及丙二酸二甲酯(3g)要35ml無水THF中的混合物。當加料完成后(10分鐘)，迅速滴加入吡啶(8.4ml)。20分鐘后，除去冰浴，讓混合物攪拌15小時。反應物用乙酸乙酯稀釋，用水猝滅并分層。有機層用水洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉洗滌一次及鹽水洗滌一次。所得的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得的殘留物通過塞有硅膠60過濾，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫而使所得的殘留物純化。得到的標題化合物為褐色晶體，10g(77％)。
1H NMR(CDCl3)d 6.99(t，1H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(m，1H)，2.87(m，2H)，2.53-2.45(m，1H)，1.1 6(d，3H)，0.96(s，9H)，0.87(s，9H)，0.24(s，3H)，0.23(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)。
實施例6丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2 |氮雜環丁烷基]-1-[2-[(苯甲氧基)羰基]-1，3-二硫戊環-2-基]乙基]-，二甲酯，[2R-[2α(R*和S*)，3β(R*)]]-在氬氣氛下將1，3-二硫戊環-2-羧酸芐酯(106mg)溶于1.6ml無水四氫呋喃中并冷卻至-78℃。向該溶液中加入二三甲基甲硅烷基氨化鋰10.53ml，1M四氫呋喃溶液)。30分鐘后，滴加入在0.8ml無水四氫呋喃中的實施例5中制得的二酯(200mg)。加料完成后，使反應攪拌15分鐘，然后用10％稀乙酸猝滅。混合物用乙醚/水稀釋并分層。有機層用水及鹽水各洗滌一次，并用硫酸鎂干燥。經過濾并濃縮后使所得的殘留物經在硅膠上的色譜層析用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脫。所得的標題化合物的總量為279mg(94％)。使非對映異構體的混合物部分分離。
1H NMR(CDCl3)主要異構體d 7.37(m，5H)，5.21(s，2H)，4.1 4(m，1H)，3.90(d，1H)，3.73(s，6H)，3.4-3.26(m，6H)，2.93(m，1H)，2.49(m，1H)，1.34(m，1H)，1.19(d，3H)，0.92(s.9H)，0.87(s，9H)，0.23(s，3H)，0.16(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)，少量異構體d 7.36(m，5H)，5.31(d，1H)，5.16(d，1H)，4.26(m，1H)，4.04(d，1H)，3.96(br，d 1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.39-3.24(m，5H)，3.02(m，1H)，2.25(m，1H)，1.97(dd，1H)，1.28(d，3H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H)，0.26(s，3H)，0.1 6(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。
實施例71，3-二硫戊環-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁基]-1-羥乙基]苯甲酯，[2R-[2α(R*或S*)，3β(R*)]]-在氬氣氛下使1.45克1，3-二硫戊環-2-羧酸芐酯(J.Org.Chem.，452-9，1978)在20ml無水四氫呋喃中冷卻至-78℃并用雙三甲基甲硅烷基氨化鋰(6.3ml，1.0M的四氫呋喃溶液)滴加處理。在-78℃下攪拌30分鐘后，滴加入醛(2-氮雜環丁烷乙醛)，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基]1-(三乙基甲硅烷基)-，[2R-[2α，3β(R*)]]-)在10ml無水四氫呋喃中的物質。加料后，讓反應混合物攪拌30分鐘。用10％乙酸水溶液使反應在-78℃下猝滅并溫熱至室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并分層。有機層用水洗滌3次并用鹽水洗滌一次。用無水硫酸鎂干燥并過濾后，真空除去溶劑以得到結晶泥，使其用10％在己烷中的酸乙酯稀釋并在冰中冷卻。收集晶體并用10％在己烷中的乙酸乙酯然后用己烷淋洗。真空干燥得到2.04g(61％)白色晶體。該產物是相應于標題化合物的單個非對映體。
M.P.170-172℃1H NMR(CDCl3)d 7.38(br s，5H)，5.27(s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.75(br d，1H)，3.16(t，2H)，2.90(d，1H)，2.68(m，3H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(br，q，2H)，1.22(d，3H)，0.94(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H).
實施例81，3-二硫戊環-2-羧酸，[2-[1-(乙酰氧基)-2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁烷基乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R*)]]-將實施例7中制得的醇(0.340g)溶于5ml吡啶中并用乙酸酐(1ml)處理。然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.05g)，讓反應在室溫下攪拌15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用10％鹽酸洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得的殘留物經在硅膠上的色譜層析用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫。分離得到的標題化合物為0.348g(96％)的無色油。
實施例92-氮雜環丁烷丁酸，β(乙酰氨基)-1，-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α-3(3(R*)]]-將N-溴代琥珀酰亞胺(0.714g)在9.8ml 97.3丙酮水中的溶液冷卻至-10℃并用實施例8制得的二硫戊環(0.37克在3ml丙酮中)的溶液處理。然后讓反應物溫熱至8℃，保持30分鐘。反應物用10％亞硫酸鈉猝滅并用乙酸乙酯稀釋。分層后，有機層用1M碳酸氫鈉和鹽水各洗滌一次。用無水硫酸鎂干燥并過濾后，真空除去溶劑。所得的殘留物經色譜層析用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脫得到0.227g(70％)所需的α-酮酯的無色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.4(br，d，1H)，5.29(ABq，2H)，5.21(ABq，少量異構體)，4.95(m，少量異構體)，4.29(少量異構體)，4.1(m，1H)，3.74(m，1H)，3.6(m，少量異構體)，2.83(m，1H)，2.7(m，少量異構體)，2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，1.94(s，少量異構體)，1.88(m，1H)，1.1(d，3H)，0.9(s，9H)，0.84(s，9H)，0.1-0(4s每個3H).
實施例101，3-二硫戊環-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁烷基]-1-羥乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α(R*或S*)，3β(R*)]]-在氬氣氛下使1.37g 1，3-二硫戊環-2-羧酸芐酯(Gazz.Chim，Ital.，120(3)，165-70，1990)在20ml無水四氫呋喃中的溶液冷至-78℃并用二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(6.4ml的1M四氫呋喃溶液)處理。40分鐘后，迅速滴加入醛即2-氮雜環丁烷乙醛，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)，[2R-[2α，3β(R*)]]-(2.0g)在10ml四氫呋喃中的物質。在-78℃下攪拌35分鐘后，反應物用5ml 10％乙酸猝滅，再除去冰浴，反應混合物用水和乙酸乙酯稀釋并分層。有機層然用用鹽水洗滌一次。用無水硫酸鎂干燥，過濾。濃縮得到淺黃色油狀結晶，它在己烷中成漿并在冰中冷卻。收集得到1.29g(40％)標題醇的單個非對映體的結晶。
MP＝133-136℃1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.27(ABq，2H)，4.2-3.95(m，2H)，3.77(m，1H)，3.5-3.27(m，4H)，2.94(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.08(m，1H)，1.62(t，1H)，1.20(d，3H)，0.93(s，9H)，0.88(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
實施例111，3-二硫戊環-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮雜環丁烷基]-1-[[(4-甲苯基)磺酰基]氧基]乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R*)]]-在氬氣氛下使實施例10所得的醇(1.29g)溶于12ml無水四氫呋喃中，并用24ml無水二乙醚稀釋。使混合物冷至-78℃，滴加入正丁基鋰(1.54ml，1.6M己烷溶液)進行處理。幾分鐘后，一次加入固體對-甲苯磺酰氯(0.433g)。在-78℃下使反應攪拌45分鐘，然后在30分鐘內逐步溫熱至0℃。反應用水猝滅并用乙酸乙酯稀釋。分層后，有機層用水和鹽水各自洗滌一次。用硫酸鎂干燥并過濾后，除去溶劑得到1.66g粗制甲苯磺酸酯的暗黃色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.8(d，2H)，7.37(br s，5h)，7.3(d，2H)，5.26(d，1H)，5.2(d，1H)，5.07(d，1H)，4.24(m，1H)，3.9(m，1H)，3.4-3.15(m，4H)，2.9(m，1H)，2.42(s，3H)，2.33(m，1H)，1.9(m，1H)，1.26(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.18(s，3H)，0.10(s，3H)，0.06(s，3H)，0.01(s，3H)。
實施例122-氮雜環丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-β-[[(4-甲苯苯基)磺酰基]-氧基-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R*)]]-使N-溴代琥珀酰亞胺(1.52g)溶于19ml 97∶3丙酮∶水中并冷卻至-5℃，在5分多鐘內將實施例11所制得的二硫戊環(0.831g)在7ml丙酮中的物質滴加進去。加料后，讓水浴溫熱至10℃保持40分鐘。在10℃下用10％亞硫酸氫鈉使反應猝滅并攪拌至橙色消失。用乙酸乙酯和水稀釋使其分層。有機層然后用1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥、過濾及濃縮后所得的殘留物經在Biosil A上的色譜層析純化。得到幾乎無色油的標題化合物0.239g(32％)，它是非對映體的混合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.78(m，4H)，7.44-7.28(m，14H)，5.47(m，1H)，5.38(d，1H)，5.3(ABq，2H)，5.14(d，1H)，4.88(m，1H)，4.13(m，2H)，3.7(m，2H)，2.85(m，1H)，2.66(m，1H)，2.44(d，6H)，2.3(m，1H)，2.18(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.10(d，3H)，1.04(d，3H)，0.9(m，36H)，0.1-0(m，24H)。
實施例132-氮雜環丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-β-[(苯甲基)硫代]-，苯甲酯，[2R-[2α(R*和S*]，3β(R*)]]-在氬氣氛下使芐基硫醇(0.07ml)在4.2ml無水四氫呋喃中的溶液冷至0℃。向冰冷混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉10.406ml的1M四氫呋喃溶液)。15分鐘后，滴加入實施例12中制得的對甲苯磺酸酯(0.238g)在2.8ml無水四氫呋喃中的溶液。攪拌20分鐘后，用水使反應猝滅并用乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到粗制產物的非對映體混合物。經在硅膠上的色譜層析用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫而分批分離。所得的標題化合物的總量為0.122g。
1H NMR(CDCl3)快異構體d 7.47-7.22(m，10H)，5.35(ABq，2H)，4.05(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.60(ABq，2H)，3.39(m，1H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，1.55(m，1H)，0.94(s，9H)，0.83(s，9H)，0.21-0.2(4s，每個3H)慢異構體d 7.45-7.16(m，10H)，5.4(d，1H)，5.27(d，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.8(m，1H)，3.57(d，1H)，3.43(d，1H)，2.79(m，1H)，2.5-1.99(m，2H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.87(s，9H)，0.25-0.04(4s，每個3H)。
實施例14乙酸，(二甲氧基氧膦基)羥苯甲酯用E.Nakamnra(Tet.Let.22卷，1981，663頁)的操作過程制備標題化合物，用催化的對-甲苯磺酸處理乙醛酸芐酯(4.9g)和二甲基亞磷酸酯在20ml苯中的物質。混合物用Dean-Stark氣閥使混合物回流1小時30分鐘。冷卻后，濃縮反應物，殘留物經在硅膠上的色譜層析上用30％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯洗脫。所得的醇4.9g是淺黃色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.30(m，5H)，5.3(ABq，2H)，4.65(br d 1H)，3.9-3.7(4s，br s，7H).
實施例15乙酸，(二甲氧基氧膦基)[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-，苯甲酯通過使3.66g實施例14中所述的醇溶于二甲基甲酰胺(13ml)中并加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.21克)及咪唑(2.27g)而使實施例14中的醇進行甲硅烷基化。在室溫下攪拌1小時30分鐘后，反應物用二乙醚稀釋，用水洗五次，用鹽水洗一次并用無水硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到4.88克標題化合物的近似無色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.3(m，5H)，5.25(ABq，2H)，4.67(d，1H)，3.81(d，3H)，3.77(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.085(s，3H)。
實施例16乙酸，(二甲氧基氧膦基)-羥基-，(4-硝基苯基)甲酯該標題化合物用實施例14所述的方法進行制備。使在25ml苯中的對-硝基芐基乙醛酸酯(4.32g)和二甲基亞磷酸酯(2.0ml)用作為催化的對-甲苯磺酸進行處理。用Dean-Stark氣閥使混合物回流1小時30分鐘。冷卻后，真空除去溶劑。所得的結晶團在乙酸乙酯中成漿并過濾，得到3.48g白色晶體。
1H NMR(CDCl3)d 8.30(d，2H)，7.73(d，2H)，5.42(ABq，2H)，4.91(d，1H)，3.75(2d，6H).
實施例l7乙酸，(二甲氧基氧膦基)〔〔(1，l-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝基苯基)甲酯使實施例16中制得的醇(3.48g)溶于12ml二甲基甲酰胺，用1.81g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.86g咪唑進行處理。在室溫下攪拌2小時后，反應物用50％乙酸乙酯/二乙醚稀釋并用水洗滌五次，用飽和碳酸氫鈉和鹽水各洗滌一次。用硫酸鎂干燥和過濾后，真空除去溶劑以得到3.90g淡黃色結晶的甲硅烷基化的產物。
1H NMR(CDCl2)d 8.23(d，2H)，7.59(d，2H)，5.35(ABq，2H)，4.71(d，1 H)，3.84(d，3H)，3.61(d，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
實施例182-丁烯酸，4-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-氧基〕，苯甲酯，〔2R-〔2α(E)，3 β(R-*)〕〕-在氬氣氛下將在60ml無水四氫呋喃中的實施例15中制得的Horner-Emmors試劑冷卻至-40℃，并用二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(0.311ml的1M四氫呋喃溶液)處理。5分鐘后，滴加入醛2-氮雜環丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-，〔2R-〔2α，3β(R*)〕〕-在0.4ml四氫呋喃中的物質，讓冰浴逐步溫熱至0℃(30分鐘)。反應物用Et2O稀釋并用水猝滅。有機相用水和鹽水各洗滌一次，并用無水硫酸鎂干燥。過濾及真空濃縮后，粗制殘留物經硅膠用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脫進行過濾而純化。
得率160mg(95％)幾乎無色油狀物，E乙異構體的混合物＝82∶18(從NMR中得知)
1H NMR(CDCl3)d 7.43-7.25(m，5H)，6.0(t，1H，少量Z異構體)，5.45(t，1H)，5.2(s，2H)，4.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.58(m，1H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H，少量Z異構體)，0.94(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(s，9H)，0.2(s，6H)0.06(s，12H).
實施例192-戊烯酸，4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-氮雜環丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α〔S*-(E)，3β(R*)〕〕-通過實施例18所述的方法使用替換的醛即2-氮雜環丁烷乙醛、1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1--〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R*)，3β(R*)〕〕-而制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.45(d，1H)，5.18(s，2H)，4.06(t，1H)，3.64(m，1H)，3.5(br s，1H)，2.88(dd，1H)，1.26(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，18H)，0.19-0.0(m，18H)實施例202-戊稀酸，4-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α(S*-E)，3 β(S*)〕〕-E/Z比率88∶12通過實施例18所述的方法用2-氮雜環戊烷乙醛作替代醛，1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R*)，3β(R*)〕〕及用實施例17所制得的Horner-Emmons反應試劑而制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)E異構體d 8.2(d，2H)，7.6(d，2H)，5.5(d，1H)，5.27(s，2H)，4.07(m，1H)，3.64(m，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，1.27(d，3H)，1.06(d，3H)，0.92(s，9H)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.1(s，3H)0.09(s，3H)，0.87(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，Z異構體d 8.2(d，2H)，7.49(d，2H)，6.07(d，1H)，5.28(q，2H)，4.09(m，1H)，3.56(m，1H)，3.18(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.5(d，3H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.92(s，9H)，0.89(s，9H)，0.17(s，3H)，0.165(s，3H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
實施例212-氮雜環丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔S*(R*)及S*(S*)〕，3β(S*)〕〕-在氬氣氛及冰浴中使實施例20中的甲硅烷基烯醇醚(38.1mg)溶于0.5ml無水四氫呋喃。向該溶液中滴加入溴(0.004ml)。攪拌15分鐘后，反應物用10％硫代硫酸鈉猝滅并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌一次后，有機層用無水硫酸鎂干燥并過濾。所得的濃縮后的殘留物經硅膠上的快速色譜層析(20％在己烷中的乙酸乙酯)純化。純化的溴化物可定量地得到非對映體的混合物(4∶1)。
1H NMR(CDCl3)d 8.26(d，2H)，7.59(d，2H)，5，48-5.36-(ABq和d，3H)，5.05(d，少量異構體)，4.12-4.02(m，1H)，3.67(t，1H)，3.43(m，1H)，2.87(m，少量異構體)，2.58(m，1H)，1.25(d，3H)，1.18(d，3H)，1.08(d，少量異構體)，0.98(s，少量異構體)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量異構體，0.33，0.26，0.07(3s，少量異構體)，0.21(s，3H)，0.13(s，3H)，0.1(s，3H)，0.06(s，3H).
實施例222-氮雜環丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基)氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R*)〕〕-通過實施例21所述的方法，用實施例18所得的甲硅烷基烯醇醚替代用于實施例21中的甲硅烷基烯醇醚而制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(m，5H)，5.35(ABq，2H)，4.95(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.46(m，1H)，2.17(m，1H)，1.26(d，3H)，0.96(s，9H)，0.92(s，9H)，0.26(s，3H)，0.22(s，3H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H).
實施例232-氮雜環丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S*(R*)和S*(S*)〕，3β(S*)〕〕-通過實施例21所述的方法用實施例19中所制得的甲硅烷基稀醇醚代替實施例21中所用的而制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.4(m，5H)，5.45-5.26(m，3H)，5.02(d，少量異構體)，4.08(m，1H和2H少量異構體)，3.67(t，1H)，3.44(m，1H)，2.86(m，少量異構體)，2.68-2.5(m，1H+1H少量異構體)，0.97(s，少量異構體)，0.9(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量異構體)，0.31，0.24，0.09，0.07(s，少量異構體)，0.2(s，3H)，0.12(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
實施例242-氮雜環丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-〔(苯基甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S*(R*或S*)〕，3β(S*)〕〕-在氬氣氛下將實施例23所制得的溴化物(0.483g)溶于6.5ml無水四氫呋喃中并用芐基硫醇(0.1ml)處理。將三乙胺(0.12ml)加入混合物中，使反應物在室溫下攪拌20分鐘。用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉猝滅后，有機層用水及鹽水各洗滌一次。經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮后所得的殘留物經硅膠上的色譜層析用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脫。分離得到兩種非對映體0.078g少量異構體及0.365g大量異構體。總得率0.443g(86％)。
IR(純凈物)1744cm-11H NMR(CDCl3)d 7.44-7.1 7(m，10H+少量異構體)，5.32(s，2H)，5.28(s，少量異構體)，4.23(d，少量異構體)，4.14(m，1H)，4.09(m，1H)，3.83(d，1H)，3.59(d，1H)，3.36(d，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，1H)，1.15(d，3H)，1.03(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H).
實施例252-氮雜環丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔2S-〔2α(S*)，3β(S*)〕〕-在氬氣氛下用二異丙基乙基胺10.092ml)處理實施例23中制得的化合物(220mg)及硫代苯酚(0.04ml)在3ml無水四氫呋喃中的溶液。30分鐘后反應用飽和和碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙酸乙酯稀釋。有機層依次用水及鹽水洗滌一次。用無水硫酸鎂干燥、過濾并濃縮后，殘留物經在硅膠上的色譜層析，用10％在己烷中的EtoAc洗脫，得到190mg(83％)的非對映體的混合物。
IR(純凈物)1744cm-1
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.24(m，10H)，5.3(ABq，2H)，4.39(m，1H)，4.30(d，1H)，4.17(m，1H)，2.84(m，1H)，2.36(m，1H)，1.16(d，3H)，1.02(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.24(s，3H)，0.19(s，3H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
實施例262-氮雜環丁烷丁酸，β-(環戊基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R*和C*)，3β(R*)〕〕-在0℃及氬氣氛下向實施例22中制得的溴化物(0.135g)在2ml無水四氫呋喃中的溶液內加入環戊基硫醇(0.026ml)。向該混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(0.265ml，1M在四氫呋喃中的溶液)。15分鐘后，反應用10％乙酸猝滅并用二乙醚稀釋。有機層用水和鹽水各洗滌一次。并用無水硫酸鎂干燥。過濾和濃縮后，所得的殘留物進行在硅膠上且用10％在己烷中的乙酸乙酯的色譜層析。所得的標題化合物是非對映體的混合物，0.1098(78％)1H NMR(CDCl3)d 7.41(m，10H)，5.33(2ABq，4H)，4.14(m，2H)，3.99(m，1H)，3.91(m，1H)，3.85(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.81(m，1H)，2.77(m，1H)，2.67(m，1H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)，2.0-1.3(m，18H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.96(s，9H)，0.9 5(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(s，9H).
實施例272-氮雜環丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-(2-嘧啶基硫代)-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R*和S*)，3β(R*)〕〕-用與實施例26所述的相似方法(其中用2-巰基嘧啶代替環戊基硫醇)而制得標題化合物。
IR1743cm-11H NMR(CDCl3)非對映體混合物d 8.38H-(少量，d，2H)，8.18(d，2H)，7.44-7.27(少量，m，10H)，6.99(少量，t，1H)，6.89(t，1H)，5.4(d，1H)，5.28(d，1H)，5.25(少量，ABq，2H)，5.18(少量，dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.21(少量，m，1H)，4.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.63-(少量，m，1H)，3.02(少量，dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.80(少量，m，1H)，2.3-2.04(m，2H)，1.89(少量，m，1H)，0.95(少量，s，9H)，0.93(s，9H)，0.85(少量，s，9H)，0.79(s，9H).
實施例282-氮雜環丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-β-〔(3-乙氧基-3-氧基丙基)硫代-C-甲基-α，4-二氧基一苯甲酯，〔2S-〔2α(S*)，3β(S*)〕〕-用與實施例24相似的方法(其中用3-巰基丙酸酯代替芐基硫醇)而制得標題化合物。
IR(純凈物)1741cm-11H NMR(CDCl3)非對映體混合物d 7.4(m，5H)，5.4-5.25(m，2H)，4.22-3.98(m，5H)，3.3-2.3(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H).
實施例291，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基)-4-氧基-2-氮雜環丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔2S，2α〔S*(R*)和S*(S*)〕，3β(S*)〕-通過實施例26中所述的方法，用實施例21所得的溴化物及1，2-吡唑烷二羧酸，4-巰基-，雙〔(4-硝苯基)甲〕酯而制得標題化合物。
IR(純凈物)1738cm-11H NMR(CDCl3)非對映體混合物d 8.35H-8.1(m，6H)，7.65-7.40(m，6H)，5.45-5.15(m，6H)，4.4-2.55(m，10H)，1.35-0.85(m，24H).
實施例302-氮雜環丁烷丁酸，β-(2-苯并噁唑基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔3S-〔2(S*)，3α(S*)〕〕-用實施例26中所述的方法將實施例21中制得的溴化物來代替實施例26中所用的，并用2-巰基苯并噁唑代替環戊基硫醇。
1H NMR(CDCl3)大量異構體d 8.05(d，2H)，7.42(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(m，2H)，7.20(m，2H)，5.55(d，1H)，5.26(s，1H)，4.0(m，1H)，3.66(m，1H)，3.35(m，1H)，2.82(m，1H)，1.20(m，6H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.25-0(4s，每個3H).
實施例312-氮雜環丁基丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔 1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-〔(2-羥乙基)硫代〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔β-R*(或S*)，C-S*〕，3β(S*)〕〕-通過實施例24所述的方法，用實施例21制得的溴化物替代實施例24中的溴化物，并用2-巰基乙醇代替環戊基硫醇。
1H NMR非對映體的混合物d 8.26(d，2H)，7.58(d，2H)，5.37(q，2H)，4.3-3.4(m，6H)，3.15-2.4(m，3H)，1.25(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.18(s，6H)，0.08(d，6H).
實施例32
1-氮雜雙環〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-2-(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R*)〕〕-將實施例24中所得的α-酮酯(0.129g)溶于3ml乙腈中并用三乙胺三氟化氫(0.21ml)處理。1小時后，反應通過倒入迅速攪拌的碳酸氫鈉-乙酸乙酯混合物中而猝滅。分離出有機層，用水和鹽水各洗滌一次。用硫酸鎂干燥，過濾后，真空除去溶劑得到0.102g粗制的N-M-β-內酰胺。該材料可用于環合步驟而無需進一步純化。
在氬氣氛下將粗制的N-Hβ-內酰胺(0.102g)溶于1.3ml無水四氫呋喃中并用四氯化鈦(0.735ml，1M在二氯甲烷中的溶液)進行處理。在室溫下攪拌1小時45分鐘后，將反應混合物倒入迅速攪拌的飽和碳酸氫鈉-乙酸乙酯。然后使有機層用水洗滌一次，用鹽水洗滌兩次。用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮后所得的粗制殘留物經在硅膠上的并用20％在己烷中的乙酸乙酯進行色譜層析。所得的純碳雜青霉烯是白色結晶0.056g(56％)。
M.P.116-8℃1H NMR(CDCl3)d 7.47-7.28(m，10H)，5.28(ABq，2H)，4.20(m，1H)，4.18-4.04(m，3H)，3.30(m，1H)，3.19(m，1H)，1.23(2d，6H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).
MS(FAB)537(M+)實施例331-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧基-3-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R*)〕〕-將實施例25中制得的α-酮酯(0.0837g)在0.6ml乙腈中的物質加入4ml在乙腈中的10％氫氟酸。30分鐘后將反應物倒入快速攪拌的乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉溶液中。再加入飽和碳酸氫鈉溶液直至原來霧狀的溶液變為澄清為止。有機層用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次并用無水硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后得到0.053g淺黃色油的粗制的去保護的產物。在氬氣氛下將粗產物溶子0.9ml無水四氫呋喃中并用四氯化鈦處理(0.624ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)。3小時后將反應混合物倒入快速攪拌的乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉中。使混合物分層，有機層用鹽水洗滌兩次并用無水硫酸鎂干燥。過濾并濃縮得到粗制的碳雜青霉稀，它經硅膠色譜層析(40％在己烷中的乙酸乙酯)，得到白色晶體的標題化合物(0.0143g)。
1H NMR(CDCl3)d 7.6-7.25(m，10H)，5.34(ABq，2H)，4.25-4.1(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.06(m，1H)，1.29(d，3H)，0.96(d，3H).
實施例341-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(環戊基硫代)-6-(1-羥乙基)-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R*)〕〕-用實施例33中所述的方法從實施例26中的α-酮酯而制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.51-7.15(m，5H)，4.2(m，2H)，3.5-3.0(m，4H)，2.2-1.4(m，8H)，1.35(d，3H).
實施例351-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(2-苯并噁唑基硫代)-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧基，(4-硝基苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R*)〕〕-用實施例33所述的方法而從實施例26中的α-酮酯中制得標題化合物。
IR(純凈物)1773cm-11H NMR(CDCl3)d 8.25(d，2H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.15(m，2H)，5.55-5.30(ABq，2H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H).
實施例361，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔6-(1-羥基乙基)-4-甲基-2-〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-7-氧基-1-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-3-基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基〕甲基〕酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R)〕〕-用實施例33中所述的方法從實施例29的α-酮酯中制得標題化合物。
IR(純凈物)3500，1770cm-11H NMR(CDCl3)d 8.33-8.10(m，6H)，7.7-7.4(m，6H)，5.55-5.15(m，6H)，4.4-3.98(m，5H)，3.75-3.15(m，5H)，1.37(d，3H)，1.25(m，3H).
實施例371-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羥乙基)-3-〔(2-羥乙基)硫代〕-4-甲基-7-氧基，(4-硝苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R*)〕〕-用實施例33中所述的方法從實施例31的α-酮酯中而制得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(d，2H)，7.65(d，2H)，5.38(q，2H)，4.25(m，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05(m，5H)，1.38(d，3H)，1.24(d，3H).
實施例382-氮雜環丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-〔(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R*和S*)，3β(R*)〕〕-在室溫下使實施例39所得的環氧化物(50mg)、芐基硫醇(0.05ml)用二乙基異丙基胺(0.05ml)在四氫呋喃(1.0ml)中的混合物攪拌22小時。經過硅膠的制備型薄層層析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)而使產物分離。薄層層析及300MHz的NMR皮譜表明產物有兩種與實施例13中所得的相同的非對映異構體。
實施例39環氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕乙基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔3S-〔2(S*)，3α(S*)〕〕-在-78℃(氬氣氛下)將六甲基磷酰三胺(0.63ml)加至攪拌著的實施例5中所用的醛(1.39g)及三氯乙酸對硝基芐酯在10ml的四氫呋喃中的混合物內。在此溫度下使反應混合物攪拌1.25小時，用0.20ml乙酸在1.0ml四氫呋喃中的溶液猝滅反應。反應用實施例4 1所述的進行，通過在硅膠上的色譜層析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)的色譜層析純化得到的所需的環氧化物。
1H NMR(CDCl3)d 8.24(d，2H)，7.55(d，2H)，5.35(s，2H)，4.12(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(d，1H)，2.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.20-0(4s，每個3H).
實施例402-丁烯酸，2-氯-4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕-芐酯，〔3S(S*)〕-除了讓反應混合物在室溫下攪拌過夜外，其它用實施例45所列出的相同方法來制備所需的烯烴。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(s，5H)，7.07(t，1H)，5.30(d，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，1H)，2.95-2.80(寬m，2H)，2.55(m，1H)，1.17(d，3H)，0.97(s，9H)，0.88(s，9H)，0.28-0(4s，每個3H).
實施例412-氮雜環丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-羥基-4-氧基-，苯甲酯〔3S-〔3α(S*)〕〕-在水浴中將六甲基二硅疊氮化鋰(1.2ml的1.0M溶液)滴加至二氯乙酸芐酯(219mg)及實施例5中所用的醛于四氫呋喃(5ml)中的溶液內。使混合物在冰浴下攪拌1.0小時，然后用0.12ml乙酸猝滅。將反應混合物倒入0.5M磷酸二氫鉀中，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發至干燥。用己烷研磨殘留物得到二氯羥基化合物，通過過濾進行收集。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.26(m，1H)，4.06(m，1H)，3.73(m，1H)，2.88(d，1H)，2.71(t，1H)，2.18(m，1H)，1.79(m，1H)，1.22(d，3H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.23-0(4s，每個3H).
實施例42環氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S*)〕〕-將實施例41所得的濾液蒸發至干，在硅膠上用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)進行色譜層析得到環氧化產物。
1H NMR(CDCl3)7.32(s，5H)，5.19(d，2H)，4.07(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.08(d，3H)，0.90(s，9H)，0.80(s，9H)，0.2-0(4s，每個3H)實施例43環氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S*)〕〕-在0℃及(氬氣氛)下將六甲基二硅疊氮化鉀(0.60ml的1.0M四氫呋喃溶液)加至羥基-二氯化合物(302mg)(如實施例41所述而制得)在2.5ml四氫呋喃中的溶液。讓反應混合物冷卻至-20℃并按實施例41所述的進行。如上的產物如300MHz NMR光譜所示與實施例39的產物相同。
實施例44環氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁烷基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S*)〕〕-用M.Ashwell等在Tetrahedron 217429(1990)所述的方法將實施例40中所述的烯烴轉化成環氧化物。如300MHz NMR光譜所示，該化合物與實施例39中制得的物質相同。
實施例452-氮雜環丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-β-羥基-4-氧基，苯甲酯，〔3S-〔2(S*)，3α(S*)〕〕-在0℃下將用于實施例19中的醛(545mg)及三氯乙酸芐酯(414mg)在5ml四氫呋喃中的溶液加至鋅(266mg)及二乙基氯化鋁(0.38ml 1.8M溶液)在10ml四氫呋喃的攪拌著的混合物中(氬氣氛)。在冰冷條件下再使混合物攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯和吡啶(0.30ml)。所得的混合物用1.0N鹽酸、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后再進行硅膠色譜層析，用15％乙酸乙酯∶己烷洗脫以得到412mg羥基二氯化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.59-4.56(dd，1H)，3.96(m，1H)，3.47(m，1H)，3.34(dd，1H)，2.93(d，OH)，2.57(m，1H)，1.27(d，3H)，1.14(d，3H)，0.97(s，9H)，0.87(s，9H)，0.26-0(4s，每個3H)。
改用D2O，結果d 2.93處的雙峰消失，4.59-4.56處的峰成為寬的單峰。
實施例462-氮雜環丁烷丁酸，β-氰基-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R*或S*)，3 β(R*)〕〕-在氬氣氛及室溫下使實施例22所得的溴化物及18mg氰化鈉在1ml二甲基甲酰胺中的溶液進行攪拌。用20ml乙酸乙酯稀釋溶液并用1N鹽酸、水及鹽水進行洗滌。有機層用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮成油狀物質。在2000微米的硅膠板上，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30展開進行純化得到60mg所需的產物。
C.I.M.S.M+559NMR(CDCl3)d 0.8(s，9H)，0.9(s，9H)，1.1(d，3H)，2.4(m，1H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，5.25(s，2H)，7.35(s，5H).
實施例472-氮雜環丁烷丁酸，β-氰基-3-(1-羥乙基)-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R*或S*)，3β(R*)〕〕-使實施例46的溴化物90mg在5ml 10％在乙腈中的HF中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶液用30ml乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮得到47mg所需產物。
NMR(CDCl3)d 1.22(d，2H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.90(m，1H)，5.25(s，2H)，6.90(s，1H)，7.40(s，5H).
實施例482-氮雜環丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-甲氧基-α，4-二氧基-，甲酯，〔2R-〔2α，3β(R*)〕〕-，立體異構體。
使215mg實施例22中所得的溴化物及40mg二異丙基乙胺在3ml甲醇中的混合物在室溫及氬氣氛下攪拌4小時。溶液用乙酸乙酯稀釋并依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水進行洗滌。有機層用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮以得到油狀物。在硅膠柱層極上進行純化，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30洗脫以得到99mg所需產物的白色固體。NMR表明非對映體的比率為4∶1。大量異構體為3.50d和3.75d(CDCl3)處的甲氧基吸收。
實施例49〔2S-〔2α，4α〔R*(或S*)〔 1S*，1〔2R*，3R*)-3(S*)〕〕〕〕〕-2〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕-乙基-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯及〔2S-〔 2α，4α〔S*(或R*)〔1S*，1〔 2R*，3R*，3(S*)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氧基)羰基〕-4-〔〔 1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在0℃及氬氣氛下用0.39ml三乙胺處理實施例23制得化合物(1.584g)在1.5ml無水三乙胺中的溶液，然后加入在5.5ml無水四氫呋喃中的(2S-順)-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-巰基-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(用M.Sunagana等在J.Antibiotica，XL III519-32(1990)所述方法而制得)(1.000g)。30分鐘后使反應混合物過濾，濃縮濾液得到油狀物，將其在硅膠上進行色譜層析，用70-80％在己烷中的乙酸乙酯洗脫，分離得兩種異構體的白色固體。
少量異構體301mg；大量異構體(極性較小)576mg；異構體混合物735mg；總得率1.612g(72.4％)。大量異構體
IR(純凈物)1660cm-1，1718cm-1和1740cm-1計算值(C44H65N5O12Si2S)C，55.97；H，6.94；N，7.42；Si，5.95；S，3.40測定值C，55.63；H，6.95；N，7.15；Si，5.71；S，3.321H NMR(CDCl3)d 8.23(m，4H)，7.52(m，4H)，5.24(m，4H)，4.61(m，1H)，4.05(m，4H)，3.3 3(m，1H)，2.97(m，8H)，2.55(m，2H)，1.81(m，1H)，1.16(m，6H)，0.91(m，18H)，0.24(m，6H)，0.07(m，6H)實施例50〔2S-〔2α，4α〔R*(或S*)〔1S*，1〔2R*，3R*，-3(S*)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲基氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯在室溫及攪拌下用29滴三乙胺三氫氟化物處理實施例49制得的〔2S-〔2α，4α〔R*(或S*)〔1S*，1〔2R*，3R*，-3(S*)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕-乙基-3-〔(硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(444mg)在7.5ml乙腈中的溶液。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水各洗滌一次并用無水硫酸鎂進行干燥。過濾和濃縮后得到390mg(100％)的淺黃色油的產物。
1H NMR(CDCl3)d 8.25(m，4H)，7.50(m，4H)，5.95(d，1H)，5.15(m，4H)，4.65(m，1H)，4.10(m，4H)，3.40(m，1H)，3.0(m，8H)，2.5(m，2H)，1.9(m，1H)，1.1(m，6H)，0.82(m，9H)，0.05(m，6H).
實施例51
〔4R-〔3(3S*，5S*)，4α，5β(R*)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔 〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-1-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯在室溫及氬氣氛下，將四氯化鈦(3.12ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)加至1.5ml無水四氫呋喃中。向該混合物中加入〔2S-〔2α，4α〔R*(或S*)-〔 1S*，1〔2R*，3R*，-3(S*)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(0.329g)在2.5ml四氫呋喃中的混合物。30分鐘后使反應混合物用冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯處理。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌三次，用無水硫酸鈉和無水硫酸鎂干燥。過濾并濃縮以得到粗制碳雜青霉烯，經硅膠色譜層極(80％在己烷中的乙酸乙酯)純化，得到淺黃色油的標題化合物(0.295g)77％。
計算值(C38H49N5O11SiS)C，56.21；H，6.08；N，8.63；Si，3.46；S3.95測定值C，55.66；H，6.02；N，8.03；Si，3.21；S，3.87IR(純凈物)1658cm-1，1711cm-1和1772cm-11H NMR(CDCl3)d 8.22(d，4H)，7.54(m，4H)，5.26(m，4H)，4.74(m，1H)，4.20(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.72(m，1H)，1.95(m，1H)，1.25(m，6H)，0.87(s，9H)，0.07(m，6H).
實施例52〔4R-〔3 βS*，5S*)，α，5β(R*)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧基-1-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在氬氣氛及攪拌下用冰醋酸(0.29ml)，然后用四丁基氟化銨(1.7ml，1M的四氫呋喃溶液)處理實施例51中制得的化合物(276mg)在6.2ml無水四氫呋喃中的物質19小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌一次，用鹽水洗滌兩次。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。所得的油然后經硅膠上的快速色譜層析用乙酸乙酯接著用10％在乙酸乙酯中的甲醇洗脫得到淺黃色固體的標題化合物(100mg)42％。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(m，4H)，7.55(m，4H)，5.29(m，4H)，4.75(m，1H)，4.16(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.68(m，1H)，1.97(m，1H)，1.37(d，3H)，1.27(dd，4H)MS(FAB)698(M+H)實施例53磷酸，〔3-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮雜環丁基丁-1-丙基〕-，二甲酯，〔2R-〔2 α(E)，3β(R*)〕〕在氬氣氛下向氫化鈉(0.038g)在2.2ml無水苯的漿中滴加入四甲基亞甲烷二膦酸酯在2.2ml的無水苯中的溶液。攪拌10分鐘后，滴加入2-氮雜環丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-〔2R-〔2α，3β(R*)〕〕-(10g)(EP3708(A1所述的方法而制得)在2.2ml無水苯中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后用水猝滅反應并用鹽水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到蠟狀淺黃色結晶的所需化合物0.549g(86％)1H NMR(CDCl3)d 6.75-6.55(m，1H)，5.8-5.6(dd，1H)，4.10(m，1H)，3.7(s，3H)，3.65(s，3H)，2.8-2.6(m，2H)，2.38(m，1H)，1.09(d，3H).
實施例541，3-二硫戊環-2-羧酸-2-〔2-(二甲氧基氧膦基)-1-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-4-氧基-2-氮雜環丁烷〕甲基〕乙基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R*〕〕-將1，3-二硫戊環-2-羧酸芐酯(2.15g)溶于10ml無水四氫呋喃中并在氬氣氛下冷卻至-78℃。向該混合物中滴加入8.96ml雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1M的四氫呋喃溶液)。攪拌15分鐘后，滴加入實施例53制得的膦酸乙烯酯在11ml無水四氫呋喃中的溶液，在1個多小時內讓所得的反應混合物逐步從-78℃溫熱至-25℃。用10％乙酸猝滅反應并用乙酸乙酯稀釋。有機層用水和鹽水洗滌一次。硫酸鎂干燥并過濾后，粗制產物用硅膠的色譜層析用50％乙酸乙酯/己烷洗脫以得到1.58(53％)所需產物，為幾乎無色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.2(ABq，2H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(2d，6H)，3.4-3.2(m，4H)，3.05(br s，1H)，2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0-1.6(m，3H)，1.07(d，3H).
實施例552-氮雜環丁基丁酸，β-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-1〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R*)〕〕-向28ml3％水在丙酮中的混合物中加入1.67gN-溴代琥珀酰亞胺，使所得的混合物冷卻至-15℃。在9-10分鐘內將實施例54中制得的二硫戊環化合物0.859g在14ml丙酮中的物質滴加進去。然后在30分鐘內使反應物溫熱至-5℃，反應物用10％硫代硫酸鈉猝滅，然后用乙酸乙酯和水稀釋。有機層用1M碳酸氫鈉和鹽水各洗滌一次。經無水硫酸鎂干燥、過濾和濃縮后，粗制產物經硅膠快速色譜層析用50％己烷/乙酸乙酯洗脫而純化，得到無色油的標題化合物，經冷凍儲藏它形成白色結晶。得率0.504g(65％)。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.3(s，2H)，4.15(m，1H)，3.65-3.4(2d，m，8H)，2.8(m，1H)，2.4-2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，2H)，1.15(d，3H).
實施例561-氮雜雙環〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R*)〕〕-用0.650ml三乙胺三氫氟化物處理0.493g實施例55中制得的α-酮酯在12ml乙腈中的物質并在室溫下攪拌30分鐘，將反應物倒入快速攪拌著的乙酸乙酯和飽和碳酸氫，鈉水溶液的混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水各洗滌一次。用無水硫酸鎂干燥并過濾后，濃縮溶液得到0.406g粗制的單甲硅烷化中間產物。
在氬氣氛下將粗制產物溶于5.4ml無水四氫呋喃中，向內滴加入3ml四氯化鈦溶液(1M在二氯甲烷中)。10分鐘后將反應混合物倒入迅速攪拌著的乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液中。有機層用水、鹽水各洗滌一次，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾及濃縮后，粗制產物(0.389g)經硅膠快速色譜層析用乙酸乙酯洗脫而純化得到0.218g(55％)所需產物。
IRcm-117801H NMR(CDCl3)d 7.42-7.23(m，5H)，5.23(br s 2H)，4.22-4.05(m，2H)，3.7(2d，6H)，3.5-2.9(m，5H)，1.2(d，3H)，0.8(s，9H)，0.05(s，6H).
權利要求
1.一種制備下式化合物的方法
其中，R1是氫、羥基(低級)烷基或被護的羥基(低級)烷基；R2是選自氫和(C1～C6)烷基所組成的基團；R3是氫，鹵素，疊氮基，硝基，氰基，包括選自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合適的離去基團；式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可為氫、(C1～6)烷基、(C3～C7)環烷基、(C2～C6)鏈烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳雜基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳雜基羰基、雜環基、雜環基、(C1～C6)烷基、稠雜環基、稠雜環基(C1～C6)烷基、稠芳雜環基、稠芳雜環基(C1～C6)烷基、季銨化的芳雜基、季銨芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環基、季胺雜環基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環基、季胺稠雜環基(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環基(C1～C6)硫代烷基，這些基團的任一個都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰氨基、單-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羥基、C1～C6烷氧基、巰基、C1～C6烷基硫代、芳雜基硫代、稠芳雜基硫代、芳基硫代、雜環基硫代、稠雜環基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其鹽或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳雜環羰基、雜環基羰基、稠雜環基羰基所取代，上述的雜環基、稠雜環基、芳雜基及稠芳基部分中的雜原子是選自1～4個氧、氮或硫原子，雜環、稠雜環、芳雜基及稠芳雜基部分的每個環包括5或6個原子，上述的季胺芳雜基、季胺芳雜基(C1～C6)烷基、季胺雜環基、季胺雜環基(C1～C6)烷基、季胺稠雜環、季胺稠雜環(C1～C6)烷基、季胺稠芳雜基、季胺稠芳雜基(C1～C6)烷基和季胺雜環基(C1～C6)硫代烷基部分中的雜原子是選自1～4個氧、氮或硫原子并必須至少含有1個氮原子且上述部分的每個環中包括5或6個原子；式-ORa的部分，其中Ra的定義同上；式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-
，-NHCN-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自選自氫；取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6個碳原子的環烷基，芳基，雜環基，雜環基(C1～C4)烷基，芳雜基及芳雜基(C1～C4)烷基，其中雜原子選自1～4個氧、氮和硫原子或Rh和Ri結合在一起形成5和6個環原子的環，其中Rh和Ri或它們連接形成的環殘基可被取代，其中的取代基選自由氨基、單-、雙-和三(C1～C3)烷氨基、羥基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、芐基和烷氧基羰基所組成的組；其中Rk代表氫，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C2～C6)烯基，(C2～C6)炔基，雜環基和芳雜基，其中雜原子選自1～4個氧、氮或硫，環部分有5或6個環內原子，其中Rk上的取代基選自氨基，單-、雙-和三-(C1～C3)烷氨基，羥基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基；下式的部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定義同上；下式的部分-C≡C-Ra，
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi， -CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2Rk，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(OR2)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rb的定義同上；R5是氫或是可被適當除去的羧酸的保護基團，其特征在于，該方法包括使下式化合物與合適的酸反應，
其中R1，R2，R3和R5的定義同上，以及R4是氫或是可被適當除去的酰氨基氮的保護基團；X是氧、硫，式NR6部分，其中R6為氫，直鏈或支鏈(C1～C6)低級烷基，式NR7的部分，其中R7為羥基，直鏈或支鏈(C1～C6)低級烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自選自氫、低級烷基(C1～C6)、芐基、苯基、CO2R5(其中R5的定義同上)，或者R8和R9與氮原子連一起形成有5或6個原子的環烷基。
2.一種制備下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R5的定義與權利要求1中相同，其特征在于，該方法包括(a)使下式化合物
其中，R1、R2和R4的定義與權利要求1中的相同，與下式化合物接觸
其中R5的定義同上；R10為諸如鋰、鈉或鉀的金屬離子；R11為烷基或支鏈烷基，苯基取代烷基，任意被1～3個碳原子烷基所取代的苯基；R12為取代甲硅烷基，酰基或芳烷基羰基)以得到下式物質
其中R1，R2，R4，R5和R12的定義同上；(b)使步驟a所得的化合物與合適的鹵素源反應以得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定義同上；(c)使步驟b所得的化合物與反應試劑R3-H接觸，其中R3的定義同上，以得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定義同上；(d)使步驟c的化合物與合適的酸接觸得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定義同上；(e)使步驟d所得的化合物與合適的酸反應得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定義同上。
3.一種制備下式化合物的方法，
其中R1，R2，R3和R5的定義與權利要求1中的相同，其特征在于，該方法包括；(a)使下式化合物
其中R1，R2和R4的定義同上，與式Cl3CO2R5接觸，其中R5的定義同上，得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定義同上；(b)使步驟a的化合物與合適的堿反應以得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定義同上；(c)使步驟b的化合物與反應試劑R3H接觸，其中R3的定義同上，以得到下式化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5的定義同上；(d)使步驟c的化合物與合適的酸接觸得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定義同上。
全文摘要
本發明涉及下式I和II的新的4-取代氮雜環丁酮它們是制備碳雜青霉烯及碳雜頭孢烯抗菌藥物的中間產物，本發明也涉及用酸作媒介而得閉環反應來制得這類抗菌藥物的方法。
文檔編號C07D409/06GK1166489SQ9612310
公開日1997年12月3日 申請日期1996年12月9日 優先權日1991年3月20日
發明者格里格·布賴恩·費吉爾森, 威廉·V·科蘭, 卡爾·伯那德·齊格勒 申請人:美國氰氨公司