專利名稱：維生素k1的制備方法
技術領域：
本發明涉及通過氧化二氫維生素K1堿金屬鹽制備維生素K1的方法。
據Houbeh-Weyl在<有機化學方法>，第VII/13a卷，1977，第39頁起的綜述報道，按照本領域的有關描述，使用幾乎所有已知的，無論是日益廣泛使用的或是越發不經常使用的氧化劑，都極易將氫醌、烷基取代的氫醌、1，4-二氫萘及烷基取代的萘氧化成相應的1，4-醌。一般說來，氧化劑的選擇取決于所制備的醌的穩定性，在溫和干燥劑，如硫酸鈉的存在下，在乙醚或苯中選擇氧化銀(I)試劑制備較為敏感的醌。其它經常使用的氧化劑是，如在水或含水乙醇中使用氯化鐵(III)，在稀硫酸中使用氯酸鈉或溴酸鉀，在硫酸或乙酸中使用氧化鉻(VI)，在稀硫酸中使用氧化錳，及亞硝基二磺酸鉀和三氟乙酸鉈。其中的某些氧化方法也用于制備維生素K1，因而具有重要現實意義，例如將二氫維生素K1單乙酸酯皂化，然后用氧化銀或氧化鐵氧化成維生素K1。
使用氧化銀將未酯化的二氫維生素K1轉化為維生素K1的記載見文獻L.F.Fieser等，J.A.C.S.61(1939)，2559，3467和3471，及62(1940)，430；和J.Biol.Chem.133(1940)，391；Isler等，Helv.Chim.Acta 37(1954)，225和230；Karrer等，Helv.Chim.Acta 27(1944)，317；Woods等，Can.J.Chem.35(1957)，941；Mayer等，Helv.Chim.Acta 47(1964)221和226；及Jackman等，Helv.Chim.Avta 48(1965)，1332和1346。據Jacob等，J.Org.Chem.41(1976)，3627和更近些的報道，如Helv.Chim.Acta73(1990)，1276-1299(參見第1280、1283和1297頁)和CHIMIA 40(1986)，第9卷，290-306(參見第300-302頁)，在苯或乙酸，乙氰和水的混合溶劑中使用六硝酸聯銨(diammoniumcer(IV)hexanitrate)(IV)為催化劑對二氫維生素K1二甲醚的氧化去甲基化可制備維生素K1。另一種制備維生素K1的方法包括用堿金屬氫氧化物皂化二氫維生素K1單乙酸酯或單苯甲酸酯，然后使用空氣氧化[Jackman等，Helv.Chim.Acta 48(1965)，1332；瑞士專利320 582；和Isler等，Helv.Chim.Acta 37(1954)，225]。日本專利公開(公開)212 142/1982簡述可使用二酯，尤其是二乙酯代替單酯為原料。盡管使用空氣氧化的方法本身存在嚴重不足，即產生相當數量的麻煩的副產物維生素K1環氧化物，但該方法在過去和將來都仍是許多大規模制備維生素K1方法的最后步驟。
日本專利公開(公開)76854/1973中簡述了其它使用氧化銀、氧化鉛、二氧化錳、過氧化鎳和二甲亞砜將二氫維生素K1氧化為維生素K1的方法及這些方法的缺點，即無效、有害環境和高成本。該發明主題包括在任選的有機溶劑中使用過氧化氫(水溶液)為氧化劑將二氫維生素K1轉化為維生素K1，所述有機溶劑如己烷、庚烷、乙醚、異丙醚、石油醚、石油苯、ligroin、異丙醇、二噁烷、苯和甲苯等。
本發明的目的是以至今使用的二氫維生素K1單乙酸酯單苯甲酸酯(下文稱“二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯”)或類似的二酯(一單鏈烷酸酯單芳香羧酸酯)為原料制備維生素K1，其盡可能地克服了上述的本領域記載的缺點(特別是減少溶劑攜帶消耗的空氣和維生素K1環氧化物的含量)并且產率盡可能地高。本發明通過使用堿金屬氫氧化物將二氫維生素K1二酯皂化為相應的二氫維生素K1堿金屬鹽，但不是使用空氣而是在鐵(III)鹽的存在下和PH約14的條件下用過氧化氫將其氧化為維生素K1，所述鐵鹽具體地說是硫酸鐵(III)或氯化鐵(III)。
因此，本發明的方法是一種制備維生素K1的方法(氧化方法)，它包括在鐵(III)鹽的存在下和約13.7-約14.3的PH下使用過氧化氫氧化二氫維生素K1的堿金屬鹽。本發明另一方面包括使用氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化通式II
的二氫維生素K1二酯制備在本發明氧化方法中使用的二氫維生素K1堿金屬鹽，尤其是鈉鹽或鉀鹽，式II中Ar是芳基，Alk是低級烷基，C20H39是3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯基。
在該定義中，“芳基”通常指苯基或萘基，它們可以是未取代或任意地被尤其是選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素的取代基取代。但芳基優選是未取代的苯基。“低級烷基”一詞或Alk特指C1-4烷基，這不僅適用于Alk而且適用于上述的低級烷基取代基。上述的低級烷氧基也含有1-4個碳原子。鹵素應是指氟、氯、溴和碘。優選地，Alk是甲基。可見，式II優選代表二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯，當然原則上在本發明的方法中可使用基于上述解釋而具體定義的其它式II的二酯。
本發明的氧化方法包括二氫維生素K1的皂化，且首先無需分離皂化產物(二氫維生素K1鈉鹽或鉀鹽)。實際上該二步法可如下進行在兩相的水-有機溶劑混合物中用過量氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化式II的二氫維生素K1二酯。該溶劑混合物可簡便地由彼此基本上不混溶或基本上不溶的水-醇相和有機相組成，每相可用或不用澄清劑，如連二亞硫酸鈉進行預處理。進行皂化后，可方便地在室溫或不太高的溫度下攪拌，如此得到的二氫維生素K1堿金屬鹽大部分存在于水-醇相。將該相與有機相分離后，如果需要可使用新鮮溶劑(方便的同類型溶劑)洗滌。在此，有機溶劑也可以使用澄清劑預處理。從經濟角度考慮，有機相溶劑，例如可經過蒸餾回收循環使用，而不是丟棄或清洗之。然后，可選擇性地將預先澄清的有機溶劑加到分離的含有堿金屬鹽的水-醇溶液中，并將所得兩相混合物用足量酸處理直至水-醇相的PH達約14(在約13.7-14.3之間)，所述酸分別是任意的無機酸或有機酸，如含水鹽酸或硫酸，或者甲酸或乙酸，但優選乙酸。隨后在室溫或不太高的溫度(如約40℃)下，將該反應液先用鐵(III)鹽水溶液，然后用過氧化氫水溶液處理。以此方式經鐵(III)鹽催化，用過氧化氫可有效地將二氫維生素K1氧化為維生素K1。可在相對較短的時間內收集有機相中的產物，因為氧化一般只進行幾分鐘。氧化的結束通常可從顏色識別，大致是由棕色變成黃色；或者另外觀察氧氣是否從反應混合物中連續放出來識別。為進行后處理，從有機相分離維生素K1，這是初次分離。然后用水洗，水中也可加有乙酸；再用干燥劑，如無水硫酸鈉干燥；如果需要可使用脫色劑，如活性炭或氧化鋁處理；之后過濾并減壓濃縮。可方便地用過濾將所得的維生素K1沉淀從濃縮液中分離出來，如果需要可預先用蒸汽除臭。以該方式制備和分離的維生素K1具有良好的質量，因為它含有極少的維生素K1環氧化物副產物，其純度一般高于98％。另外，以維生素K1二酯計的產率通常高于約85％。
就本發明的氧化方法而言，制備一份重的維生素K1終產物，適宜使用約0.005至約0.01份重的鐵(III)鹽催化劑[如Fe2(SO4)3；實際上，考慮到優選使用的硫酸鐵(III)五水合物變成水溶液的即時可用性，該五水合物基于維生素K1的用量宜相應大些。另一方面，基于前期步驟(皂化)中使用的維生素K1二酯(乙酸酯苯甲酸酯)的量，對于每當量二酯而言，適宜使用約0.002至約0.01當量鐵(III)鹽，優選約0.005至約0.007當量鐵(III)鹽(在乙酸酯苯甲酸酯和硫酸鐵(III)的情況下，對于每份重的乙酸酯苯甲酸酯而言，該硫酸鐵(III)重量份范圍相應為0.01至約0.001，優選為約0.003至約0.004)。常用的過氧化氫水溶液的百分重量濃度是約30(wt％)至約40(wt％)，優選約35wt％。基于皂化反應中的二氫維生素K1用量，對于每份重的二酯是二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯的情況下，適宜使用約0.2至約0.6，優選約0.3至約0.35份重的過氧化氫水溶液，如35％的過氧化氫水溶液。從不同角度講，即以當量計，對于每當量二酯而言，適宜使用約1.5至約2.5，優選是約1.85至約2.13當量的過氧化氫(H2O2)。以最終制備的維生素K1的量計，對于一份重的產物而言，適宜使用約0.3至約0.8份重，優選使用約0.45至約0.53份重的過氧化氫水溶液(以35％為例)。從不同角度講，對于每當量最終制備的維生素K1而言，適宜使用約2.8至約1.8，優選約2.1至約2.4當量的過氧化氫，如(H2O2)。
如前述，本發明的氧化方法可方便地在兩相的水-有機溶劑混合物中進行，該混合物由水-醇相和有機相組成。一般說來，C1-3-鏈烷醇，即甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇適于作為醇類。但優選使用甲醇。適宜的有機相是脂族烴，如己烷、庚烷或烴的混合物，如石油醚；鹵代烴，如二氯甲烷；芳香烴，如苯或甲苯；或者汽油或其餾分，如ligroin。優選將石油醚作為有機相。
水-醇相中醇∶水的體積比宜為約3∶1至約7∶1。當使用的醇是甲醇時，該體積比宜為約3∶1至約7∶1，優選是約4∶1至約6∶1。對于兩相溶劑混合物而言，水-醇相∶有機相的體積比通常是約3∶2至約2∶3，優選是約10∶8至約1∶1。對于每克或每當量待氧化的二氫維生素K1堿金屬鹽(如鉀鹽)而言，分別適宜使用約0.001至約0.01升或者，約10至約25升的兩相溶劑混合物，優選分別使用約0.002至約0.006升或者，15升至約20升的兩相溶劑混合物。
氧化適宜在約15℃至約40℃，優選在室溫下進行。
在本發明的氧化方法之前進行的皂化反應中，對于每當量二氫維生素K1而言，適宜使用約22至約30當量的氫氧化鈉或氫氧化鉀，優選使用約25至約27當量的這類堿。優選使用氫氧化鉀作為堿。適宜使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的重量百分濃度是約40(wt％)至約60wt％，優選約55至58wt％。如前所述，皂化適宜在兩相的水-有機溶劑混合物中進行，該混合由水-醇相和有機相組成。前述給出的涉及氧化方法的溶劑混合物組成的性質和相對體積比也適用于皂化反應。在皂化反應中，對于待皂化的每克或每當量式II的二氫維生素K1二酯(如乙酸酯苯甲酸酯)而言，分別適宜使用約0.01至約0.05升或者，約10至約25升的兩相溶劑混合物，優選分別使用約0.02至約0.04升或者，15升至約20升的兩相溶劑混合物。該皂化反應宜在約15℃至約30℃，優選在室溫下進行，原則上反應進行1-3小時，特別是約2小時。
不僅在皂化反應中，而且在接下來的氧化反應中也可選擇地使用例如連二亞硫酸鈉水溶液以使在反應期間趨于變深的反應混合物變得清亮和澄明，這樣可使反應易于觀察。另外，還發現當使用澄清劑時，最終得到的維生素K1的具有更好的質量。
本發明將通過下列實施例加以說明實施例1在裝有溫度計、冷凝器、滴液漏斗和攪拌器的1.5升四頸磺化燒瓶中，在氮氣氛下將75g(0.261mol)氫氧化鉀溶于55.5ml水。將329.5ml甲醇加到該溶液中，發生放熱反應。使該水-甲醇溶液在10分鐘內冷卻到10℃。然后加入0.5g連二亞硫酸鈉的7.5ml水溶液并在水浴中將該混合物加熱到20℃。
將30克(0.05mol)二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯的550毫升高沸點石油醚溶液預先用20毫升10％連二亞硫酸鈉水溶液處理，然后用5分鐘在攪拌下滴加到20-25℃的上述混合物中，并將所得混合物在20-24℃攪拌2小時。如果在攪拌期間，反應溶液變成棕色，則迅速加入足量10％連二亞硫酸鈉溶液使其澄明。然后將反應混合物放置足夠長的時間使其發生相分離。之后使用一玻璃管和氮氣減壓除去上層石油醚相，下層甲醇相用預先用10％連二亞硫酸鈉水溶液處理的195毫升份的高沸點石油醚洗四次。在洗滌期間甲醇溶液應仍保持黃色，因此用足量10％連二亞硫酸鈉水溶液可使其后加深的溶液變得澄明。棄去石油醚萃取液。以此方式可得到黃色二氫維生素K1鉀鹽的甲醇溶液。
將500毫升高沸點石油醚預先用20毫升10％連二亞硫酸鈉水溶液處理后加到上步的黃色溶液中。劇烈攪拌下，滴加50-52毫升冰醋酸，最后5-7毫升的加入尤其要緩慢。由于是放熱反應，因此應在10℃冰浴中滴加以使反應溫度不超過30℃。此外，如果反應溶液加深，應加入10％連二亞硫酸鈉水溶液使其澄明。在PH14時，該溶液呈黃綠色，冰醋酸滴加完畢。
將175毫克硫酸鐵(III)五水合物溶于7.5毫升水并在攪拌下將該溶液加到上步的反應混合物中，反應混合物呈橄欖綠色(在該步反應中不再加入連二亞硫酸鈉溶液)。然后用5分鐘時間滴加7.9毫升過氧化氫水溶液，期間反應溶液的溫度應不超過30℃。為此，應以5-10℃冷的冰浴控制放熱反應。(觀察到在滴加過氧化氫溶液初始時，反應溶液從橄欖綠變成暗棕色并從溶液中持續釋放出氧氣。在氧化過程中，顏色再次從暗棕變成棕色再變成黃色；氧化完畢后呈金黃色。)反應完畢后，將反應溶液放置足夠長的時間使其發生相分離。然后，分離出黃色石油醚相并依次用200毫升稀乙酸(50毫克冰醋酸在200毫升水中)洗直至乙酸相的PH為約6-7；再每次用200毫升水洗兩次。石油醚相用19克無水硫酸鈉干燥并過濾。將0.75克活性炭加到溶液中并攪拌該混合物30分鐘，之后加入10克不含堿的含有2％水的中性氧化鋁(由9.8克氧化鋁和0.2克水在室溫下攪拌1小時制得)，并再攪拌30分鐘。在氮氣下過濾除去固體后，同樣是在氮氣下棕色玻璃瓶中，在60℃/40毫巴避光濃縮石油醚溶液。最后在壓力下過濾生成淺黃色油狀維生素K1。
實施例2在室溫和氮氣下，將約1.4kg連二亞硫酸鈉的約10升水溶液加到約30kg二氫維生素K1的約550升石油醚溶液中。如此得到黃色溶液，在下一步前，通過加入連二亞硫酸鈉使變深的溶液澄明。隨后往該溶液中加入約75kg氫氧化鉀的約56kg水溶液和約253kg乙醇，并將該混合物攪拌約2小時。
將甲醇溶液分離并用石油醚洗數次，之后用約280kg石油醚和74kg甲醇稀釋該醇溶液，如果需要加入連二亞硫酸鈉溶液使其澄明。加入約52-60kg乙酸調PH至約14，如果需要，可再加入連二亞硫酸鈉溶液。將在15kg水中的0.15kg硫酸鐵(III)溶液加到該混合物中，然后加入7-10kg約35％過氧化氫水溶液。用石油醚萃取分離出的甲醇相，石油醚相先用極稀的醋酸水溶液洗，然后用無水硫酸鈉干燥，再將其分離。石油醚相用1kg活性炭和10kg氧化鋁脫色后，過濾分離脫色劑并用石油醚洗。合并石油醚濾液，然后減壓濃縮。殘余物用蒸汽脫臭并濾出維生素K1沉淀。以此方式可得到產率為約80-92％的維生素K1。
實施例3概述將二氫維生素K1溶于石油醚，用連二亞硫酸鈉水溶液使其脫色。然后用氫氧化鉀水-甲醇溶液皂化2小時，甲醇相用石油醚萃取，如果需要，可再次脫色。用另外的石油醚和甲醇稀釋石油醚相后，用冰醋酸調PH至14。然后在低于30℃下，在硫酸鐵(III)催化劑存在下，用過氧化氫氧化。石油醚相用水洗，無水硫酸鈉干燥并用活性炭和氧化鋁脫色。濾液在減壓下濃縮并經蒸汽蒸餾純化。最后，濾出所得維生素K1。
(i)皂化氮氣下將75kg氫氧化鉀加到冷卻至20±1℃的56升水和320升(253kg)甲醇的混合物中，溫度升至40-50℃。在該溫度下攪拌混合物直至氫氧化鉀完全溶解(45-60分鐘)，然后使溶液〔“(a)”〕冷卻到15-25℃。
氮氣下在攪拌容器中將30kg粗二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯攪拌溶于500升(335kg)高沸點石油醚中。然后，該容器中的內容物和50升(35kg)石油醚沖洗液[總稱為“溶液(b)”]在氮氣下經低出口導入另一容器中，該容器中隨后將導入溶液(a)。將1.4kg連二亞硫酸鈉的10升水溶液加到溶液(a)和(b)的混合物中以使其澄明，然后將該總體皂化溶液[“(c)”]在20-25℃攪拌120-125分鐘。攪拌期間，不斷控制皂化溶液的顏色如果溶液顏色不再發黃(變深)，則應加入另外的連二亞硫酸鈉水溶液(0.3kg/5升)使溶液澄明。皂化完成后，使溶液(c)放置20-30分鐘。
(ii)氧化前的萃取在攪拌容器中用0.3kg連二亞硫酸鈉的5升水溶液處理640升(429kg)高沸點石油醚。分出水相后，保留石油醚相[“(d)”]。
為進行萃取將下層甲醇相溶液(c)加到攪拌容器中的160升(107kg)石油醚相(d)中，分出石油醚相后，下層甲醇相再用160升(107kg)石油醚相(d)萃取。再重復萃取該甲醇相兩次。分出石油醚相后，保留甲醇相。
在攪拌容器中用0.3kg連二亞硫酸鈉的5升水溶液處理560升(429kg)高沸點石油醚。分出水相后，保留石油醚相[(f)]。
為重復萃取，將甲醇相(e)加到攪拌容器中的100升(67kg)石油醚相(f)中，分出石油醚相后，剩余的甲醇相由二氫維生素K1鉀鹽的甲醇溶液組成。
(iii)氧化的準備攪拌下，將0.5kg連二亞硫酸鈉加到10升水中，然后再加入3升水，并將該混合物攪拌5分鐘[溶液(h)]。
在分離容器中，攪拌下將0.15kg水合硫酸鐵(III)加到7升水中，然后再加入3升水，并將該混合物攪拌5分鐘(硫酸鐵溶液)。
將200升(134kg)高沸點石油醚引入氧化容器中并將甲醇相(g)加到該石油醚中。然后加入174kg(260升)高沸點石油醚和74kg(94升)甲醇混合物。如果氧化容器內容物不呈檸檬黃色，則在攪拌下再加入連二亞硫酸鈉水溶液1-5升(1.1-5.4kg)，直至顏色由棕變成檸檬黃。
在低于30℃下，向氧化容器中緩慢滴加53-57升(52-60kg)冰醋酸，直至PH達14。如果溶液不呈檸檬黃，則還需緩慢加入0.1-5升(0.1-5.4kg)連二亞硫酸鈉水溶液。
然后向氧化容器中的溶液中加入硫酸鐵溶液，之后用5升水沖洗。
(iv)氧化在4-6分鐘內和27-30℃下，將7-8.5升(7.7-9.6kg)35％過氧化氫水溶液滴加到氧化容器中的混合物中。氧化過程中，顏色先從橄欖綠變成暗棕；之后混合物變澄明，在短時間內變暗，然后立即變成黃色。反應混合物一旦變成黃色，就停止加入過氧化氫。
(v)氧化后萃取氧化后進行相分離，將下層甲醇相轉移到已經加有150升(100kg)石油醚的攪拌容器中。萃取后，除去甲醇相，保留石油醚相[(i)]。
將仍在氧化容器中的石油醚相用200升水洗，加入0.5-0.8升(0.52-0.84kg)冰醋酸，在PH3.6-4.0進行萃取。然后將分離的石油醚相和沖洗液與100升(67kg)高沸點石油醚一起轉移到洗滌容器中，并在其中用200升水洗。分離下層水相后，在另一容器中用100升(67kg)高沸點石油醚萃取，并測量其PH。如果其PH高于6，則洗滌容器中的石油醚相再次用200升水洗。分離下層水相并測量其PH。重復該方法直至測量的水相PH不超過6，大約四次。用這種方式洗滌的石油醚相幾乎只含維生素K1和溶劑。
(vi)石油醚相的后處理將盛在洗滌容器中的30升石油醚溶液轉移至另一容器中，剩余的(大部分)石油醚溶液轉移到攪拌容器中，再將30升石油醚溶液裝回洗滌容器中并用由100升水和50毫升(0.053kg)冰醋酸組成的醋酸溶液萃取。分離萃取的下層水相，測量PH(標準值4-5)。然后用100升水萃取洗滌容器中的石油醚溶液，并測量分離的下層水相PH(標準值6-7)。最后，將洗滌容器中剩余的石油醚溶液與攪拌容器中的溶液(大部分，(i))合并。
(vii)干燥和脫色將10kg無水硫酸鈉加到攪拌容器中的石油醚溶液中。攪拌30分鐘后，過濾除去干燥劑，并將過濾的石油醚溶液和同樣過濾的攪拌容器的石油醚沖洗液(50升)重新裝回到攪拌容器中。氮氣下將1.0kg活性炭加到石油醚溶液中并將該混合物攪拌30分鐘。加入用200毫升水失活的不含堿的10kg氧化鋁后，將該混合物再攪拌30分鐘。然后過濾懸浮液和兩次的石油醚沖洗液(每次100升)。
重復用活性炭和氧化鋁進行脫色并測定濾液樣品的顏色和熒光。根據測定的結果，重復只使用活性炭(脫色)或只使用氧化鋁(除去熒光成分)的方法，直至脫去石油醚溶液的顏色。
(viii)含有維生素K1的石油醚溶液的蒸發在85-90℃(蒸汽出口)和200毫巴下、攪拌下連續蒸發脫色的石油醚溶液，蒸發速度為120-130升/小時。然后將濃縮維生素K1溶液轉移到一容器中并在0.3巴壓力的氮氣下貯藏。
濃縮維生素K1溶液的蒸發和貯藏(0.3巴氮氣壓下)重復進行兩次(第一次重復30-40毫巴，蒸汽出口70-80℃，蒸發速度30-40升/小時；第二次重復＜25毫巴，蒸汽出口55-65℃，蒸發速度80-110升/小時)。
(ix)蒸汽脫臭在小于25毫巴和68-74℃的套層溫度下，使最終貯藏容器中的內容物進行蒸汽蒸餾。隨后將所得維生素K1貯藏在0.3巴氮氣下。
(x)超細過濾和分裝使用最大壓力為4巴的齒輪泵將三批維生素K1濾過聯合的三只過濾器(2/10/0.2μm)，收集并測試。如果分析結果不令人滿意，則以該方式再處理兩批產物。
將三批產物混合后，分析該混合物以證實其高質量。
在氮氣下攪拌1小時后，將如此得到的高質量(純度)維生素K1填裝到罐中并用氮氣覆蓋。然后將罐密封并標識。
權利要求
1.一種制備維生素K1的方法，該方法包括在PH約13.7至約14.3和鐵(III)鹽的存在下，用過氧化氫氧化二氫維生素K1的堿金屬鹽。
2.權利要求1的方法，其中的二氫維生素K1堿金屬鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽是用氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化通式II
的二氫維生素K1的二酯制得的，式II中Ar是芳基，Alk是低級烷基，C20H39是3，7，11，15-四甲基十六碳-2-烯基。
3.權利要求1和2的方法，其中權利要求1的方法以及權利要求2的方法，無需分離作為皂化產物得到的二氫維生素K1鈉鹽或鉀鹽。
4.權利要求2或3的方法，其中所用的二氫維生素K1二酯是乙酸酯苯甲酸酯。
5.權利要求1-4任一項的方法，其中各種方法是在兩相的水-有機溶劑混合物中進行的。
6.權利要求5的方法，其中水-有機溶劑混合物由水-醇相和有機相組成，并且兩相彼此明顯不相混溶或不相溶。
7.權利要求6的方法，其中水-醇相是含水甲醇，有機相是石油醚。
8.權利要求1-7任一項的方法，其中所用鐵(III)鹽是硫酸鐵(III)。
9.權利要求1-8任一項的方法，其中二氫維生素K1堿金屬鹽被氧化為維生素K1時的PH是通過加入乙酸獲得的。
全文摘要
一種制備維生素K1的方法，它包括在pH約13.7至約14.3和鐵(III)鹽，尤其是硫酸鐵(III)的存在下，用過氧化氫氧化二氫維生素K1的堿金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽。二氫維生素K1堿金屬鹽優選通過用氫氧化鈉或氫氧化鉀皂化通式II的二氫維生素K1的二酯，尤其是乙酸酯苯甲酸酯制得。通常第一種過程以及第二種過程無需分離皂化產物二氫維生素K1鈉鹽或鉀鹽。每種過程是在兩相的水—有機溶劑混合物中進行的，該混合物由含水甲醇和石油醚組成。
文檔編號C07C51/377GK1158837SQ96121569
公開日1997年9月10日 申請日期1996年12月18日 優先權日1995年12月20日
發明者M·多納 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司