新羥基吡啶酮類的制作方法

專利名稱：新羥基吡啶酮類的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物 其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基或低級烷氧基，低級烷氧羰基，氨基，取代或未取代的低級烷基氨基或二-低級烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級烷基氨基羰基或N，N-二-低級烷基氨基羰基，羧基，低級烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，羥基，硝基，四唑基，或低級亞烷二氧基，它與基團B形成含氧雜環系；R2是氫，取代或未取代的低級烷基或低級亞烷基羥基，取代或未取代的低級亞烷基-低級烷氧基，低級亞烷基羧基，低級亞烷基羰基-低級烷氧基，取代或未取代的低級亞烷基氨基，取代或未取代的N-低級烷酰基-低級亞烷基氨基，低級烷酰氧基-低級亞烷基，甲酰基低級亞烷基，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R3是氫，取代或未取代的低級烷基，羧基，取代或未取代的低級烷酰氧基-低級亞烷基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級烷基氨基羰基，N，N-二-低級烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R4是氫，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，或在生理條件下可被除去的基團；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或一-或多-取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構體，互變異構體和鹽，尤其是其藥用鹽；涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物，和這些化合物在治療人或動物體方面或在制備藥用組合物方面的應用。
在本申請的范圍內，前面和后面所用的一般術語優選地具有如下定義鹵素是，例如，氯，溴或氟，但也可以是碘。
前綴“低級”指具有最高并包括7，尤其是最高并包括4個碳原子。
烷基或亞烷基是直鏈或支鏈的。它們本身，例如低級烷基，或作為其它基團的組成部分，例如低級烷氧基，低級烷基氨基，低級烷基氨基羰基，低級亞烷基羥基，它們可以是未取代或取代的，例如，被鹵素，羥基或被三氟甲基取代；它們優選是未取代的或被羥基取代。
亞甲基可以是未取代或取代的，例如，被低級烷基，鹵素或被羥基取代；優選是未取代的或被羥基取代。
低級烷基是，例如正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，優選甲基，乙基或正丙基。
低級烷氧基是，例如，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，優選甲氧基，和乙氧基。
低級烷氧羰基是，例如，低級烷基-O-C(O)-，例如正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，優選甲氧基羰基和乙氧基羰基。
低級烷氨基是，例如，正丙氨基，正丁氨基，異丙氨基，異丁氨基，優選甲氨基和乙氨基。
二低級烷基氨基是，例如，二甲基氨基，二乙基氨基，二-正丙基氨基，二-正丁基氨基，正丙基正丁基氨基，優選二甲基氨基，二乙基氨基和甲基乙基氨基。
氨基羰基指氨基甲酰基NH2-CO-。
N-低級烷基氨基羰基是，例如，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-正丙基氨基甲酰基，N-異丙基氨基甲酰基，優選N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
N，N-二-低級烷基氨基羰基是，例如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，N，N-二正丙基氨基甲酰基，N-甲基-N-異丙基氨基甲酰基，優選N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。
低級亞烷基本身或作為其它基團的組成部分，如低級亞烷二氧基，低級亞烷基羥基，低級亞烷基胺，低級亞烷基羧基，低級烷酰氧基-低級亞烷基，是-(CH2)n-基團，其中n是包括1至7的自然數，優選包括1至4，并且為，例如，亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
低級亞烷二氧基是-O-(CH2)n-O-的基團，其中n是包括1至7的自然數，例如，亞甲二氧基，1，2-亞乙二氧基，1，3-亞正丙二氧基，優選亞甲二氧基和1，2-亞乙二氧基。
低級亞烷基羥基是基團-(CH2)n-OH，其中n是包括1至7的自然數，優選包括1至4，并且為，例如，亞甲基羥基，亞乙基羥基，亞丙基羥基，尤其是亞乙基羥基和亞丙基羥基。
低級亞烷基-低級烷氧基是被低級烷基醚化的低級亞烷基羥基，例如甲氧基亞甲基，甲氧基亞乙基，乙氧基亞甲基，乙氧基亞乙基，尤其是乙氧基亞乙基，同時，低級烷酰氧基-低級亞烷基是被低級烷酰氧基酯化的低級亞烷基羥基，例如乙酸基亞乙基或乙酸基亞丙基，優選乙酸基亞乙基。
低級亞烷基羧基是基團-(CH2)n-COOH，其中n是包括1至7的自然數，優選包括1至4，并且為，例如，亞甲基羧基，亞乙基羧基，亞丙基羧基，亞丁基羧基，尤其是亞甲基羧基，亞乙基羧基和亞丙基羧基，同時，低級亞烷基羰基-低級烷氧基是被低級烷基酯化的低級亞烷基羧基，例如亞乙基羧酸甲酯，亞乙基羧酸乙酯，亞丙基羧酸甲酯，亞丙基羧酸乙酯，亞丁基羧酸甲酯或亞丁基羧酸乙酯，尤其亞乙基羧酸乙酯，亞丙基羧酸乙酯或亞丁基羧酸乙酯。
低級亞烷基胺是基團-(CH2)n-NH2，其中n是包括1至7的自然數，優選包括1至4，并且為，例如，亞甲基胺，亞乙基胺，亞丙基胺或亞丁基胺，但也可以是其中氮原子上的一個或兩個氫原子被低級烷基置換的基團，優選地是N-甲基-低級亞烷基胺，N，N-二甲基-低級亞烷基胺，N-乙基-低級亞烷基胺，N，N-二低級亞烷基胺或N-甲基-N-乙基-低基烷基胺。
在基團N-低級烷酰基-低級亞烷基胺中，連接在氮原子上的低級亞烷基胺的一個氫原子已被低級烷酰基置換，例如乙酰胺基亞乙基或乙酰胺基亞丙基，尤其是乙酰胺基亞乙基。
低級烷酰基是，例如，乙酰基，丙酰基或丁酰基，但也可以是甲酰基。
甲酰基-低級亞烷基是基團-(CH2)n-CHO，其中n是包括1至7的自然數，優選包括1至4，并且為，例如，亞乙基醛，亞丙基醛或亞丁基醛，尤其是亞乙基醛。
低級烷氧羰基是基團-COO(CH2)m-CH3，其中m是包括0至6的自然數，優選地包括0至3，尤其是甲氧羰基。
含氧雜環是飽和或不飽和的，具有五至最高并包括七個環成員，其中至少一個是氧，并且其中一個或多個其它雜原子，例如氮，可以存在的環，例如二氧戊環，二噁烷，噁唑，噁嗪；非強制性地，一個或多個環碳原子也可以被氧化為羰基，例如，二噁烷酮，噁唑酮，噁嗪酮。它們可以是未取代或取代的，尤其是未取代或被低級烷基，低級烷氧基或羥基取代的。
芳基是，例如，取代或未取代的苯基或萘基。芳基優選地是未取代的或被一個或多個，尤其是一或兩個取代基，例如低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，氨基，鹵素，三氟甲基，羧基，氨基或氰基取代的苯基。芳基尤其是未取代的苯基或萘基，或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素或三氟甲基取代的苯基。
雜芳基是具有3至最高并包括7，尤其是5至最高并包括7個環原子，其中至少一個環原子是雜原子的芳香基團，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡喃基，嘧啶基。優選的是氮雜芳基，也就是說至少一個環原子是氮原子。氮雜芳基可以含有其它環雜原子，例如氮，氧或硫，并且為，例如，吡咯基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基。雜芳基可以是取代的或未取代的。優選的是未取代的或被一個或多個，尤其是一或兩個取代基，例如低級烷基，鹵素或三氟甲基取代的雜芳基。雜芳基尤其是未取代的吡啶基。
諸如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基的基團可以通過環氮原子或環碳原子鍵連，諸如吡啶基或嘧啶基的基團優選地通過碳原子鍵連。
式I化合物的鹽特別是藥用鹽，特別是與堿的鹽，如相應的堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉，鉀或鎂鹽，藥用過渡金屬鹽，如鋅或銅鹽，或與氨或有機胺，如環狀胺，一-，二-，或三-低級烷基胺，羥基-低級烷基胺，例如一-，二-或三-羥基-低級烷基胺，羥基-低級烷基-低級烷基胺或多羥基-低級烷基胺的鹽。環狀胺是，例如，嗎啉，硫代嗎啉，哌啶或吡咯烷。合適的單低級烷基胺有，例如，乙基-或叔丁基胺；合適的二-低級烷基胺有，例如，二乙基-和二異丙基胺，而合適的三-低級烷基胺有，例如，三甲基-和三乙基胺。合適的羥基-低級烷基胺有，例如一-，二-和三-乙醇胺；合適的羥基-低級烷基-低級烷基-胺有，例如，N，N-二甲基氨基-和N，N-二乙基氨基-乙醇，并且有合適的多羥基-低級烷基胺，例如，葡糖胺。在其它情況，也可以形成酸加成鹽，例如與強無機酸，如礦物酸，例如硫酸，磷酸或氫鹵酸，與強有機羧酸，如低級烷羧酸，例如乙酸，飽和或不飽和二羧酸，例如蘋果酸，馬來酸或富馬酸，或羥基羧酸，例如酒石酸或檸檬酸，或與磺酸，如低級烷磺酸或未取代或取代的苯磺酸，例如甲磺酸或對甲苯磺酸的鹽。具有酸基，例如羧基，和堿基，例如氨基的式I化合物也可以內鹽的形式，即以兩性離子的形式存在，或分子的一部分以內鹽的形式而另一部分以普通鹽的形式存在。不適合藥用的鹽也被包括，因為它們可被用于，例如分離和/或純化游離的化合物I和其藥用鹽。
或I化合物具有有價值的藥理性質，尤其是顯著的對三價金屬離子的結合，特別是三價鐵離子(A.E.Martell和R.J.Motekaitis，″Determinationand Use of Stability Constants″，VCH Publisbers，New York，1992)。如可被證明的，例如，在用膽囊瘺接大鼠(不超載鐵)(R.J.Bergeron et al.，J.Med.，Chem.34，2072-2078(1991)；G.F.Smith，W.H.Mc Curdy和H.Diehl，Analyst77，418-422(1952))或猴子(超載鐵)(R.J.Bergeron et al.，Blood81，2166-2173(1993)在約50μmol/kg劑量的動物模型中，它們可以，特別地，防止含鐵色素沉淀，而且，當在生物體內有現存的鐵沉淀時，可以影響鐵的分泌。
溫血動物，尤其是人的各種疾病導致在血液中鐵(III)離子過量，并引起組織中含鐵色素的沉淀，例如在色血素沉著，含鐵血黃素沉著，肝硬變和鐵化合物中毒的情況。其它與生物體鐵(III)離子(Fe3+離子)過量負載相關的人體(和其它溫血動物體)的疾病和病癥有，例如，地中海貧血，鐮狀細胞貧血，Sideroachrestic貧血，再生障礙性貧血和貧血的其它形式，其中包括含鐵血黃素沉著病(即在別樣未損傷的身體組織中鐵儲備局部或總體增加)。典型包括在復合輸血之后，或當腎功能缺乏或降低時重復透析治療后在患者中發展的病理學癥狀。鐵(III)濃度的降低也是在治療由鐵(III)-依賴性微生物和寄生蟲引起的疾病方面有興趣的，該治療是特別重要的，不僅在人類醫藥方面，例如在癥病的情況，而且也在獸醫方面。也其它三價金屬形成配合物也可被用于影響其從生物體排泄，例如，影響鋁在透析腦病和骨軟化的情況下，和在Alzheimer′s病中的除去。
去鐵胺B(H.Bickel，H.Keberle and E.Vischer，Helv.Chim.Acta46，1385-1389)是已知的并且很長時間未被用于治療。然而，該組合物的缺點是，當口服給藥時，去鐵胺和其鹽只顯示出低的，不充足的活性，并且在所有上述應用中都需要腸胃外的劑型。例如，一個被推薦的特別有效的方法是通過緩慢的(8至12小時)皮下輸液的活性成分給藥，然而，該法需要使用一個輕便的機械裝置，如電動輸液注射器。除了其不方便之外，這類溶液具有需要高治療濃度的缺點，這極大地限制了其應用，特別是使在地中海地區，中東，印度和東南亞的國家中地中海貧血，在世界范圍的癥疾和非洲國家的鐮狀細胞貧血的綜合治療不可能。那些廣泛傳播的疾病對于那些國家的健康機構仍然是一個嚴重問題，使得尋找更簡單和更便宜的治療，優選地通過被有效地口服的組合物手段成為該領域最緊迫的任務。
從GB2118176已知1，2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮和其烷基衍生物的口服劑型可以減少組織中過量的鐵。然而，已有清楚的跡象，例如，也由名稱deferriprone已知的前一化合物顯示出明顯的毒性，并因而導致嚴重的副作用。而且，由于給藥，這些化合物可以穿過血液/腦障礙并在腦中引起不想有的副作用。與已知化合物相比，本發明的新化合物已被證明不僅被更有效地口服而且也很耐受。
本發明因而使式I化合物可以得到，它們以其卓越的口服效果和其在高劑量可被耐受的能力而杰出。
本發明更具體地涉及式I化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基或低級烷氧羰基，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級烷基氨基羰基或N，N-二-低級烷基氨基羰基，羧基，氰基，羥基，硝基或與基團B形成含氧雜環系的低級亞烷二氧基；R2是氫，取代或未取代的低級烷基或低級亞烷基羥基，取代或未取代的低級亞烷基-低級烷氧基，低級亞烷基羧基，低級亞烷基羰基-低級烷氧基，取代或未取代的低級亞烷基胺，取代或未取代的N-低級烷酰基-低級亞烷基胺，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R3是氫，取代或未取代的低級烷基，羧基，取代或未取代的低級烷酰氧基-低級亞烷基，取代或未取代的低級烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R4是氫，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，或在生理條件下可被除去的基團；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或一-或多一取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構體，互變異構體和其藥用鹽。
本發明具體地涉及式I化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級烷氧基，氰基，羥基或硝基；R2是取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級亞烷基羥基或低級亞烷基胺，或R2與A形成取代或未取代的含氧雜環；R3是氫；R4是氫，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，或在生理條件下可被除去的基團；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；且B是一-取代的或未取代的芳基或一-取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構體，互變異構體和其藥用鹽。
本發明涉及上述所有的式I化合物，其中R1是氫，鹵素，或未取代的低級烷基；R2是取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級亞烷基羥基，或R2與A和其所鏈接的原子一起形成未取代的含氧雜環；R3和R4是氫；A是取代或未取代的亞甲基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成未取代的含氧雜環；且B是一-取代的或未取代的芳基或一-取代的或未取代的雜芳基；并涉及其立體異構體，互變異構體和其藥用鹽。
本發明具體地涉及描述于實施例中的具體化合物和其鹽。
本發明非常具體地涉及3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基苯基甲基)-1H-吡啶-1-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氟苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氯苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-氯芐基)-1H-吡啶-4-酮；或其立體異構體，互變異構體和藥用鹽。
化合物可以本身已知的方法制備，例如，式II化合物 其中R1，R3和B如式I中定義，Z是未取代或取代的亞甲基(如果需要，取代基為保護的形式)或羰基，而R5具有與式I中對R4定義的相同含義，或者如果需要，是一合適的保護基，與式III化合物反應H2N-R2(III)其中R2如式I中定義，形成式IV化合物 其中R1，R2，R3，R5，B和Z如式I和II中定義，并轉化該化合物，a)如果需要，通過同時除去保護基R5和可以存在于Z中的保護基，轉化為式I化合物，如果需要，轉化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產生的鹽轉化為游離的化合物或轉化為不同的鹽，和/或，如果需要，將產生的具有成鹽性質的游離式I化合物轉化為鹽，或b)如果需要，在除去保護基R5和可以存在Z中的保護基之后，首先轉化為式I化合物的不同保護形式，如果需要，轉化為不同的式I化合物的保護形式，然后，通過除去保留的保護基，轉化為式I化合物，并且，如果需要，轉化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產生的鹽轉化為游離的化合物或轉化為不同的鹽，和/或，如果需要，將產生的具有成鹽性質的游離式I化合物轉化為鹽。
在下面方法的詳細描述中，符號R1-R5，A，B和Z各自如式I和II中定義，除非另有說明。
該方法對應于3-羥基吡喃-4-酮類與氨或伯胺類的本身已知的反應。
保護基及其引入或除去描述于，例如，J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，New York1973，and in″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，4th edition，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974 and in Theodora W.Greene，″Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley&Sons，New York1981.保護基的特征在于它們很容易被除去，即沒有不需要的第二反應發生，例如通過溶劑解，還原，光解或在生理條件下除去。
羥基可以存在，例如以容易裂解的酯或醚基，優選烷酰基或芳烷酰基酯基或環雜烷基，芳烷基或烷氧基烷基醚基的形式，也以甲硅烷基酯或甲硅烷基醚基的形式，尤其是以乙酰基或苯甲酰基酯或四氫吡喃基，芐基或甲氧基甲基醚的形式存在。
式II的吡喃酮和式III的胺之間的反應沒有溶劑或在合適的隋性極性溶劑，尤其是一-或多羥基醇，例如低級烷醇或低級烷多醇，如甲醇，丙醇，異丙醇，乙二醇，丙二醇，或特別是乙醇，乙二醇中進行。在一些情況下加入堿，例如叔胺，是有利的。
反應在室溫或在稍高的溫度，優選從室溫至反應混合物的回流溫度進行。在反應期間，溫度也可以增加或降低。
式II的原料是新的而且本發明也涉及它們。它們可以根據本身已知的方法通過焦袂康酸[CAS登記號496-63-9]或適當的衍生物與相應的芳基或雜芳基醛反應制備，并且，如果需要，隨后引入合適的保護基，但合適時，根據本身已知的方法進一步衍生。
例如，式II的化合物通過焦袂康酸在氫氧化的甲醇溶液中以本身已知的方法與式V的醛反應R1-B-CHO (V)其中R1和B如式I中定義，然后，如果需要，引入合適的保護基，也就是說，例如，用芳烷基鹵化物以本身已知的方法醚化3-羥基官能團，并用環雜烷基醚保護外向環羥基官能團。
不是所需的式I最終產物取代基的保護基的脫去以本身已知的方法實現，例如，通過溶劑解，尤其是水解，醇解或酸解，或通過還原，尤其是氫解或化學還原，如適當的分步或同時進行。
式I化合物也被轉化為不同的式I化合物。
例如，其中A為羥基亞甲基(hydroxymethylidene)的式I化合物可被氧化為相應的羰基化合物，產生其中A為羰基的式I化合物。反應例如在惰性非極性溶劑，如鹵代低級烷中進行，并加入二烷基亞砜和吡啶·SO3復合物。
其中A為羥基亞甲基的式I化合物也可以，例如，被還原為相應的烷，產生其中A為亞甲基的式I化合物。為此，例如，化合物首先被酰化，然后，在催化劑，例如鈀的存在下，與氫反應。
其中R2是羥基亞烷基而A為羥基亞甲基的式I化合物可以以本身已知的方法，例如在酸存在下反應，形成一個內醚，結果是R2和A，與它們所連接的原子一起，形成一含氧氮雜環。
其中R2是羥基亞烷基而R3是羧基的式I化合物可以本身已知的方法，例如在酸存在下反應，形成一個內酯，結果是R2和R3，與它們所連接的原子一起，形成一含氧氮雜環。
其中R2是低級亞烷基羧基而A是羥基亞甲基的式I化合物可以本身已知的方法，例如在酸存在下反應，形成一個內脂，結果是R2和A，與它們所連接的原子一起，形成一個含氧氮雜環。
如果式I的起始化合物或任何中間體含有干擾的活潑基團，例如羧基，羥基或氨基，這些基團可被容易脫去的保護基臨時保護。然而，有利的是，式IV的合適中間體可被用于反應。
常規方法被用于處理可得到的式I化合物或其鹽，和，如果需要，中間體，例如過量試劑的溶劑解；重結晶；色譜，例如分配，離子或凝膠色譜；分配在無機和有機溶劑相之間；單或多萃取，尤其是在酸化或增加堿性或鹽含量之后；用吸水性鹽或在稍高的溫度干燥，合適時將氣流通過反應混合物；老化；過濾；洗滌；溶解，蒸發濃縮(如果需要，真空或高真空)；蒸餾；沉淀；離心；結晶，例如以油狀形式得到的或從母液得到的化合物，用最終產物的晶體作晶種也是可能的；或上述處理步驟的兩種或多種結合，也可以重復使用，等等。
原料和中間體可以純的形式，例如如上述處理后的，以部分純化的形式，也可以，例如，直接以粗產物的形式使用。
化合物，包括其鹽，也可以以水合物或溶劑合物的形式得到，或其晶體可包括，例如，用于結晶的溶劑。
溶劑和稀釋劑是，例如，水，醇，例如低級烷醇，如甲醇，乙醇，丙醇或丁醇，二醇，如乙二醇，三醇或多醇，如甘油或二乙二醇，或芳基醇，如苯酚或芐醇，酰胺，例如羧酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，無機酸的酰胺，如六甲基磷酸三酰胺，醚類，例如環醚，如四氫呋喃或二惡烷，或非環醚，如乙醚或乙二醇二甲醚，鹵代烴如鹵代低級烷，例如二氯甲烷或氯仿，酮類，如丙酮，腈，如乙腈，酯類，如乙酸乙酯，二烷基亞砜，如二甲亞砜，含氮雜環，如N-甲基吡咯烷酮或吡啶，烴類，例如低級烷，如己烷或庚烷，或芳香化合物，如苯，甲苯或二甲苯，或那些溶劑的混合物，合適的溶劑可被選用于上述各個反應和處理步驟。
在本發明的方法中，在各種情況下以游離形式或鹽形式被使用的原料和中間體優選地是那些產生在開始所述的特別有價值的化合物I或其鹽的。本發明也涉及用于制備化合物I或其鹽的，在各情況下為游離形式或鹽形式的新原料和中間體，涉及其應用和其制備方法。
本發明也涉及方法的這類形式，其中在方法的任何階段可作為中間體得到的化合物被用作原料，且剩下的方法步驟被進行，或其中原料在反應條件下形成或以其衍生物，例如鹽的形式應用。
化合物I的鹽可用已知方法制備。例如，化合物I的酸加成鹽通過用合適的酸或合適的離子交換試劑處理而得到，而與堿的鹽通過用合適的堿或合適的離子交換試劑處理而得到。式I化合物的鹽可用常規方法轉化為游離化合物I；例如，酸加成鹽可通過用合適的堿性劑或合適的離子交換試劑處理而轉化，與堿的鹽，例如，通過用合適的酸或合適的離子交換試劑處理而得到。
化合物I的鹽可用已知方法轉化為化合物I的不同鹽；例如，酸加成鹽可通過在合適溶劑中，其中形成的有機鹽，例如氯化銀，是不溶的，因而從反應混合物中分開，用合適的酸的金屬鹽，如鈉，鋇或銀鹽，例如乙酸銀，處理無機酸的鹽，如鹽酸鹽，而被轉化為不同的酸加成鹽。
依賴于工藝和/或反應條件，具有成鹽性質的化合物I可以游離形式或鹽的形式或被得到。
從化合物I的游離形式和其鹽形式之間的密切關系來看，前文和下文任何所指的游離化合物I和其鹽被適當地理解為分別包括相應的鹽和游離化合物I。
化合物I，包括成鹽化合物的鹽，也可以其水合物和/或可包括其它溶劑，例如被用于固體形式的化合物結晶的溶劑，的形式被得到。
依賴于原料和所選的工藝，化合物I和其鹽可以一種可能的異構體，例如立體異構或互變異構體的形式存在。可以純的異構體得到，例如，純對映體，純非對映體或純互變異構體。可以存在為異構體混合物，例如，外消旋體或非對映體混合物。根據本方法或通過另一方法可得到的游離形式或鹽形式的化合物I的異構體混合物可用常規方法分為各成分，例如基于成分之間的理化差異，以已知方法通過分級結晶，蒸餾和/或色譜分開。有利地，更活性的異構體被分離。
本發明也涉及化合物I和其藥用鹽在治療由鐵在人體或動物體過量引起的疾病方面的應用，優選地以藥用制劑的形式，尤其是在治療人體的方法中，并涉及這類治療方法。
本發明同樣地涉及含有化合物I或其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物，并涉及其制備方法。這些藥物組合物是用于腸胃，尤其是口服給藥的，也用于直腸給藥，和用于非腸胃給藥于溫血動物，尤其是人的，藥理活性成分單獨存在或與常規藥用賦形劑一起存在。該藥物組合物包括(重量百分數)，例如，約0.001％至100％，優選約0.1％至約100％的活性成分。
用于腸胃和非腸胃給藥的藥物組合物是，例如，以單位劑量形成的，如糖衣藥丸，片劑，可分散片劑，泡騰片劑，膠囊，可懸浮的粉劑，懸浮液或栓劑，或安瓿。它們以已知方法制備，例如通過常規調制，混合，成粒或凍干法。用于口服給藥的藥物組合物可以，例如，將活性成分與固體載體混合，如果需要，將產生的混合物成粒，如果需要，在加入合適的賦形劑之后，加工混合物或顆粒，形成片劑或糖衣藥丸芯。
合適的載體特別為填充劑，如糖類，例如，乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，如淀粉糊，用例如，玉米，小麥，大米或土豆淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，和/或，如果需要，崩解劑，如上述淀粉，以及羧甲基淀粉，交聯的聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。賦形劑特別為流動調節劑和潤滑劑，例如硅酸，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。糖衣藥丸芯可被用合適的，非強制性地腸的，包衣裝備，特別地用濃糖溶液，它可含阿拉伯膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在合適的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或，用于制備腸衣，合適的纖維素制劑的溶液，如乙酰基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。染料或顏料可被加到片劑或糖衣藥丸的包衣上，例如用于區別的目的或指示活性成分的不同劑量。
可分散的片劑是在相對小量的液體，例如水中迅速崩解的片劑，并可包含調味劑或用于遮蓋活性成分固有味道的物質。它們可以有利地用于大單劑量的口服給藥，其中被給藥的活性成分的量是如此之大，以致于它不能被舒服地服下，尤其是孩子，當以片劑形式給藥時，被整個咽下或不咀嚼。其它可口服給藥的藥物組合物有硬膠膠囊以及軟的由明膠和塑化劑，如甘油或山梨糖醇組成的密封膠囊。硬膠囊可包含以顆粒形式的活性成分，例如與填充劑，如乳糖，粘合劑，如淀粉，和/或滑動劑，如滑石或硬脂酸鎂，和如果需要，穩定化劑混合。在軟膠囊中，活性成分優選地被溶于或懸浮于合適的液體，如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇中，同樣地可加入穩定化劑。
而且，也有適于口服劑量形式的可懸浮粉劑，例如已知為“瓶中粉劑”，縮寫為“PIB”，或直接飲用的懸浮液。對于該劑量形式，活性成分與，例如，藥用表面活性劑，如月桂基硫酸鈉或多乙氧基醚，懸浮劑，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或從現有技術已知的其它藥劑，并被描述過，例如，在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”中，pH調節劑，如檸檬酸或酒石酸和其鹽，或USP緩沖劑，如果合適，還有填充劑，則如乳糖，和其它賦形劑混合，并裝入合適的容器中，有利地是單劑量小瓶或安瓿。在給藥之前，特定量的水被加入，而懸浮液通過搖動制備。另外，水可在導入容器之前被加入。
合適的可有腸給藥的藥物組合物是，例如，由活性成分與栓劑基質聯合組成的栓劑。合適的栓劑基質是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蠟烴，聚乙二醇或高級烷醇。也可以用包含活性成分與基質結合的明膠直腸膠囊。合適的基質有，例如，液體甘油三酯，聚乙二醇或石蠟烴。
用于非腸胃給藥的有合適的，尤其是，以水溶形式，例如以水溶鹽形式的活性成分的水溶液，以及活性成分的懸浮液，如相應的油狀注射懸浮液，采用合適的親脂性溶劑或載體，如脂肪油類，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或含有粘度增加物質，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇和/或葡聚糖，以及可有可無的穩定劑的水注射懸浮液。
活性成分的劑量依賴于各種因素，如有效性和活性成分的作用周期，被治療的疾病的嚴重性和/或其癥狀，給藥的模式和種類，性別，年齡，體重和/或溫血動物的自身狀況。在口服給藥的情況下，給藥的日劑量對于具有大約40kg體重的溫血動物，為約10至約120mg/kg，尤其是20至約80mg/kg，優選地約400mg至約4800mg，尤其是約800mg至3200mg，有利地分為2至12單劑量。
下列實施例只是舉例說明前述的發明，但不限制本發明。(除非另外指明，前文和后文定義的縮寫為二甲基甲酰胺＝N，N-二甲基甲酰胺；乙醚＝二乙醚；HCl＝鹽酸(水溶液)；NaOH＝氫氧化鈉(水溶液)；m.p.熔點)。實施例13-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將12.37g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮溶于200ml甲醇中并在室溫下加入1.2g鈀碳(5％)氫化直到每摩爾原料吸收了1mol H2。濾除催化劑并使用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。用甲醇重結晶得到無色結晶狀3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.198-200℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮將29.5g3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮(公開于BE651427[CAS No.4940-15-2])和40g粉末狀碳酸鉀在攪拌下導入210ml二甲基甲酰胺中。加入24.3g芐基溴并將該懸浮液在室溫下攪拌18小時。為了進行后處理，將反應混合物倒入1000ml水中并每次用300ml酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用50ml水洗滌四次，合并并用硫酸鎂干燥。濾除干燥劑并使用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮。將殘留物在乙醚中攪拌并過濾。干燥，得到淡黃色結晶狀3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)吡喃-4-酮。M.P.121-122℃。b)3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮將250ml二氯甲烷和10ml 3，4-二氫-2H-吡喃[CASNo。110-87-2]加入23.1g 3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)吡喃-4-酮中。加入0.1g P-甲苯磺酸后，在室溫下攪拌5小時。將該溶液用稀碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用水洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥并過濾。蒸發濃縮。得到淺黃色晶狀3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮非對映異構體混合物。M.P.115-116.5℃。c)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將11.8g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮與10ml乙醇胺一起在100ml乙醇中回流沸騰回流26小時。為進一步加工，使用旋轉蒸發器除去乙醇。將殘留物導入200ml酸乙酯中并每次用50ml水洗滌三次。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干。所剩殘留物為棕色樹脂狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對映異構體混合物。Rf值0.2(硅膠60；乙酸乙酯/乙醇9/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將3.39g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在40ml乙醇和10ml 2N HCl中回流沸騰3小時。為了進一步加工，使用旋轉蒸發器除去乙醇。將殘留物用50ml水稀釋并用10ml乙酸乙酯覆蓋。然后在攪拌下，加入25ml碳酸氫鈉飽和水溶液。將所得產物濾出并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥后，得到無色結晶狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.191.5-192.5℃。實施例22-芐基-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮常壓及50℃的溫度下將2.14g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例1d)在200ml甲醇中用0.5g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了2molH2。濾除催化劑并使用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液。將殘留物用乙醇重結晶，得到無色結晶狀2-芐基-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.228-230℃。也可按下面的方法制備相同的產物室溫下將0.915g 2-芐基-3-羥基-1-(2-乙酰氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮(實施例)42在2ml 2N NaOH和10ml醇的混合物中攪拌24小時，然后加入2ml 2N HCl并將該反應混合物在室溫下攪拌一小時，過濾并用冷乙醇洗滌。干燥得到2-芐基-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H吡啶-4-酮。實施例32-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按類似于實施例1的方法氫化1.72g 2-[(4-氟苯基)羥基-甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，得到2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.180-185℃。結晶變換后m.p.200-203℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮在室溫攪拌下，將5.6g焦袂康酸(3-羥基-吡喃-4-酮)[CAS No496-63-9]溶于10ml水和24.5ml 2N NaOH中。加入6.33 4-氟苯甲醛和25ml乙醇并將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。為了進一步加工，使用旋轉蒸發器除去乙醇并將剩下余含水溶液用24.5ml 2N HCl中和。濾出結晶出的產物，用水洗滌并干燥，得到無色結晶狀2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基吡喃-4-酮。M.P.154-156℃。b)2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮按類似于實施例1a的方法使9g 2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮與二甲基甲酰胺中的芐基溴和碳酸鉀反應得到2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮。無色結晶，M.P.117-117.5℃。c)3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按類似于實施例1b的方法使10.8g 2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應得到結晶狀3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-2-基氧-甲基]吡喃-4-酮非對映異構體混合物。M.P.104-107℃。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮使4.1g 3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮在40ml乙醇和8ml乙醇胺中回流沸騰24小時。按實施例1c處理得到的脆的樹脂狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.15(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮使13.7g3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在150ml乙醇和50ml 2N HCl中回流沸騰3小時。為了進一步加工，使用旋轉蒸發器除去乙醇。將殘留物用50ml水稀釋并用50ml乙酸乙酯覆蓋。然后，攪拌下，加入50ml 2N NaOH。將所得產物濾出并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥后，得到無色結晶狀2-[(4-氟苯基)-羥基-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.187-187.5℃。實施例43-羥基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮常壓及室溫下，將0.643g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮在25ml甲醇中用0.1g鈀碳(5％)氫化直到每摩爾原料吸收了1mol H2。除去催化劑并用甲醇重結晶得到3-羥基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.210-213℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮將50ml 30％的甲胺在乙醇中的溶液加入4.6g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)中，并將反應混合物加蓋在室溫放置96小時。為進一步加工，使用旋轉蒸發器將反應混合物蒸發濃縮至干。得到3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的粗品非對映異構體的混合物。Rf值0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。b)3-苯甲氧基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按類似于實施例1d的方法由4.1g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮得到淡黃色結晶狀3-苯甲氧基-1-甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.181.5-183.5℃。實施例52-苯甲酰-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮在室溫及常壓下，將0.95g 2-苯甲酰基-3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮區甲醇中氫化，直到每摩爾原料吸收了2mol Hz。除去催化劑。用旋轉蒸發器蒸發濃縮反應混合物。將殘留物在20g硅膠上進行色譜法純化。使用比率為95∶5的乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫劑。每份洗脫液取17ml，第6-20份的產物被洗脫。用乙醇重結晶得到無色結晶狀2-苯甲酰-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.195-200℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將3.39g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)，與25m1二甘醇中的5ml 2-苯甲氧基乙胺一起，在120℃攪拌26小時。為了進一步加工，將反應混物用300ml水稀釋，并且每次用100ml 酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用50ml水洗滌三次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，并將濾液用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干。將殘留物在260g硅膠上進行色譜法純化。洗脫劑為比率為98/2的乙酸乙酯和乙醇的混合物。每份洗脫劑取140ml，第11-24份含產物。得到凈黃色樹脂狀3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。非對映異構混合物，Rf值0.31(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇95/5)。b)3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將2.65g 3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在25ml乙醇和10ml 2N HCl中回流沸騰3小時。使用旋轉蒸發器除去乙醇，并將剩余的含水溶液用過量碳酸氫鈉水溶液中和。將所得產物每次用50ml酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用20ml水洗滌兩次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，將濾液用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。黃色結晶，M.P.154-155℃。c)2-苯甲酰-3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮將1.79g 3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮導入20ml二氯乙烷和5ml二甲亞砜中。加入3.5ml三乙胺并用冰浴將反應混合物冷卻至內部溫度3-5℃。然后加入2.58g吡啶，SO3配合物[CAS No.26412-87-3]并使該混合物在室溫熔化。在室溫攪拌18小時后，通過振搖用水萃取兩次，并將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干。將殘留物通過硅膠色譜純化。洗脫劑為比率為95/5的乙酸乙酯和乙醇的混合物。得到濃黃色油狀2-苯甲酰基-3-苯甲氧基-1-(2-苯甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.18(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇95/5)。實施例63-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮在室溫及常壓下，將0.6g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮在20ml甲醇中氫化，直到每摩爾原料吸收了1mol H2。濾除催化劑并將濾液蒸發濃縮至干。將殘留物用甲醇重結晶，得到無色結晶狀3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮，m.p.189-190.5℃。原料可按，例如，如下的方法制備a)2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮室溫攪拌下，將5.6g焦袂康酸溶于11ml水和23.7ml 2N NaOH中。加入5.52g吡啶-3-醛[(CAS No.500-22-1]并將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后用23.7ml 2N HCl中和。將所得結晶懸浮液在冰浴中冷卻2小時后過濾，并用少量冷水洗滌。干燥，得到2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮。淡黃色結晶，m.p.176-180℃分解。b)2-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-吡喃-4-酮將60ml二甲基甲酰胺倒入10.6g 2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮和14g碳酸鉀。將該混合物在冰浴中攪拌并加入8.27g芐基溴。在冰浴中攪拌6小時后，使反應混合物在室溫下熔化并在此溫度下進一步攪拌16小時。然后將反應混合物倒入500ml水中，每次用100ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用50ml水洗滌四次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，將濾液用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干。殘留物通過300g硅膠進行色譜純化。洗脫劑為比率為95/5的乙酸乙酯和乙醇的混合物。得到脆的黃色泡沫狀3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-吡喃-4-酮。Rf值0.4(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。c)3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮將7.39 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-吡喃-4-酮溶于75ml二氯甲烷和4.3ml 3，4-二氫-2H-吡喃中。加入5ml HCl在乙醚中的溶液(5N)，并將反應混合物在室溫放置48小時。用50ml飽和碳酸氫鈉振搖萃取一次，每次用20ml水振搖萃取兩次。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發濃縮至干。殘留物為黃色樹脂狀3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮。非對映異構混合物，Rf組0.42(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將4.3g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮與5ml乙醇胺在50ml乙醇中回流沸騰18小時。然后使用旋轉蒸發器除去乙醇。按與實施例1c類似的方法處理，得到粘性黃色樹脂3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。非對映異構體混合物，Rf值0.41(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮將2.7g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在12ml乙醇和12ml 2N HCl的混合物中回流沸騰3小時。使用旋轉蒸發器除去乙醇并使用過量碳酸氫鈉水溶液中和剩余水溶液。將所得產物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次20ml水洗滌兩次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液用旋轉蒸發器蒸發至干。用二氯甲烷重結晶，得到無結晶狀3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.182-183℃。實施例73-羥基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮常溫常壓下，將1.34g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮在30ml乙醇中用0.13g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了1mol Hz。除去催化劑，用甲醇/水重結晶得到3-羥基-2-(羥基-吡啶-3-基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮單水合物。M.P.215-220℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將13ml乙醇和13ml 30％的甲基胺在乙醇中的溶液加入2g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例6c)中。將反應混合物在40℃加熱一小時，然后回流24小時。為進一步加工，使用旋轉蒸發器將反應混合物蒸發濃縮至干。將殘留物在75g硅膠上進行色譜純化。洗脫劑為比率為6/1的乙酸乙酸和乙醇的混合物。得到黃色泡沫狀3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1II-吡啶-4-酮。非對映異構體混合物，Rf值0.09(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮室溫下將2.45g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮在10ml醇和10ml 2N HCl中的混合物放置20小時。用旋轉蒸發器除去乙醇并用過量碳酸氫鈉水溶液中和所剩余的水溶液。將所得產物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用20ml水洗滌兩次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾，并用旋轉蒸發器將濾液蒸發至干。用乙酸乙酯重結晶，得到3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡米色結晶，m.p.169-174℃。實施8例4-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸按與實施例1相似的方法將0.733g 4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸催化氫化，并用甲醇重結晶，得到4-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸。帶紅色的結晶。M.P.192-195℃。原料可按，例如，下面方法制備a)4-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-丁酸120℃將2.5g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)和2.57g 4-氨基丁酸[CAS No.56-12-2]在10ml三丁胺和5ml 1，2-亞乙基二醇的混合物中攪拌12小時。然后將反應混合物倒入100ml水中并用稀鹽酸調節至pH5。將所得產物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用20ml水洗滌兩次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，使用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。用乙酸乙酯重結晶得到4-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-丁酸。非對映異構體混合物，無色結晶。M.P.205-210℃。b)4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸將0.95g 4-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-丁酸在10ml乙醇和10ml 2N HCl混合物中回流沸騰3小時。加入15ml 2N NaOH并用旋轉蒸發器除去乙醇。將所含溶液用50ml水稀釋并每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。棄去乙酸乙酯相。將含水堿相用6ml 2N HCl酸化并將所得產物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用20ml水洗滌兩次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，使用旋轉蒸發器將濾液蒸發至干。用甲醇重結晶得到4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-比啶-1-基]-丁酸。無色結晶，m.p.205-210℃。實施例94-(2-芐基-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)-丁酸按與實施例2相似的方法氫化1.2g 4-[2-(乙酰氧基-苯基-甲基)-3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸并用乙醇重結晶得到4-(2-芐基-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)-丁酸。米色結晶，m.p.170-172℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)4-[2-(乙酰氧基-苯基-甲基)-3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸室溫下，將1.28g 4-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸(實施例8b)懸浮在60ml二氯甲烷中。加入1.1ml吡啶和0.48ml乙酸酐。加入0.05g 4-二甲氨基吡啶(CAS No.1122-58-3]后將反應混合物在室溫攪拌18小時。為進一步加工，將反應混合物用10ml 2N HCl洗滌一次，用10ml水洗滌三次。將有機相用硫酸鎂干燥過濾。使用旋轉蒸發器濃縮濾液，得到4-[2-(乙酰氧基-基-甲基)-3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-丁酸。米色，無定形泡沫。Rf值0.22(硅膠60，二氟甲烷/乙醇4/1)。實施例103-羥基-1-[2-(2羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法由2.04g 3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基]-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.157-159℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實施例1c相似的方法由3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)得到3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。非對映異構混合物，Rf值0.08(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。b)3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1d相似的方法由2.8g3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.151-152℃。實施例113-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮常溫常壓下，將1.1g 3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮在50ml甲醇中用0.2g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了2mol Hz。除去催化劑并用乙醇重結晶，得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。M.P.179-190℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮按與實施例3a相似的方法由3.36g焦袂康酸和7.27g3-甲氧基-4-苯甲氧基-苯甲醛得到2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮。M.P.142℃結晶變換，190℃分解。b)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例1a相似的方法由3.74g 2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮。M.P.116-117℃。c)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例6c相似的方法由3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮。非對映異構體混合物，Rf值0.8(硅膠60，乙酸乙酯/二氯甲烷1/1)。d)3-苯甲氧基-2-[4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1c相似的方法由3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。非對映異構體混合物，Rf值0.18(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例6b相似的方法由1.58g 3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。從乙酸乙酯中重結晶后得無色結晶m.p.172-173℃。實施例123-羥基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法，氫化0.834g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮，得到無定形泡沫狀3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.15(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-羥基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮按與實施例3a相似的方法，由2.82g Kojic acid[CAS No.501-30-4]和2.33g 苯甲醛得到3-羥基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮。M.P.148-149℃。b)3-苯甲氧基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮按與實施例6b相似的方法由3-羥基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮。黃色樹脂狀物，Rf值0.57(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。c)3-苯甲氧基-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮將7.0g 3-苯甲氧基-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮溶于15ml二甲氧基甲烷和150ml二氯甲烷中。加入0.2g對甲苯磺酸并將該溶液在裝有分子篩(5()的萃取套管中回流沸騰48小時。冷卻后，用20ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用每次20ml的水洗滌兩次。將反應混合物用硫酸鈉干并過濾，然后蒸干。殘留物含大約80％ 3-苯甲氧基-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮。Rf值0.55(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇98/2)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1c相似的方法由3-苯甲氧基-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-1N-吡啶-4-酮。棕色樹脂狀物，Rf值0.36(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例6e相似的方法，在用二氯甲烷重結晶后，由2.1g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-甲氧基甲氧基甲基-2-(甲氧基甲氧基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-6-羥甲基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.166℃晶形變換，然后為189-191℃。實施例131-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法氫化1.63g 3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到無色無定形泡沫狀1-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H吡啶-4-酮。非對映異構體混合物，Rf值0.15(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮將3.93g 3-苯甲氧基-2-[苯基-四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)和3g 3-氨基-1，2-丙二醇[CAS No.616-30-8]一起在110℃攪拌17小時。在已熔化的上述混合物中加入50ml水和20ml乙酸乙酯。室溫下淡黃色產物結晶的細針晶結晶出來。將結晶濾出并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥得到3-苯甲氧基-1(2，3-二氫-丙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮的非對映異構體混合物。M.P.198-215℃。將上述的濾液用分液漏斗分離。將有機相用水洗滌兩次并使用旋轉蒸發器蒸干。將殘留物在20ml乙酸乙酯中重結晶，干燥后，得到另一部分3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色長方體形結晶。非對映異構體混合物。M.P.190-206℃。b)3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4酮按與實施例6e相似的方法，并經色譜純化后由2.1g苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色泡沫，非對映異構體混合物。Rf值0.22(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實施例142-芐基-1-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-1H-吡啶-4-酮按與實施例2相似的方法，由0.6g 3-苯甲氧基-1-(2，3-二羥基-丙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例13b)得到2-芐基-1-(2，3-二羥基-丙基)-3-羥基-1H-吡啶-4-酮。用甲醇結晶，m.p.185-186℃。實施例15N-(2-羥基-乙基)-4-{羥基-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酰胺按與實施例1相似的方法，由1.18g 4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-羥基-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺單水合物，得到N-(2-羥基-乙基)-4-{羥基-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酰胺，粉色，無定形泡沫。Rf值0.05(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。原料可按，例如，下面的方法制備a)4-[羥基-(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-甲基]-苯甲酸將4.48g焦袂康酸和7.51g 4-羧基苯甲醛[CAS No619-66-9]溶于8ml水，43ml 2N NaOH和15ml甲醇中。該棕色溶液pH值為10。室溫下將該溶液放置18小時。使用旋轉蒸發器除去甲醇，用43ml 2N HCl中和所剩水溶液。將沉淀出的產物濾出并干燥，得到4-[羥基-(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-甲基]-苯甲酸。M.P.184℃分解。b)4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基]苯甲酸芐基酯室溫下將10.5g 4-[羥基-(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-甲基]-苯甲酸和22g碳酸鉀粉末在120ml二甲基甲酰胺中攪拌。加入14g芐基溴并將該懸浮液在室溫下攪拌18小時。為進一步加工，將懸浮液倒入500ml水中并每次用200ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用50ml水洗滌四次，合并，用硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，用旋轉蒸發器濃縮濾液。色譜純化得到4-[(3-苯甲氧基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基]苯甲酸芐酯。黃色油，Rf值0.19(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。c)4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-苯甲酸芐酯按與實施例6c相似的方法由4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-羥基-甲基]-苯甲酸芐酯得到4-[(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-苯甲酸芐酯。黃色樹脂狀物，Rf值0.57(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。d)4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺按與實施例1c相似的方法，使4-{(3-苯甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-苯甲酸芐酯反應，得到4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺非對映異構體混合物。黃色樹脂狀物，Rf值0.19(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。e)4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥基-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺將2.25g 4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺在15ml甲醇和5.5ml 2N HCl中回流沸騰90分鐘。用旋轉蒸發器除去甲醇，用過量碳酸氫鈉水溶液中和殘留物。將所得產物每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用20ml水洗滌兩次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾，使用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。用水重結晶得到4-{[3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-羥在-甲基{-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺單水合物。M.p.從108℃到227℃分解。實施例16[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸按與實施例1相似的方法將1.02g[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸鈉鹽四水合物催化氫化，并用甲醇重結晶，得[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸鈉鹽二水合物。淡米色結晶。M.P.120℃結晶失水，300℃化合物分解。原料可按，例如，下面的方法制備a){3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-乙酸乙酯110℃將2.5g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)和3.5g甘氨酸乙酯鹽酸鹽[CAS No.623-33-6]在25ml三丁胺和5ml 1，2-亞乙基二醇的混合物中攪拌40小時。加入200ml水并用稀鹽酸將pH調至4。每次用100ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相每次用50ml水洗滌三次。用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發濃縮。色譜純化得到{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-乙酸乙酯。黃色樹脂狀物，Rf值0.25(硅膠60，二氯甲烷/乙醇9/1)。b)[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯按與實施例6e相似的方法用2N HCl和乙醇處理1.3g {3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4H-吡啶-1-基}-乙酸乙酯，并進行色譜純化，得到黃色樹脂狀[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯。Rf值0.4(硅膠60，二氯甲烷/乙醇9/1)。c)[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H吡啶-1-基]-乙酸室溫下，將1.2g[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙酸乙酯溶于5ml 2N NaOH和1ml乙醇中。將反應混合物在室溫放置20小時，然后在冰浴中冷卻一小時。將反應混合物過濾并用少量冰水洗滌。室溫干燥得到[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-L酸鈉鹽四水合物，無色薄片狀物。M.P.85-95℃晶形變換后，190-195℃。實施例174-{2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸按與實施例1相似的方法氫化1.9g 4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸并用甲醇重結晶，得到4-{2-[4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸。淡粉色結晶，m.p。177.5-178℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸按與實施例8a相似的方法使4.1g 3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例3c)與4-氨基丁酸反應，得到4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸的非對映異構體混合物。米色結晶，m.p187-190℃。b)4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸按與實施例8b相似的方法由1.0g 4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸得到4-{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-丁酸。無色結晶。M.P.215-220℃。實施例18{2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸按與實施例1相似的方法氫化1.47g{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸并用乙酸乙酯重結晶，得到2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸。無色結晶，m.p.123-127℃。原料可按，例如，下面的方法制備a){3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸110℃將5.54g 3-苯甲氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例3c)和4.5g甘氨酸在55ml二甘醇和30ml三-n-丁基胺的混合物中攪拌48小時。將反應混合物用100ml水和75ml2N HCl稀釋，并且每次用100ml乙酸乙酯萃取三次。將有機相每次用50ml水洗滌三次。將有機相合并，用硫酸鎂干燥并過濾。使用旋轉蒸發器將濾液蒸發至干。所剩殘留物為粗品{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸的非對映異構體混合物。Rf值0.12(硅膠60)，二氯甲烷/乙醇4/1)。b){3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸按與實施例8b相似的方法用稀鹽酸處理6.0g粗品{3-苯甲氧基-2-[(4-氟-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸得到{3-苯甲氧基-2-{(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙酸。無色結晶。M.P.147-150℃。實施例19N-{2-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺按與實施例1相似的方法氫化0.389g N-{2-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺并用乙醚重結晶，得到N-{2-[3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺。米色結晶，m.P.187.5-190℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)1-(2-氨基-乙基)-3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮將6.5g 3-苯甲氧基-2-(苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)與13ml 1，2-亞乙基二胺在65ml乙醇中回流沸騰8小時。按實施例1c處理得到1-(2-氨基-乙基)-3-萃甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對映異構體混合物。Rf值0.2(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。b)N-(2-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺將2.6g粗品1-(2-氨基-乙基)-3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫呋喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮溶于50ml二氯甲烷中。室溫下，加入3.5ml H ünig堿[CAS No.7087-68-5]，然后再加入0.85ml乙酸酐。將該溶液在室溫放置18小時，然后用10ml1N HCl洗滌一次，每次用10ml水洗滌兩次。將有機相用硫酸鎂干燥并過濾。使用旋轉發器將濾液蒸發濃縮至干。殘留物經硅膠色譜純化。洗脫劑為比率為6/1的乙酸乙酯和乙醇的混合物。得到棕色樹脂狀。N-(2-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-{苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-4-4H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺。Rf值0.5(硅膠60，二氯甲烷/乙醇/4/1)。c)N-(2-{3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代--4H-吡啶-1-基]乙基}-乙酰胺將0.33g N-(2-{3-苯甲氧基-4-氧代-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)甲基]-4-4H-吡啶-1-基}-乙基)-乙酰胺溶于3.5ml甲醇中，并加入0.69ml 2N HCl。將該溶液在40℃加熱18小時。加入過量的碳酸氫鈉水溶液，每次用50ml乙酸乙酯萃取三次。將萃取液每次用10ml水洗滌三次并將有機相合并并用硫酸鎂干燥。過濾并用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。用乙酸乙酯將殘留物結晶，得到N-{2-[3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]-乙基}-乙酰胺。米色結晶，m.p.180-182℃。實施例201-(2-二甲氨基-乙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法將1.97g 3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮氫化并用甲醇重結晶，得到1-(2-二甲氨基-乙基)-3-羥基-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.186-188℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實施例18a相似的方法使3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡-4-酮(實施例1b)與2-二甲氨基-乙胺[CAS No.108-00-9]反應，得到3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基-氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對映異構體混合物。棕色樹脂狀物。Rf值0.44(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。b)3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例6e相似的方法，并經色譜純化后，由5.2g 3-苯甲氧基-1-(2-二甲氨基-乙基)-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基-氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-二甲氧基-乙基)-2-(羥基-苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。米色，無定形泡沫。Rf值0.16(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實施例212-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-3，4-二醇按與實施例1相似的方法氫化0.465g 3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-醇得到2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-3，4-二醇。無色結晶。M.P.200°分解。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇室溫下，將100ml氨的甲醇溶液(6M)倒入5g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例1b)，并將反應混合物置于封閉的燒瓶中室溫下放置6天。真空蒸發濃縮反應混合物至干，在殘留物中加入100ml乙醚。將得到的結晶懸浮液過濾并將產物用乙醚洗滌并干燥，得到3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇的非對映異構體混合物。淺黃色結晶，m.p.192-192.5℃。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-醇按與實施例1d相似的方法處理0.783g 3-苯甲氧基-2-[苯基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇，得到3-苯甲氧基2-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-醇。無色結晶，m.p.215-218℃分解，205℃晶形變換。實施例222-[羥基-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3，4-二醇將0.9g 3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-醇溶于100ml甲醇并于室溫在0.18g鈀碳(5％)的存在下氫化，直到每摩爾原料吸收了2mol H2。濾除結晶將濾液蒸發濃縮。用甲醇重結晶得到2-[羥基-(4-羥基-3-甲摒基-苯基)-甲基]-吡啶-3，4-二醇。無色結晶，m.p.210℃分解。原料可按，例如，下面方法制備。a)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇按與實施例21a相似的方法使3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例11c)反應，得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧))-甲基]-吡啶-4-醇黃色樹脂狀物。非對映異構體混合物。Rf值0.35(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。b)3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-醇按與實施例1d相似的方法處理3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡啶-4-醇，得到3-苯甲氧基-2-[(4-苯甲氧基-3-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-醇。無色結晶。M.P.248-252℃。實施例233-羥基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法氫化1.35g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮并用乙酸乙酯結晶，得到3-羥基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮。黃色結晶，m.p.210-216℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮將2.2g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮(實施例7b)溶于35ml二氯甲烷和7ml二甲亞砜。室溫下，加入4.9ml三乙胺，最后，加入4.33g吡啶/三氧化硫配合物([CAS No.26412-87-3]。將該溶液在室溫下放置8天并用50ml二氯甲烷稀釋，每次用20ml水振搖萃取三次。將有機相用硫酸鎂干燥并過濾，用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。將殘留物進行硅膠色譜純化。洗脫劑為6/1的二氯甲烷和乙醇。得到黃色樹脂狀3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-3-羰基)-1H-吡啶-4-酮。Rf值0.32(硅膠60，二氯甲烷/乙醇6/1)。實施例243-羥基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮將2.7g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮溶于50ml甲醇中并在室溫下用0.6g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了1mol H2。濾除催化劑，用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。用乙酸乙酯重結晶，得到3-羥基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基]-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡粉色結晶，m.p.153-154℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例9a相似的方法將3-苯甲氧基-2-[羥基-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮(實施例7b)乙酰化，得到3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基-(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮暗黃色樹脂狀物。Rf值0.37(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實施例253-羥基-1-甲基-2-吡啶-3-基甲基-1H-吡啶-4-酮將2.83g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-3-基(乙酰氧基)-甲基-1H-吡啶-4-酮(實施例24a)溶于50ml甲醇，并且，開始在室溫下，用0.6g鈀碳(5％)氫化，直到每摩爾原料吸收了1molH2。然后將溫度升至50℃，進一步氫化，直到每摩爾原料吸收了另1molH2。濾除催化劑，用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。用乙醇/乙醚重結晶，得到3-羥基-1-甲基-2-吡啶-3-基甲基-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.209-212℃，188℃時晶形變換。實施例263-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基-1H吡啶-4-酮按與實施例11相似的方法由1.84g 3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.196-197℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例3a相似的方法由2.24g焦袂康酸和3.05g水楊醛得到3-羥基-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮。Rf值0.45(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇95/5)。b)3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例1a相似的方法由4.22g 3-羥基-2-[羥基-(2-羥基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮。黃色結晶，m.p.144-145.6℃。c)3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例1b相似的方法由3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮。濃黃色油。非對映異構體混合物，Rf值0.48和0.56(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。d)3-苯甲氧基-3-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1C的方法，經過色譜純化，由5.31 g3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基]-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基)-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1N-吡啶-4-酮。米色泡沫，非對映異構體混合物。Rf值0.15和0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例6e相似的方法，經色譜純化后，由2.42g 3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(2-苯甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。米色泡沫狀物。Rf值0.17(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。實施例273-羥基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例7相似的方法，由1.88g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.202-204℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮按與實施例6a相似的方法，由5.05g焦袂康酸和4.82g吡啶-2-醛[CAS No1121-60-4]得到2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-3-羥基-吡啶-4-酮。黃色結晶，m.p.161.2-164℃。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基甲基)-吡喃-4-酮按與實施例6b相似的方法由2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-羥基-吡啶-2-基-甲基)吡喃-4-酮。橙色油。Rf值0.56(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。c)3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例6c的相似的方法，由12g 3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮的非對映異構體混合物。米色結晶，m.p.107-121℃。d)3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實施例7a相似的方法，由4.5g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-甲基-2-(吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。紅色樹脂狀物，非對映異構體混合物。Rf值0.05(硅膠60，乙復乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例7b相似的方法，由2.5g 3-苯甲氧基-1-甲基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。黃色樹脂狀物。Rf值0.52(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。實施例283-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例6相似的方法，由0.877g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.185℃分解。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(吡啶-2-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實施例6d相似的方法，由4.4g 3-苯甲氧基-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮(實施例27c)得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色泡沫狀物。非對映異構體混合物。Rf值0.43(硅膠60，二氯甲烷/乙醇6/1)。b)3-苯甲氧基-1-(2-羥在-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例6e相似的方法，由1.4g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[吡啶-2-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-此啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。米色結晶。m.p.173-176℃。實施例292-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法，氫化1.19 g2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮，得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡米色結晶，m.p.230-232℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮按與實施例3a相似的方法，由5.04g焦袂康酸和7.11g胡椒醛[CAS-No.120-57-0]得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮。米色結晶。m.p.158-160℃。b)2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮按與實施例1a相似的方法，經過色譜純化，由6.74g 2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-吡喃-4-酮得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-比喃-4-酮。黃色樹脂狀物。Rf值0.19(硅膠60，己烷/乙酸乙酯1/1)。c)2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮按與實施例1b相似的方法，經過色譜純化，由7.1g 2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮得到2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮。淡黃色油。Rf值0.47(硅膠60，己烷/乙酸乙酯1/1)。d)2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例7a相似的方法，由2.4g 2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-吡喃-4-酮得到2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。黃色結晶。非對映異構體混合物。m.p.148.6-153℃。e)2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮按與實施例7b相似的方法，由1.6g 2-[苯并[1，3]鹵二氧雜環戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。淡米色結晶，m.p.207.5-209.3℃。實施例302-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基]-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法，氫化1.5g 2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基)-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，得到2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。米色結晶，m.p.195-196℃。原料可按，例如，下面的方法制備a)2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1c相似的方法，由2.4g 2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基)-甲基]-3-基甲氧基-吡喃-4-酮(實施例29c)得到2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮非對映異構體混合物。黃色樹脂狀物。Rf值0.17(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。b)2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1d相似的方法，由2.28g 2-[苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮得2-(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-羥基-甲基)-3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。黃色結晶，m.p.85-87℃。實施例313-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮鹽酸鹽將1.9ml 37％濃HCl倒入0.19g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。將該混合物在100℃加熱攪拌45分鐘。加入20ml甲苯，使用旋轉蒸發器在60mbar的壓力及50℃的浴溫下進行蒸餾。加入甲苯和蒸餾的操作重復四次。將結晶殘留物用乙醇重結晶，得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥在-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮鹽酸鹽。棕色結晶，m.p.204℃分解。原料可按，例如，下面的方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例3a相似的方法，由16.8g焦袂康酸和22.7g 4-硝基苯甲醛得到3-羥基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)甲基)-甲基]-吡喃-4-酮。黃色結晶，m.p.176℃分解。b)3-苯甲氧基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例1a相似的方法，用乙酸乙酯重結晶后，由3-羥基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃4-酮得到3-苯甲氧基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-吡喃-4-酮。黃色結晶，m.p.167-168.5℃。c)3-苯甲氧基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例1b相似的方法，由3-苯甲氧基-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-吡喃-4-酮非對映異構體混合物，黃色樹脂狀物。Rf值0.48和0.55(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實施例1c相似的方法，由3-苯甲氧基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮非對映異構體混合物。黃色樹脂狀物。Rf值0.16(硅膠60，乙酸己酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4酮按與實施例1d相似的方法，由0.51g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基-2-[(4-硝基-苯基)-(四氫吡喃-2-基氧)-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[羥基-(4-硝基-苯基)-甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色樹脂狀物。Rf值0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。實施例323-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-9-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施例1相似的方法，氫化1.9g 3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮，得到3-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。淡黃色結晶，m.p.205.5-207℃。原料可由，例如，下面的方法制備a)3-羥基-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮按與實施例3a相似的方法，由11.2g焦袂康酸和12g對-甲基苯甲醛[cAS No.104-87-0]得到3-羥基-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮。無色結晶m.p.161.3-165.3℃。b)3-苯甲氧基-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)吡喃-4-酮按與實施例1a相似的方式，由16.1g 3-羥基-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮無色結晶，m.p.134.4-135.7℃。c)3-苯甲氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對-甲苯基-甲基]-吡喃-4-酮按與實施例1b相似的方法，由3-苯甲氧基-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對-甲苯基-甲基]-吡喃-4-酮的非對映異構體混合物。黃色油。Rf值0.74(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)。d)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2[(四氫吡喃-2-基氧)-對-甲苯基-甲基]-1H-吡啶-4-酮按與實施例1c相似的方法，由4.4g 3-苯甲氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對-甲苯基-甲基]-吡喃-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮的非對映異構體混合物。黃色油。Rf值0.22(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。e)3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮按與實施1d相似的方法，由4.5 g3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧)-對-甲苯基-甲基]-1H-吡啶-4-酮得到3-苯甲氧基-1-(2-羥基-乙基)-2-(羥基-對-甲苯基-甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.95-97℃。
實施例332-[(4-溴苯基)羥基甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將1.2g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮溶于100ml甲醇中。加入0.2ml 1，2-二氯苯，于室溫及常壓下，將反應混合物于0.24g鈀/炭上進行氫化直至每摩爾原料吸收了1摩爾H2。過濾除去催化劑，蒸發濃縮濾液至干。從乙醇中重結晶殘留物，產出2-[(4-溴苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶m.p.189-193℃。
按下述方法可得到相同產物將12ml 37％濃HCl傾到1.2g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮上，攪拌下于110℃將反應混合物加熱10分鐘。冷卻后，加入15g冰。于攪拌和冰浴冷卻下用氫氫化鈉溶液將反應混合物中和至pH為6.5。加入15ml乙酸乙酯，于室溫將攪拌18小時。濾出生成的產物并用水和乙酸乙酯洗滌。從乙醇中重結晶，產出2-[(4-溴苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和9.53g 4-溴苯甲醛[CAS No.1122-91-4]按類似實施例3a的方法，得到3-羥基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮。米色晶體，m.p.143-145℃。
b)3-芐氧基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮由14.0g 3-羥基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類似實施例1a的方法，從乙酸乙酯重結晶后，得到3-芐氧基-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮。無色結晶，m.p.148-149℃。
c)3-芐氧基-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮由3-芐氧基-2-[羥基(4-溴苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類似實施例1b的方法，得到3-芐氧基-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮非對映異構體混合物。黃色樹脂。Rf值0.47(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.25g 3-芐氧基-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮，按類似實施例1c的方法，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮非對映異構體混合物。黃色泡沫。Rf值0.19(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基-2-[羥基(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.2g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-溴苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1d的方法，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。淺米色結晶，m.p.97-102℃。
實施例342-[(4-氯苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將26ml 37％的濃HCl傾到2.65g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮上，攪拌下將反應混合物于110℃加熱10分鐘。冷卻后，加入100g冰。攪拌并于冰浴冷卻下，用大約22ml濃氫氧化鈉溶液中和反應混合物至pH6.5。加入50ml乙酸乙酯，于室溫進行攪拌4小時。濾出所得產物并用水和乙酸乙酯洗滌，產出2-[(4-氯苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。M.P.184-186℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和7.1g 4-氯苯甲醛[CAS No.104-88-1]，按類似實施例3a的方法，得到3-羥基-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮。米色結晶，m.p.144-146℃b)3-芐氧基-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮由11.4g 3-羥基-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類似實施例1a的方法，從乙酸乙酯重結晶后得到3-芐氧基-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮。無色結晶，m.p.142-143℃。
c)3-芐氧基-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮由12.0g 2-芐氧基-2-[羥基-(4-氯苯基)甲基]吡喃-4-酮，按類似實施例1b的方法，得到3-芐氧基-2-[(4-氯苯基)(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮的非對映異構體混合物。黃色樹脂。Rf值0.2(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.0g 3-芐氧基-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-吡喃-4-酮，按類似實施例1c的方法，得到5.1g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮的非對映異構體混合物。黃色結晶，m.p.157-167℃。Rf值0.25(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮由5.1g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-氯苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮，按類似實施例1d的方法，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氯苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。米色結晶。M.P.87-92℃。
實施例351-(4-(氯苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮將2.5ml 37％的濃鹽酸加入0.245g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氯芐基)甲基]-1H-吡啶-4-酮(實施例34e)中，攪拌下將該溶液于110℃加熱45分鐘。冷卻后，加入5g冰。用氫氧化鈉溶液中和該反應混合物至pH至6.5，然后加入5ml乙酸乙酯并在冰浴中攪拌4小時。濾出反應混合物并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥，產出1-(4-氯苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。桃紅色結晶，m.p.211-214℃。
實施例361-(4-氟苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由1.1g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-氟苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮(實施例3e)，按類似實施例35的方法，得到1-(4-氟苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。橙色結晶，m.p.221-223℃。
實施例371-(4-溴苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由1.0g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基-(4-溴苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮(實施例33e)，按類似實施例35的方法，得到1-(4-溴苯基)-9-羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。橙色結晶，m.p.200-212℃。
實施例386-[(4-氟苯基)羥甲基]-7-羥基-3，4-二氫-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-1，8-二酮將0.266g 5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-羥甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸溶于20ml甲醇中并于室溫在0.05g鈀/炭(5％)上氫化，直至每摩爾原料吸收1摩爾H2。濾去催化劑，用旋轉蒸發器將濾液蒸發濃縮至干。從甲醇中重結晶，產生6-[(4-氟苯基)羥甲基]-7-羥基-3，4-二氫-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-1，8-二酮無色結晶。m.p.221-225℃。
原料可例如按下述方法制備a)6-[(4-氟苯基)羥甲基]-5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸；將7.8g 5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸[CAS No.499-78-5]溶于15ml水和47.5ml2NNaOH中。加入6.2g 4-氟苯甲醛，然后加入20ml甲醇。室溫下攪拌48小時。使用旋轉蒸發器除去甲醇，用47.5ml 2N HCl中和余留的水溶液。將所得結晶懸浮液于冰浴中攪拌1小時，然后將該產物濾出并用水洗滌。經干燥，產生10.9g6-[(4-氟苯基)羥甲基]-5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸。Rf值0.27(硅膠60，二氯甲烷/甲醇/水/冰醋酸75/27/5/0.5)。
b)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯由6-[(4-氟苯基)羥甲基]-5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，按類似實施例15b的方法，色譜后得到5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-羥甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯。Rf值0.2(硅膠60，己烷/乙酸乙酯2/1)。
c)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯由5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯，按類似實施例6c的方法，得到5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯。黃色油。Rf值0.33(硅膠60，己烷/乙酸乙酯4/1)。
d)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1-(2-羥乙基-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺將7.2g 5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸芐酯于70ml乙醇和7ml乙醇胺中沸騰回流48小時。用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物溶于100ml乙酸乙酯中，每次用30ml水洗滌3次。用硫酸鎂干燥有機相并過濾，用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干。在硅膠上進行色譜分離，產出5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1-(2-羥乙基-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺。Rf值0.1(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。
e)5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸
將1g 5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺溶于5ml 2N HCl和5ml乙醇的混合物中并沸騰回流3小時。冷至室溫后，加入7.5ml 2N NaOH。用旋轉蒸發器除去乙醇，用2N HCl將所余留水溶液調至pH4。濾出沉淀出的結晶并干燥，產生5-芐氧基-6-[(4-氟苯基)羥甲基]-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-羧酸。米色結晶。Rf值0.26(硅膠60，二氯甲烷/甲醇/水/冰醋酸75/27/5/0.5)。
實施例399-羥基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由1.49g約等摩爾的3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例1d)和3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例1)的混合物，按類似實施例35的方法，得到9-羥基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C]噁嗪-8-酮。米色結晶，m.p.229-234℃。
實施例409-羥基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮由0.46g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基-對甲苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例32e)，用類似實施例35的方法，得到9-羥基-1-對甲苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。淺紅色結晶，m.p.210-218℃(分解)。從200℃時結晶由棒狀轉化為針狀。
實施例414-[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯將2.1g 4-{2-[乙酰氧基(4-氟苯基)甲基]-3-芐氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯于50ml四氫呋喃中，于常壓，50℃在0.5g鈀/炭(5％)上進行氫化直至每摩爾原料吸收了2摩爾H2。濾出結晶，用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液。從乙酸乙酯中重結晶，產生4-[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯。微淺紅色結晶。m.p.137-141℃。
原料可例如按下述方法制備a)4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯將2.15g 4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸(實施例17b)溶于100ml絕對乙醇中。加入2ml在乙醚中的氯化氫(5N)，將溶液沸騰回流5小時，然后用旋轉蒸發器蒸發濃縮。向殘留物中加入約50ml甲苯。再次蒸發濃縮至干后向殘留物中加入20ml乙酸乙酯。濾出沉淀出的結晶，用乙酸乙酯洗滌并干燥，產出4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯鹽酸鹽。無色結晶，m.p.136-138℃。
b)4-{2-[乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-3-芐氧基-4-氧代-4-吡啶-1-基}丁酸乙酯由4-{3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯，按類似實施例9a的方法，得到4-{2-[乙酰氧基(4-氟苯基)甲基]-3-芐氧基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯。微不透明樹脂。Rf值0.12(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)。
實施例422-芐基-3-羥基-1-(2-乙酰氧基乙基)-1H-吡啶-4-酮將2.2g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲酯于50ml四氫呋喃中，于常壓下，50℃，在0.5g鈀/炭(5％)上進行氫化，直至每摩爾原料吸收了2摩爾H2。濾出結晶，用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液。從四氫呋喃中重結晶，產生2-芐基-3-羥基-1-(2-乙酰氧乙基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.139.7-140.7℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯將1.76g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例1d)懸浮于20ml二氯甲烷中并加入1.5ml三乙胺。加入1.04ml乙酐，然后加入20mg 4-二甲基氨基吡啶。室溫下進行攪拌。5小時后，用100ml乙酸乙酯稀釋反應溶液并每次用20ml水洗滌四次，然后用10ml飽和鹽水洗滌一次。在硫酸鎂上干燥有機相，過濾并蒸發濃縮，產出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯粗產物。不透明樹脂。Rf值0.5(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實施例43乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯將1.62g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯在100ml四氫呋喃中，于常壓下，室溫下在200mg鈀/炭(5％)上氫化，直至每摩爾原料吸收了1摩爾H2。濾出結晶，用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液。產出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯。無色結晶，m.p.154-156℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯于室溫將17.4g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例1d)懸浮于200m1二氯甲烷中。加入33ml三乙胺和18.7ml乙酐。加入0.05g 4-二甲基氨基吡啶[CAS No.1122-58-3]后，室溫下將反應混合物攪拌23小時。加入5ml乙醇，室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用水洗三次，每次用50ml水進行處理。有機相用硫酸鎂干燥并過濾。用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液，產出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯甲酯。橙色樹脂。Rf值0.125(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1)。
下面列出的化合物也可按類似實施例1至43的方法制備實施例444-{2-[4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基}丁酸乙酯實施例454-[3-羥基-2-(羥苯甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實施例464-(2-芐基-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)丁酸乙酯實施例473，9-二羥基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8-酮實施例481-(4-氟苯基)3，9-二羥基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8-酮實施例492-[(2-氟苯基)-羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將1.5g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1的方法氫化并從乙醇中重結晶，產出2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.177-178℃。
原料可例如按下述方法制備a)2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和6.33g2-氟苯甲醛[CAS No.446-52-6]，按類似實施例3a的方法，得到2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮無色結晶。m.p122.5-124℃。
b)2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-吡喃-4-酮按類似實施例1a的方法，使10.9g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應，產出2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮。無色結晶，m.p.116-116.5℃。
c)3-芐氧基-2-[(2-氟苯基)-(四氫-吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮按類似實施例1b的方法，使13.2g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應，產出粗3-芐氧基-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮的非對映異構體混合物，Rf值0.55(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮將5.66g 3-芐氧基-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮在50ml乙醇和10ml乙醇胺中沸騰回流24小時。按類似實施例1c的方法處理，產出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮半晶狀黃色物質。Rf值0.2(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將6.3g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(2-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在65ml乙醇和13ml 2N鹽酸中沸騰回流3小時。為進行處理，用旋轉蒸發器除去乙醇。用50ml水稀釋殘留物并用50ml乙酸乙酯覆蓋。攪拌下加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液。濾出所得產物并用水和乙酸乙酯洗滌。干燥后產出2-[2-(氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.164-166℃。
實施例502-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按照類似實施例1的方法，將1.2g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮進行氫化，產出2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.194.2-196.2℃。
原料可例如按下述方法制備a)2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和6.33g3-氟苯甲醛[CAS No.456-48-4]，按類似實施例3a的方法，得到2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮無色結晶。m.p.149-150.5℃。
b)2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮按類似實施例1a的方法，使11.2g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-羥基吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應，產出2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮。無色結晶，m.p.95-96℃。
c)3-芐氧基-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮按類似實施例1b的方法，使11.3g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應，產出粗3-芐氧基-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮的非對映異構體混合物。Rf值0.5(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮將5.0g 3-芐氧基-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮在50ml乙醇和10ml乙醇胺中沸騰回流24小時。按類似實施例1c的方法處理，產出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮黃色樹脂。Rf值0.22(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例49e的方法，由5.3g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(3-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡喃-4-酮，得到2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.179-182℃。從80℃開始晶體轉化。
實施例515-羥基-1-(2-羥乙基)-6-(羥基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-羧酸。
實施例525-羥基-1-(2-羥乙基)-6-(羥基苯甲基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-羧酸(2-羥乙基)酰胺實施例532-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-(2-羥乙基)-6-羥甲基-1H-吡啶-4-酮實施例54乙酸1-(2-乙酰氧基乙基)-6-[乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-5-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲酯實施例553-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基萘-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1的方法，氫化1.5g 2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮，產出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基萘-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮橙色結晶。m.p.從207℃緩慢分解。
原料可例如按下述方法制備a)2-(羥基萘-2-基甲基)-3-羥基吡喃-4-酮由5.6g焦袂康酸和8.05g2-萘醛[CAS No.66-99-9]，按實施例3a的方法，得到2-(羥基萘-2-基甲基)-3-羥基吡喃-4-酮無色結晶。m.p.140-144℃。
b)2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基吡喃-4-酮按類似實施例1a的方法，使12.9g 2-(羥基萘-2-基甲基)-3-羥基吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應，產出2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基吡喃-4-酮。米色結晶，m.p.159-160℃。
c)3-芐氧基-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮按類似實施例1b的方法，使12.9g 2-(羥基萘-2-基甲基)-3-芐氧基吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應，產出粗3-芐氧基-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮非對映產構體混合物。Rf值0.52(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在60ml乙醇和6ml乙醇胺中，將5.7g 3-芐氧基-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮沸騰回流24小時。按類似實施例1c的方法處理，產出粗3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮硬的黃色泡沫。Rf值0.25(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)2-[萘-2-基羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮在60ml乙醇和12ml 2N鹽酸的混合物中將5.9g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[萘-2-基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮沸騰回流3小時。用旋轉蒸發器除去乙醇，用過量碳酸氫鈉水溶液中和余留的水溶液。每次用50ml乙酸乙酯萃取所得產物兩次。每次20ml水洗滌有機相兩次再用20ml鹽水洗滌一次。合并有機相，用硫酸鎂干燥并過濾，用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液至干。從乙酸乙酯中重結晶，產出2-[萘-2-基羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮，每摩爾含有1/3摩爾乙酸乙酯結晶溶劑。無色結晶。m.p.110.5-111.5℃。
實施例564-[3-羥基-2-(羥基萘-2-基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸實施例574-[3-羥基-2-(羥基萘-2-基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實施例584-(3-羥基萘-2-基甲基-4-氧代-4H-吡啶-1-基)丁酸乙酯實施例594-{羥基[3-羥基-1-(2-羥乙基)4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]甲基}苯甲酰胺將0.7g 4-{[3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥甲基}苯甲酰胺在20ml甲醇中，于常壓室溫下在0.07g鈀/炭(5％)上氫化。濾出結晶，將產物從甲醇中重結晶，產出4-{羥基[3-羥基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]甲基]苯甲酰胺無色結晶。m.p.215.4-216.5℃。
原料可例如按下述方法制備a)4-[羥基(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]芐腈按類似實施例3a的方法，由11.2g焦袂康酸和13.1g 4-氰基苯甲醛[CAS No.105-70-7]得到4-[羥基(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]芐腈無色結晶，m.p.164-167℃。
b)4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)羥甲基]芐腈按類似實施例1a的方法，使23.3g 4-[羥基(3-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]芐腈與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應，產出4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)羥甲基]芐腈。淺黃色結晶，m.p.134.9-137.8℃。
c)4-[3-(芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]芐腈按類似例1b的方法，使26.8g 4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)羥甲基]芐腈與3，4-二氫-2H-吡喃反應，接著進行色譜分離，產出4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]芐腈非對映異構體混合物。Rf值0.42(硅膠60，己烷/乙酸乙酯1/1)。
d)4-[(3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲酰胺將4.17g 4-[(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]芐腈在40ml乙醇和4.2ml乙醇胺中沸騰回流140小時。按類似實施例1c的方法處理并進行色譜分離，產出4-[(3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲酰胺黃色樹脂。Rf值0.4(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。
e)4-{[3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥甲基}苯甲酰胺將1.7g 4-[[(3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]苯甲酰胺于5ml甲醇和3.7ml 2N鹽酸中沸騰回流90分鐘。為進行處理，用旋轉蒸發器除去甲醇。用50ml水稀釋殘留物，用20ml乙醇乙酯覆蓋，用3.7ml 2N氫氧化鈉溶液中和。濾出所得產物，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥，產出4-{[3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]羥甲基}苯甲酰基無色結晶。m.p.132-137℃。
實施例604-{羥基[3-羥基-1-(2-羥乙基)-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]甲基}芐腈實施例613-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮室溫下，將1.18g乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯溶于3ml甲醇中，并加入3ml 2N氫氧化鈉溶液。于室溫將該溶液攪拌18小時，然后用3ml 2N鹽酸中和。用旋轉蒸發器除去甲醇，濾出所得產物。經干燥產出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.217-219C。
原料按例如下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]對甲苯基甲酯室溫下，將3.46g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基對甲苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮(實施例32e)懸浮于35ml二氟甲烷中。加入5.7ml三乙胺和2.35ml乙酐。加入0.05g 4-二甲基氨基吡啶[CAS-No.1122-58-3]后，于室溫將反應混合物攪拌18小時。加入2ml乙醇并于室溫攪拌30分鐘。為進行處理，將反應混合物用10ml 2N鹽酸洗滌一次，用10ml水洗滌三次。用20ml二氟甲烷反萃取水相一次。在硫酸鎂上干燥合并的有機相并過濾。用旋轉蒸發器蒸發濃縮濾液，產出粗乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]對甲苯基甲酯米色樹脂。Rf值0.7(在硅膠60上，于洗脫液二氯甲烷/乙醇4/1中)。
b)乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯將4.1g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]對甲苯基甲基酯，于50℃常壓，在100ml四氫呋喃中，在0.4g鈀/炭(5％)上氫化，直至每摩爾原料吸收了2摩爾H2。濾出結晶，濃縮濾液，產出乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯。無色結晶，m.p.205-206.3℃。
實施例624-[3-羥基-2-(羥基對甲苯基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸實施例634-[3-羥基-2-(羥基對甲苯基甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實施例644-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]丁酸乙酯實施例65(+)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1的方法氫化0.278g(+)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮，產出(+)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p169-170℃，[α]D＝358(C＝1％在甲醇中)。
原料可例如按下述方法制備a)(+)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯將外消旋乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯(實施例43a)在含手性載體(如ChiralcelOD)的柱上進行色譜分離。將比率為8/2的己烷/乙醇用作洗脫劑。洗脫出的第一非極性餾份是(+)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯。黃色樹脂，[α]D＝+104°(C＝1％于甲醇中)。
b)(+)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮將0.5g(+)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯溶于5ml 6M氨的甲醇溶液中，并于室溫攪拌5小時。用旋轉蒸發器蒸發濃縮反應溶液至干并將殘留物與乙醚一起攪拌。過濾并干燥，產出(+)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.222-224.6℃，[α]3＝+227°(C＝1％在甲醇中)。
實施例66(-)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮按照類似實施例1的方法，氫化5.98g(-)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮，產出(-)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-3-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮。無色結晶，m.p.168-170℃，[α]D＝-352°(C＝1％在甲醇中)。
原料可例如按下述方法制備a)(-)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐基氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯由如實施例65a中的外消旋乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯。更極性的餾份產出(-)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯。黃色樹脂，[α]D＝-100.5°(C＝1％在甲醇中)。
b)(-)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例65b的方法，由1.6g(-)-乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基甲基]苯基甲基酯得到(-)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.223-225.5℃，[α]D＝-272°(C＝1％在甲醇中)。
實施例67乙酸2-[2-(4-氟苯甲酰基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯實施例682-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實施例692-(4-氟芐基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實施例702-(4-氟苯甲酰基)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例34的方法用濃鹽酸處理3-芐氧基-2-(4-氟苯甲酰基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮，產出2-(4-氟苯甲酰基)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。m.p.209-216℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-芐氧基-2-(4-氟苯甲酰基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮將3.69g2-[4-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮溶于95ml乙腈，加入7.85g過碳酸鈉[CAS No.15630-89-4]，0.37g重鉻酸吡啶鎓[CAS No.20039-37-6]和0.4g Aliquat 336[CAS No.5137-55-3]。強烈攪拌下，將反應混合物加熱回流6小時，然后將該懸浮液蒸發縮濃至干。向殘留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取該產物。從乙酸乙酯中重結晶，產出3-芐氧基-2-(4-氟苯甲酰基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮。m.p.182-182.6℃。
實施例71乙酸2-[3-羥基-2-(4-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯按類似實施例61b的方法氫化6.2g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酯，產出乙酸2-[3-羥基-2-(4-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯無色結晶，m.p.118-119℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酯按類似實施例61a的方法，由4.7g 2-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮(實施例3e)，得到乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酯無色樹脂。Rf值0.48(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實施例723-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮將2.0g乙酸2-[3-羥基-2-(4-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯溶于20ml甲醇，并加入5ml 6M氨的甲醇溶液。室溫下攪拌反應溶液18小時，沉淀產物為稠結晶物質。過濾，用甲醇洗滌并干燥，產出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.225-231℃，從190℃開始分解。
實施例732-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3，4-二醇按類似實施例1的方法氫化0.88g(3-芐氧基-4-羥基吡啶-2-基)-(4-氟苯基)甲酮并重結晶，產出2-(4-氟苯甲酰基)吡啶-3，4-二醇淺紅色結晶。m.p.249-251℃，分解。
原料可例如按下述方法制備a)3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-醇按類似實施例21a的方法，使3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮(實施例3C)與氨反應，產出3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-醇。樹脂，Rf值0.62(硅膠60，二氯甲烷/乙醇4/1)。
b)3-芐氧基-2-[羥基-(4-氟苯基(甲基]吡啶-4-酮用類似實施例1d的方法，處理3-芐氧基-2-[(4-氟苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡啶-4-酮，產出3-芐氧基-2-[羥基-(4-氟苯基)甲基]吡啶-4-醇。無色結晶，m.p.208-213℃，分解。
c)(3-芐氧基-4-羥基吡啶-2-基)-(4-氟苯基)甲酮按類似實施例70a的方法，由1.62g 3-芐氧基-2-[羥基-(4-氟苯基)甲基]吡啶-4-醇，經色譜分離，得到(3-芐氧基-4-羥基-吡啶-2-基)-(4-氟苯基)甲酮略呈綠色的樹脂，Rf值0.53(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇6/1)。
實施例74[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酸淺紅色結晶，m.p.233-235℃，從215℃分解。
實施例75[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酸乙酯。
實施例762-(4-氟芐基)吡啶-3，4-二醇略呈黃色的結晶，m.p.236-240℃；從180℃開始結晶轉化，從215℃緩慢分解。
實施例772-(4-氟芐基)-3-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.160.3-161.2℃。
實施例784-[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基甲基]苯甲酸實施例79乙酸2-[3-羥基-2-(4-甲基芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯無色結晶，m.p.205-206.3℃。相應于實施例61b。
實施例803-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-氯芐基)-1H-吡啶-4-酮米色結晶，m.p.222-224℃，分解。
實施例81乙酸2-[3-羥基-2-(4-氯芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯實施例823-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(4-溴芐基)-1H-吡啶-4-酮。
實施例83乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯按類似實施例1的方法氫化2.15g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯，產出乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-羥基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯。無色結晶，m.p.173-174.5℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯按類似實施例61a的方法乙酰化1.71g 2-[(2-氟苯基)羥甲基]-3-芐基氧基)-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮(實施例49e)，產生粗乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(2-氟苯基)甲酯米色樹脂。Rf值0.27(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實施例84乙酸2-[3-羥基-2-(3-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯按類似實施例61b的方法氫化1.95g乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(3-氟苯基)甲酯，產出乙酸2-[3-羥基-2-(3-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯無色結晶，m.p.147.9-149.3℃。
原料可例如按下述方法制備a)乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(3-氟苯基)甲酯按類似實施例61a的方法乙酰化1.67g 2-[(3-氟苯基)羥甲基]-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮(實施例49e)，產出粗乙酸[1-(2-乙酰氧基乙基)-3-芐氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-基]-(3-氟苯基)甲酯。Rf值0.37(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實施例853-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(3-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例72的方法，從0.702g乙酸2-[3-羥基-2-(3-氟芐基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酯(實施例84)得到3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(3-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.235-242℃，從204℃緩慢分解。
實施例863-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1的方法氫化0.952g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮并進行色譜分離，產出3-羥基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮。m.p.186.9-187.3℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮按類似實施例3a的方法，由5.6g焦袂康酸和5.6g噻吩-2-甲醛[CAS No.98-03-3]得到3-羥基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡啶-4-酮略呈黃色的結晶，m.p.從144℃分解。
b)3-芐氧基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮用類似實施例1a的方法，使4.39g 3-羥基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應，產出3-芐氧基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮。略帶黃色結晶，m.p.114.8-117℃。
c)3-芐氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]吡喃-4-酮使4.3g 3-芐氧基-2-(羥基噻吩-2-基甲基)吡喃-4-酮，按類似實施例1b的方法，與3，4-二氫-2H-吡喃反應并進行色譜分離，產出3-芐氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]吡喃-4-酮非對映異構體混合物。Rf值0.28(硅膠60，己烷/乙酸乙酯2/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1C的方法，使4.0g 3-芐氧基-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]吡喃-4-酮與乙醇胺反應并進行色譜分離，產出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-吡喃-4-酮褐色樹脂。Rf值0.24(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮將1.88g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(四氫吡喃-2-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-吡啶-4-酮于7ml乙醇和4.25ml 2N鹽酸中沸騰回流90分鐘。用旋轉蒸發器除去甲醇進行處理。用20ml水稀釋殘留物并用20ml乙酸乙酯覆蓋。然后，攪拌下加入10ml飽和碳酸氫鈉溶液。濾出生成的產物并用乙酸乙酯洗滌。經干燥產出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶。m.p.193.8-196℃。
實施例879-羥基-1-(4-甲硫基苯基)-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮鹽酸鹽將5.99g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在60ml 6N鹽酸中沸騰回流45分鐘。將反應混合物冷至室溫并用10ml乙酸乙酯覆蓋。劇烈攪拌下用稀氫氧化鈉溶液中和反應混合物，直至產物以結晶形式沉淀。在冰箱中放置反應混合物過夜，然后過濾。用少量冷乙醇洗滌結晶。經干燥產出9-羥基-1-(4-甲硫基苯基)-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮鹽酸鹽。m.p.235-238℃。
原料可例如按下述方法制備a)3-羥基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮按類似實施例3a的方法，從9.3g焦袂康酸和14g 4-(甲硫基)苯甲醛[℃AS No.3446-89-7]得到3-羥基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮米色結晶。
b)3-芐氧基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮按類似實施例1a的方法，使16.6g 3-羥基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮與芐基溴在N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀中反應，產出3-芐氧基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮。略帶黃色的結晶，m.p.82-82.5℃。
c)3-芐氧基-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮用類似實施例1b的方法，使16.7g 3-芐氧基-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]吡喃-4-酮與3，4-二氫-2H-吡喃反應，產出粗3-芐氧基-2[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮非對映異構體混合物。Rf值0.65(硅膠60，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/1/1)。
d)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1c的方法，使11.3g 3-芐氧基-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮與乙醇胺反應并進行色譜分離，產出3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。黃色泡沫Rf值0.16(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
e)3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮按類似實施例1d的方法，從7.8g 3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[(4-甲硫基苯基)-(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮，得到3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-[羥基(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡啶-4-酮。m.p.120-125℃。
實施例889-羥基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。
按類似實施例1的方法氫化1.3g 9-芐氧基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮，產生9-羥基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。無色結晶，m.p.201.7-203.5℃。
原料可例如按類似下述方法制備a)3-芐氧基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮將4.04g 3-芐氧基-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]吡喃-4-酮(實施例1C)在40ml乙醇和4ml 2-氨基乙醛二甲基乙縮醛[CAS No.22483-09-6]中沸騰回流45小時。用旋轉蒸發器除去乙醇進行處理。將殘留物置入200ml乙酸乙酯并洗滌三次，每次用水50ml。用硫酸鎂干燥有機相并過濾。用旋轉蒸發器蒸發濃縮至干并進行色譜分離，產生3-芐氧基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮非對映異構件混合物。橙色樹脂，Rf值0.45(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
b)9-芐氧基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8酮將2.13g 3-芐氧基-1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-[苯基(四氫吡喃-2-基氧基)甲基]-1H-吡啶-4-酮在5ml甲醇和8.8ml 2N鹽酸中沸騰回流2小時用旋轉蒸發器蒸餾出甲醇并用水稀釋殘留物并用8.8ml 2N氫氧化鈉溶液中和。用乙酸乙酯進行萃取并用水洗滌萃取液兩次。干燥萃取液，過濾并蒸發濃縮。經色譜分離產出1.3g 9-芐氧基-3-甲氧基-1-苯基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-8-酮非對異構體混合物。黃色樹脂。Rf值0.45(硅膠60，乙酸乙酯/乙醇9/1)。
實施例899-羥基-1-苯基-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]惡嗪-3，8-二酮實施例909-羥基-1-噻吩-2-基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮按類似實施例35的方法，從3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-2-(羥基噻吩-2-基甲基)-1H-吡啶-4-酮得到9-羥基-1-噻吩-2-基-3，4-二氫-1H-吡啶并[2，1-C][1，4]噁嗪-8-酮。米色結晶，m.p.226-229℃。
實施例912-(呋喃-2-基羥甲基)-3-羥基-1-(2-羥乙基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.180-182℃實施例922-(呋喃-2-基羥甲基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實施例931-乙基-3-羥基-2-(羥基苯甲基)-1H-吡啶-4-酮無色結晶m.p.209-216℃實施例942-芐基-1-乙基-3-羥基-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.179-180℃實施例95N-(2-羥乙基)-2-[3-羥基-2-(羥基苯甲基)-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酰胺無色結晶m.p.177-179℃實施例961-乙基-2-[(4-氟苯基)羥甲基]-3-羥基-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.206-209℃。
實施例971-乙基-2-(4-氟芐基)-3-羥基-1H-吡啶-4-酮無色結晶，m.p.170-175℃實施例98[2-(4-氟芐基)-3-羥基-4-氧代-4H-吡啶-1-基]乙酸甲酯無色結晶m.p.208-212℃實施例993-羥基-2-(羥基對甲苯基甲基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實施例1003-羥基-1-甲基-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮實施例1012-[(4-氯苯基)羥基甲基]-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實施例1022-(4-氯芐基)-3-羥基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮實施例A至D藥物組合物下文中，術語″活性組分″應理解為指游離狀態形式或藥學上可接受的鹽形式的式1化合物，特別是在上述實施例任一種中稱為產物的化合物。
實施例A片劑，每片含200mg活性成分，可按下述方法制備組合物(10000片)活性成分 2000.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉352.0g明膠8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高分散) 20.0g乙醇 適量將活性組分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉一起混合，用明膠的乙醇溶液濕潤該混合物并通過篩造粒。干燥后，將剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅混入并將該混合物加壓以形成片，每片重295.0mg，含200mg活性成分；如果需要，該片上可有分痕以更好地適應劑量要求。
實施例B薄膜包衣片，每片含400mg活性成分，可按下述方法制備組合物(1000片)活性成分 400.0g乳糖 100.0g玉米淀粉70.0g滑石粉 8.5g硬脂酸鈣 1.5g羥丙基甲基纖維素 2.36g蟲膠0.64g水 適量二氯甲烷 適量將活性成分，乳糖和40g玉米淀粉一起混合，用15g玉米淀粉和水制成的糊將其濕潤(加熱下)，并造粒。干燥該顆粒，加入剩余的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸鈣并與顆粒混合。將該混合物壓制成片，然后用羥丙基甲基纖維素和蟲膠的二氯甲烷溶液進行薄膜包衣；薄膜包衣片的最終重量583mg。
實施例C含500mg活性成分硬質膠囊可例如按下述方法制備組合物(1000膠囊)活性成分 500.0g乳糖 250.0g微晶纖維素 30.0g十二烷基硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g經過0.2mm篩目的篩向冷凍干燥的活性組分中加十二烷基硫酸鈉。將兩種組分緊密混合。然后經過0.6mm篩目的篩加入乳糖，然后經過0.9mm篩目的篩加入微晶纖維素。將該混合物再緊密混合10分鐘。最后經過0.8mm篩目的篩加入硬脂酸鎂。再攪拌3分鐘后，將所得混合物以790mg為一份裝填入合適大小的硬質明膠囊中。
實施例D含300mg活性成分的口服可混懸粉末可例如按下述方法制備組合物(1劑量)活性成分300mg羥丙基纖維素(Klucel HF) 50mg酒石酸 100mg十二烷基硫酸鈉 100mg經過0.2mm篩目的篩將十二烷基硫酸鈉加入冷凍干燥的活性成分。將兩種組分緊密混合。然后經過0.9mm篩目的篩將微晶纖維素加入。然后將該混合物再緊密混合10分鐘。最后，經過0.8mm篩目的篩加入酒石酸。再混合3分鐘后，將混合物裝入容積至少為10ml的容器。為使用，用水將混合物兌成10ml并劇烈搖動。
權利要求
1.式I化合物或其立體異構體，互變異構體和鹽 其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基或低級烷氧基，低級烷氧羰基，氨基，取代或未取代的低級烷基氨基或二-低級烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級烷基氨基羰基或N，N-二-低級烷基氨基羰基，羧基，低級烷基磺酰基，氨基磺酰基，氰基，羥基，硝基，四唑基，或低級亞烷二氧基，它與基團B形成含氧雜環系；R2是氫，取代或未取代的低級烷基或低級亞烷基羥基，取代或未取代的低級亞烷基-低級烷氧基，低級亞烷基羧基，低級亞烷基羰基-低級烷氧基，取代或未取代的低級亞烷基氨基，取代或未取代的N-低級烷酰基-低級亞烷基氨基，低級烷酰氧基-低級亞烷基，甲酰基低級亞烷基，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R3是氫，取代或未取代的低級烷基，羧基，取代或未取代的低級烷酰氧基-低級亞烷基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級烷基氨基羰基，N，N-二-低級烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R4是氫，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，或在生理條件下可被除去的基團；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；且B是一-或多-取代的未取代的芳基或一-或多-取代的或未取代的雜芳基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基或低級烷氧羰基，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的N-低級烷基氨基羰基或N，N-二低級烷基氨基羰基，羧基，氰基，羥基，硝基或與基團B形成含氧雜環系的低級亞烷二氧基；R2是氫，取代或未取代的低級烷基或低級亞烷基羥基，取代或未取代的低級亞烷基-低級烷氧基，低級亞烷基羧基，低級亞烷基羰基-低級烷氧基，取代或未取代的低級亞烷基胺，取代或未取代的N-低級烷酰基-低級亞烷基胺，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環，或R2與R3以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R3是氫，取代或未取代的低級烷基，羧基，取代或未取代的低級烷酰氧基-低級亞烷基，取代或未取代的低級亞烷基氨基羰基，或R3與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；R4是氫，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，或在生理條件下可被除去的基團；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成取代或未取代的含氧雜環；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或-或多-取代的或未取代的雜芳基；或其立體異構體，互變異構體和其藥用鹽。
3.根據權利要求1的化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級烷氧基，氰基，羥基或硝基；R2是取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級亞烷基羥基或低級亞烷基胺，或R2與A形成未取代的飽和的含氧雜環；R3是氫；R4是氫，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，或在生理條件下可被除去的基團；A是取代或未取代的亞甲基，羰基，或A與R2以及它們所連接的原子一起形成未取代的含氧雜環；且B是一-或多-取代的或未取代的芳基或一取代的或未取代的雜芳基；或其立體異構體，互變異構體和其藥用鹽。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1是氫，鹵素，取代或未取代的低級烷基；R2是取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級亞烷基羥基，或R2與A以及它們所連接的原子一起形成未取代的含氧雜環；R3和R4是氫；A是取代或未取代的亞甲基，或A與R2以及它們連接的原子一起形成未取代的含氧雜環；且B是一-取代的或未取代的芳基或一-取代的或未取代的雜芳基；或其立體異構體，互變異構體和其藥用鹽。
5.選自如下一組的化合物3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-甲基芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氟苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(4-氟芐基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基-4-氯苯基甲基)-1H-吡啶-4-酮；3-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-(氯芐基)-1H-吡啶-4-酮；或其立體異構體互變異構體和藥用鹽。
6.含有根據權利要求1至5任一項的化合物和至少一種藥用載體的藥物組合物。
7.根據權利要求1至5任一項的化合物用于治療動物或人體的方法中。
8.根據權利要求1至5任一項的化合物用于治療由在人體或動物體中鐵過量引起的疾病。
9.根據權利要求1至5任一項的化合物在制備藥物組合物中的應用。
10.根據權利要求1至5任一項的化合物在制備用于治療由在人體或動物體中鐵過量引起的疾病的藥物組合物中的應用。
11.制備權利要求1的化合物或其立體異構體，互變異構體和藥用鹽的方法，該方法包括式II化合物 其中R1，R3和B如式I中定義，Z是未取代或取代的亞甲基(如果需要，取代基為保護的形式)或羰基，而R5具有式I中對R4定義的相同含義，或者如果需要，是一合適的保護基，與式III化合物反應H2N-R2(III)其中R2如式I中定義，形成式IV化合物 其中R1，R2，R3，R5，B和Z如式I和II中定義，并轉化該化合物，a)如果需要，通過同時除去保護基R5和可以存在于Z中的保護基，轉化為式I化合物，如果需要，轉化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產生的鹽轉化為游離的化合物或轉化為不同的鹽，和/或，如果需要， 將產生的具有成鹽性質的游離式I化合物轉化為鹽，或b)如果需要，在除去保護基R5和可以存在于Z中的保護基之后，首先轉化為式I化合物的不同保護形式，如果需要，轉化為不同的式I化合物的保護形式，然后，通過除去保留的保護基，轉化為式I化合物，并且，如果需要，轉化為不同的式I化合物，和/或，如果需要，將產生的鹽轉化為游離的化合物或轉化為不同的鹽，和/或，如果需要，將產生的具有成鹽性質的游離式I化合物的轉化為鹽。
全文摘要
本發明描述式I的3-羥基吡啶-4-酮,其中R
文檔編號C07D213/69GK1151399SQ96121129
公開日1997年6月11日 申請日期1996年9月27日 優先權日1995年9月29日
發明者P·茲賓登 申請人:西巴-蓋爾基股份公司