專利名稱：苯基·乙基(甲)酮衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的、具有降低血糖作用的苯基·乙基(甲)酮衍生物及其制備方法。
雖然飲食療法對于治療糖尿病是最基本的，但是當飲食療法不足以控制患者的狀況，則需要另外使用胰島素或者口服治療抗糖尿病藥物。一直都在使用的抗糖尿病藥物是雙胍類化合物和磺酰脲類化合物。然而，這些抗糖尿病藥有各種副作用。例如，雙胍類化合物會引起乳酸中毒，磺酰脲類化合物會引起嚴重的低血糖。在這種情況下，人們希望研制出一種沒有這種副作用的新藥。
最近，有報道高血糖引起對糖尿病的嚴重的持續性的損害，即葡萄糖毒性理論。也就是說，慢性的高血糖會導致胰島素分泌的減少，以及增加對胰島素的對抗，其結果是，增加血糖濃度，自身加重糖尿病[cf.Diabetologia，Vol.28，p.119(1985)；Diabetes Care，Vol.13，p.610(1990)，etc.]。因此，通過治療高血糖，阻斷上述的自身加重病情的周期，從而使得預防和治療糖尿病成為可能。
作為治療糖尿病的方法之一，有人考慮把過量的葡萄糖直接排到尿液中，使血糖濃度恢復正常。
根皮苷是一種苷，它存在與Rosaceae類(例如，蘋果，梨等)的樹皮和莖內。最近發現根皮苷是一種Na+-葡萄糖共轉運物(co-transporter)的抑制劑，這種共轉運物僅僅存在于腎和腸絨毛膜處，經過根皮苷抑制腎小管葡萄糖的再吸收，促進葡萄糖的分泌，從而控制血糖。基于根皮苷的這種作用，經每日皮下給予根皮苷，但不使用胰島素，使糖尿病動物的血糖濃度長時間控制在正常水平的同時，改善了糖尿病動物的狀況，使之正常[cf.Journal of Clinical Investigation，Vol.79，p.1510(1987)，ibid.Vol.80，p.1037(1987)，ibid.Vol.87，p.561(1991)，等]。
然而，當口服根皮苷時，絕大部分水解成葡萄糖和根皮素，它是根皮苷的糖苷配基，因此，被吸收的根皮苷的數量非常少，以致于根皮苷的尿糖分泌作用很弱。此外，已知根皮苷的糖苷配基，根皮素強烈抑制擴散型糖轉運物，例如，當經靜脈向大鼠給予根皮素時，大鼠腦中的葡萄糖濃度降低[cf.Stroke，Vol.14，p.388(1983)]。因此，長期服用根皮苷，對各種組織可能具有嚴重的不良作用，因此，根皮苷從未被用作抗糖尿病藥。
本發明的目的提供一種苯基·乙基(甲)酮衍生物，它抑制腎小管葡萄糖再吸收，通過這種作用，產生尿糖增加的作用，而且其糖苷配基具有非常弱的抑制促進擴散型葡萄糖轉運物的抑制作用。本發明的另一個目的是提供抑制降低血糖的制劑，它包括抑制本發明之苯基·乙基(甲)酮衍生物作為活性組分，或者其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供一種制備本發明之苯基·乙基(甲)酮衍生物的方法。
本發明涉及一種如通式[I]所示的苯基·乙基(甲)酮衍生物 其中，R’為低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，而R”為氫原子，或者R’是氫原子，而R”為低級烷氧基羰基(alkoxycarbonyl group)，或者一種其藥學上可以接受的鹽。
本發明之苯基·乙基(甲)酮衍生物可以其游離態，或者以其藥學上可接受的鹽的形式，用于本發明的各種目的。藥學上可接受的鹽可以是一種堿金屬鹽等。
本發明的化合物(I)或者其藥學上可接受的鹽，可以口服，經腸給藥，或者按配方與藥學上可接受的載體或者稀釋劑混合制成藥物制劑，以適合口服或經腸給藥。藥學上可接受的載體或者稀釋劑，可以是，例如，黏合劑(如，糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃耆膠，聚乙烯吡咯烷酮等)，賦形劑(如，乳糖，果糖，谷物淀粉，磷酸鉀，山梨醇，甘氨酸等)，潤滑劑(硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，氧化硅等)，崩解劑(土豆粉等)，濕潤劑(十二烷基硫酸鈉)等。當口服時，這些制劑可以是固體制劑，如片劑，膠囊劑，粉劑，顆粒劑等，或者為液體制劑，如溶液，濁液，乳液等。經腸給藥時，藥劑可以是注射劑，或者用蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖水調兌注射液供靜脈滴注的制劑等。
本發明化合物[I]的使用劑量根據患者的年齡，體重和條件，或者疾病的嚴重程度變化，但是口服可以為0.1～500mg/kg/日，優選為1～50mg/kg/日。經腸給藥時，本發明化合物(I)的劑量可以為0.01～50mg/kg/日，優選為0.1～10mg/kg/日。
本發明的化合物[I]中，R’是低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，而R”為氫原子，即，通式[I-a]的化合物 其中R’是低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，或其藥學上可接受的鹽，它可以經通式[II]的苯基·乙基(甲)酮衍生物與鏈烷磺酸或芳基磺酸反應制成 其中，R’是低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，如果需要，將該產物制成其藥學上可接受的鹽。
上述反應可在適當的有機溶劑進行，經加熱把反應溫度從室溫加熱至50攝氏度。有機溶劑可以是任何一種溶劑，只要是不影響反應的即可，例如，甲醇，乙醇等。所述的鏈烷磺酸或芳基磺酸可以包括甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸等。其通常的用量為1摩爾的起始化合物[II]，0.05～0.2摩爾當量。
本發明之化合物[I]，其中R’是氫原子，而R”是低級烷氧基羰基，即，通式[I-b]的化合物 其中，R”是低級烷氧基羰基，或者其藥學上可接受的鹽，它可以經通式[III]的苯基·乙基(甲)酮衍生物 與低級鏈烷醇和鏈烷磺酸反應制成，如果需要，將其轉變成其藥學上可接受的鹽。
上述反應中使用的低級鏈烷醇可以是直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的鏈烷醇，例如，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，正-丁醇，叔-丁醇等，它們可以等摩爾量使用，或者其起始化合物[III]1摩爾量多-點。如上所述的相同的鏈烷磺酸或芳基磺酸也可用于該反應。
在這一反應內，配用作反應劑的低級鏈烷醇也可以當溶劑使用，但其它不影響該反應的有機溶劑也可以使用。通常加熱從室溫開始進行這種反應。
本發明的起始化合物[II]可以按照如下步驟制備。
(1)首先，將通式為[IV]的乙酰苯化合物衍生物 其中R是氫原子或者氫原子基團的保護基團，用通式[V]的醛化合物縮合 隨后，除去保護基，得通式[VI]之烯丙酰苯衍生物
(2)將上述的烯丙酰苯衍生物[VI]還原，得通式[VII]化合物 (3)將上述化合物[VII]的β-D-吡喃葡糖基中的4-和6-羥基保護起來，得到通式[VIII]的化合物 其中R″″是羥基保護基團，用低級鏈烷醇基酰化β-D-吡喃葡糖基中的2-和3-羥基，然后除去保護基。
用常規的方法可以進行如上述步驟(1)中所述的乙酰苯化合物衍生物[IV]與醛化合物[V]的縮合反應，例如，在溶劑中(諸如甲醇，乙醇等有機溶劑，或者這些有機溶劑和水的混合物內)，在堿的存在下(堿金屬氫氧化物等)，采用加熱把溫度從低調向高(特別是溫度為10-30攝氏度)完成這一反應。
乙酰苯化合物衍生物[IV]中羥基保護基團可以是任何常規的保護基，例如，乙酰基等鏈烷醇基團，苯基等芳烷基。
用例如，與金屬氫化物的還原反應，催化還原反應等常規的方法，可以進行如上述步驟(2)中所述的烯丙酰苯衍生物[VI]。例如用含有金屬氫化物的溶劑可以進行與金屬氧化物的還原反應，用催化劑在氫氣的大氣壓力下，在溶劑內可以進行催化反應。
在催化反應中，其催化劑可以是如鈀-碳，鉑-碳，氧化鉑等常規的任何催化劑。
與金屬氫化物的還原反應中，金屬氫化物可以是任何一種能夠還原雙鍵的金屬氫化物。但是，優先使用的金屬氫化物為不還原酮的金屬氫化物，例如NaTeH，它可以按照Synthesis，p.545(1978)中的方法制備。1摩爾克當量的化合物[VI]，NateH的通常用量為1～3摩爾克當量，優選為1～1.5摩爾克當量。
在上述的還原反應中，其溶劑可以為任何一種不影響該反應的溶劑，例如，甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙酸等溶劑，或者這些溶劑與水的混合物。
這一還原反應可以經加熱從低溫開始，優選的溫度從10至30攝氏度。
步驟(3)中得到通式[VIII]的化合物內的β-D-吡喃葡糖基中的4-和6-羥基保護基可以是任何乙酯常規的保護基。但是，優選使用亞芐基或者如異亞丙基等亞烷基等，它可以將4-和6-羥基的保護基相互結合形成。
步驟(3)中的低級鏈烷醇基(alkanoyl group)與化合物[VIII]的酰化反應可經過對應于所需要的鏈烷醇基的烷基羧酸，及其鹽，或其乙酯活性衍生物[下文稱這些基團為鏈烷醇化劑(alkanoylating agent)]與化合物[VIII]反應而完成。
烷基羧酸化合物或其鹽與化合物[VIII]的反應，可以在適當的溶劑內有無冷凝劑均可的情況下完成。所述的烷基羧酸化合物的反應活性衍生物與化合物[VIII]，可以在有無酸受體的存在均可的情況下，在溶劑內或者不用溶劑都可完成。
烷基羧酸的鹽可以是，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽等。當在縮合反應中使用烷基羧酸時，在其轉化成游離酸后，所述的鹽優選在反應中使用。
烷基羧酸的活性衍生物可以是，例如，其相應的烷基羧酸的酰基鹵，酸酐或者活性酯。
冷凝劑可以為任何乙酯常規的冷凝劑，例如，二環己基碳二亞胺，二乙基氰磷酸(diethyl cyanophosphate)，碳酰二咪唑(carbonyldiimidazole)，N，N-雙(2-氧基-3-噁唑烷基)次磷酸氯，等等。
酸受體可以是任何一種常規的受體，例如無機堿類，諸如堿金屬氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)；堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)；堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)；堿金屬氫化物(如氫化鈉，氫化鉀等)，或者有機堿，諸如三-低級烷胺(如三乙胺，二異丙基乙胺等)；吡啶；二甲基胺吡啶；苯胺；二甲基苯胺等。
所述的溶劑可以是任何一種常規的，不影響反應進行的溶劑，例如，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙晴，吡啶等。
經過加熱，由低溫開始完成這一反應，優選的溫度為從-10開始至100攝氏度，特別是從0至50攝氏度。
用堿在適當的溶劑內處理該化合物，可將低級鏈烷醇基團(the loweralkanoyl group)從低級-鏈烷醇化的酚羥基團中除掉。
所述的堿可以是任何一種常規使用的堿，例如堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等。溶劑也可以是常規使用的，不影響反應進行的溶劑，例如，四氫呋喃，甲醇，水等等。
可以加熱完成反應，其反應溫度優選為25-60攝氏度，特別是在25-40攝氏度。
在烷基磺酸或者芳基磺酸的存在下，于乙酸水溶液中，進行除去β-D-吡喃葡糖基中的4-和6-羥基保護基團。烷基磺酸或者芳基磺酸可以是上述的化合物。該反應可優選在室溫下進行。
利用如p-硝苯基氯甲酸酯等，或者羰基二咪唑等芳基鹵代甲酸鹽與上述的中間體[VII]反應制備其它起始化合物[III]。
上述的反應也可以在適當的有機溶劑內，從低溫到室溫進行反應，所述的有機溶劑為，例如，2，4，6-可力丁，2，6-盧剔啶，吡啶，四氫呋喃等。
用于制備上述起始化合物(II)的乙酰苯化合物衍生物可按照如下步驟制備(i)根據《醫藥化學)》，第5卷，1054頁(1962)公布的方法，例如，將2’，6’二羥基乙酰苯與2，3，4，6-四-氧-乙酰-α-D-吡喃葡糖溴化物，在溶于丙酮液內的氫氧化鉀的存在下反應，或者，(ii)例如，將2’，6’，二羥基乙酰苯與2，3，4，6-四-氧-乙基-α-D-吡喃葡糖溴化物，在溶于甲苯內的碳酸鎘的存在下回流反應。
本發明中，低級鏈烷醇基團是指具有2-7個碳原子的支鏈或直鏈鏈烷醇基團，如乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，戊酰基等，優選是具有2-5個碳原子的這種基團。所述的低級烷氧基羰基基團(the loweralkoxycarbonyl group)是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優選為具有1-4個碳原子的基團，例如，甲氧基羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基叔-丁氧羰基等。
實施例將結合實施例和參考例進一步解釋本發明，但是并非限定本發明。
實施例1將2’-(2，3-二-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]-呋喃)苯基·乙基(甲)酮(1000毫克)溶于甲醇(10毫升)內，并向其中加入p-甲苯磺酸(36毫克)。40攝氏度攪拌22.5小時。冷卻后，向反應液內加入乙酸乙酯以及飽和的碳酸氫鈉水溶液，分離后得有機層，干燥，蒸發，去除溶劑。用氧化硅膠柱色譜法(溶劑氯仿-甲醇)純化得到的產物，得2’-(2-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]-呋喃)苯基·乙基(甲)酮(373毫克)。
m.p.152-156℃ESI-MS(m/z)509[(M+Na)+]IR(nujol)cm-13450，3350，1750，1630NMR(DMSO-d6)δ1.98(3H，s)，2.8-3.1(4H，m)，3.26(1H，m)，3.4-3.6(3H，m)，3.72(1H，dd，J＝5.3，10.2Hz)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，4.76(1H，dd，J＝8.2，9.5Hz)，5.12(1H，d，J＝8.1Hz)，5.27(1H，d，J＝5.4Hz)，5.36(1H，d，J＝5.5Hz)，6.55(1H，d，J＝8.1Hz)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2Hz)，7.17(1H，t，J＝8.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝1.6Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，10.24(1H，s)實施例2將2’-(4，6-氧-橋氧基亞甲基-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]-呋喃)苯基·乙基(甲)酮(794毫克)溶于甲醇(20毫升)內，并向其中加入p-甲苯磺酸(32毫克)。室溫攪拌2小時。冷卻后，向反應液內加入乙酸乙酯以及飽和的碳酸氫鈉水溶液，分離后得有機層，干燥，蒸發，去除溶劑。用氧化硅膠柱色譜法(溶劑氯仿-甲醇)純化得到的產物，得2’-(4-氧-甲氧基羰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]-呋喃)苯基·乙基(甲)酮(391毫克)，它呈淺黃泡沫狀。
ESI-MS(m/z)525[(M+Na)+]IR(nujol)cm-13420，1750，1625NMR(DMSO-d6)δ3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.2-3.6(6H，m)，3.66(1H，m)，3.72(3H，s)，4.51(1H，t，J＝9.5Hz)，4.79(1H，t，J＝5.5Hz)，5.06(1H，d，J＝8.1Hz)，5.51(1H，d，J＝5.9Hz)，5.57(1H，d，J＝5.9Hz)，6.56(1H，d，J＝8.1Hz)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝0.7，2.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.24(1H，t，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，10.89(1H，s)參考例1(1)向2’-(2，3，4，6-四-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基乙酰苯(965毫克)，苯并[b]呋喃-5-carbaldehyde-(350毫克)以及乙醇(10毫升)的混合物內滴加50％氫氧化鉀水溶液(2毫升)，室溫攪拌該混合物過夜。蒸發該混合物，減壓除掉溶劑，并向殘留物中加水和二異丙酯。攪拌該混合物，經分離得到液體層。用10％鹽酸在冰浴下中和該液體層，用乙酸乙酯提取之。用水沖洗得到的有機層，干燥，蒸發除去溶劑，得2’-(β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)烯丙酰苯。
(2)將得到的產物加入溶于乙醇(15毫升)內的氫化鈉碲溶液中，這種溶液事先由碲(383毫克)與溴氫化鈉(270毫克)制成，使該混合物在室溫下反應2.5小時。經過過濾除去不溶物，向濾液內加入水和乙酸乙酯。攪拌混合物，經分離得到有機層，用水沖洗，干燥，蒸發除去溶劑。用氧化硅膠柱色譜法純化殘余物，得2’-(β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮(480毫克)。
(3)向經過上述步驟(2)得到的產物(444毫克)以及二氯甲烷(8毫升)的混合物中加入苯甲醛二甲基乙縮醛(304毫克)以及p-甲苯磺酸(19毫克)，室溫下攪拌該混合物2小時。蒸發該混合物，減壓除去溶劑，將得到的殘余物溶于乙酸乙酯內。經氧化硅膠柱色譜法(溶劑氯仿-甲醇)純化殘余物，得到2’-(4，6，-氧-亞芐基-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮(584毫克)。
(4)將上述步驟(3)得到(578毫克)的產物溶解在吡啶(5毫升)內，再加入乙(酸)酐(665毫克)。室溫下攪拌該混合物4小時。向反應液中加入乙酸乙酯，然后，將混合物倒入冰-10％鹽酸混合物中。攪拌該混合物，分離得到有機層，并水洗，干燥蒸發，去除溶劑，得2’-(2，3-二-氧-乙酰基-4，6-氧-亞芐基-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-乙酸基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮粗品(724毫克)。
(5)將上述步驟(4)的產物(720毫克)溶解于四氫呋喃-甲醇混合物中(10毫升-10毫升)，向其中加入碳酸氫鈉(428毫克)和水(0.1毫升)，50攝氏度下攪拌6.5小時。經過濾除去剩余的碳酸氫鈉，減壓濃縮濾液。將得到殘余物溶于乙酸乙酯內，用水沖洗溶液，干燥，蒸發除去溶劑。經氧化硅膠柱色譜法(溶劑氯仿-乙酸乙酯)純化殘余物，得到2’-(2，3-二-氧-乙酰基-氧-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮(520毫克)。
(6)將上述步驟(5)得到的產物(121毫克)溶于乙酸(5毫升)中，再向其中加入水(0.5毫升)和p-甲苯磺酸(5毫克)。室溫下攪拌該混合物4.5小時，然后加入水和乙酸乙酯。攪拌該混合物，經過分離得到有機層，用水沖洗，干燥，蒸發除去溶劑。經氧化硅膠柱色譜法(溶劑氯仿-甲醇)純化殘余物，得到2’-(2，3-二-氧-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮(91.5毫克)。
m.p.127-129℃FABMS(m/z)551[(M+Na)+]NMR(DMSO-d6)δ1.92(3H，s)，2.00(3H，s)，2.85-3.05(4H，m)，3.45-3.75(4H，m)，4.75(1H，t，J＝5.4Hz)，4.87(1H，dd，J＝8.0，9.8Hz)，5.09(1H，t，J＝9.7Hz)，5.36(1H，d，J＝7.9Hz)，5.55(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝2.2Hz)，7.17(1H，d，J＝9.6Hz)，7.19(1H，t，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝9.3Hz)，7.49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，10.28(1H，s)
參考例2將2’-(β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮(1333毫克)溶于2，4，6-可力丁(15毫升)。用干冰-丙酮將該溶液冷卻到零下40攝氏度，再向其中攪拌滴加溶于二氯甲烷(3毫升)對-硝基苯氯甲酸(786毫克)。在零下40攝氏度下攪拌該溶液1小時45分鐘，隨后室溫攪拌1小時，然后進一步在50攝氏度下攪拌6.5小時。冷卻后，將反應液倒入冷的10％乙酸內，用乙酸乙酯提取之。用水沖洗有機層，干燥蒸發，除去溶劑。經氧化硅膠柱色譜法(溶劑氯仿-丙酮)純化殘余物，得到2’-(4，6-氧-氧代亞甲基-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮(994毫克)。
m.p.70℃～(緩慢分解)FAB-MS(m/z)493[(M+Na)+]IR(nujol)cm-13400，1750，1620NMR(DMSO-d6)δ2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.23(2H，m)，3.33(1H，m)，3.63(1H，m)，4.13(1H，m)，4.17(1H，dd，J＝8.9，9.5Hz)，4.25(1H，dd，J＝9.5，9.6Hz)，4.47(1H，dd，J＝5.5，9.2Hz)，5.21(1H，d，J＝7.9Hz)，5.77(1H，d，J＝5.9Hz)，5.84(1H，d，J＝5.5Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝0.9，2.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.24(1H，t，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，10.73(1H，s)本發明的化合物[I]和其藥學上可接受的鹽具有優良的降血糖的活性。例如當給大鼠口服該化合物時，實施例中所述的化合物會比Phlorizin增加50倍的尿糖量。
另外，化合物[I]的毒性低。只是化合物[1]的糖苷配基，以及其水解物對相應的擴散型葡萄糖轉運物有相當弱的抑制性。
因此，本發明之化合物[I]通過干擾葡萄糖毒性的自身破壞作用，能夠治療高血糖，從而使化合物[I]用來預防和治療糖尿病(例如，胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)，非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)。
權利要求
1·一種如通式(I]所述的苯基·乙基(甲)酮，或者其藥學上可以接受的鹽 其中R’為低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，而R”為氫原子，或者R’是氫原子，而R”為低級烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)。
2·如權利要求1所述的化合物，其中R’為低級鏈烷醇基，而R”為氫原子。
3·如權利要求1所述的化合物，其中R’為氫原子，而R”為低級烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)。
4·一種制備如通式[I-a]所述的苯基·乙基(甲)酮，或其藥學上可接受的鹽的方法， 其中R’是低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，它包括如下通式[II]的苯基·乙基(甲)酮化合物與鏈烷磺酸或芳基磺酸反應，如果需要，將該產物轉變成其藥學上可接受的鹽， 其中R’與上述相同。
5.一種制備如通式[I-b]的苯基·乙基(甲)酮衍生物或者其藥學上可接受的鹽的方法， 其中R”為低級烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)，它包括將通式(III)的苯基·乙基(甲)酮衍生物 與低級鏈烷醇和鏈烷磺酸或芳基磺酸反應，如果需要，將該產物制備成其藥學上可接受的鹽。
6.一種藥物組合物，包括有效治療量的如權利要求1所述的化合物以及其藥學上可接受的載體或者稀釋劑。
7.如權利要求1所述的化合物在制備預防或治療糖尿病中的應用。
8.2’-(2-氧-乙酰-β-D-吡喃葡糖氧基)-6’-羥基-3-(5-苯并[b]呋喃)苯基·乙基(甲)酮。
全文摘要
本發明涉及一種如通式(I)所述的苯基·乙基(甲)酮，或者其藥學上可以接受的鹽，其中R′為低級鏈烷醇基(alkanoyl group)，而R″為氫原子，或者R′是氫原子，而R″為低級烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)。所述的化合物具有優良的降低血糖的作用，所以可以用來預防和治療糖尿病。
文檔編號C07H15/203GK1151405SQ9612052
公開日1997年6月11日 申請日期1996年11月7日 優先權日1995年11月7日
發明者辻原健二, 齋藤邦夫, 本宮光彌, 松本守, 岡幸藏 申請人:田邊制藥株式會社