專利名稱：奧美拉唑的一種精制方法
技術領域：
本發明涉及奧美拉唑的一種精制方法。
奧美拉唑即5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰-1H-苯并咪唑。是近年廣泛用于治療消化道潰瘍的胃酸質子泵抑制劑，其劑型主要有腸溶型微粒膠囊劑。而制劑的穩定性及產品的純度受奧美拉唑粗品的精制方法影響極大。目前，奧美拉唑的精制方法如US-4,255,431、US-4,689,333、EP-0,533,264、CN-1,058,211中報道的，主要有以下幾種1、單一溶劑法以乙腈作溶劑，30℃以下制成奧美拉唑飽和溶液，然后冷卻至0℃以下結晶制得。該方法收率低，殘留溶劑的毒性大。2、混合溶劑法將奧美拉唑溶于二氯甲烷或氯仿中，再加入乙醚或乙酸乙酯，析出結晶制得。該方法所用溶劑量大，回收困難。3、酸堿法將奧美拉唑溶于二氯甲烷，加氫氧化鈉水溶液保持PH大于12，然后在水相中加入甲酸甲酯析出結晶制得。該方法由于結晶過程需升高溫度，時間又長，會影響產品質量。
本發明的目的在于克服上述方法的不足之處，發明一種操作簡便、周期短、收率高、產品穩定性好的精制奧美拉唑的方法。
本發明人曾于中國專利申請號95111640中報道了用樹脂法制備高純度奧美拉唑鈉鹽的方法，經過進一步研究改進，提供一種新的奧美拉唑的精制方法。
本發明的方法是將粗品奧美拉唑在3-8倍量，最佳為4-5倍量的水中，與強堿(1∶1克分子配比量)反應0.5-2小時，控制最終PH為10.5-11.5，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾后，再加入1-5倍量有機溶劑；或可將粗品奧美拉唑在2-5倍量，最佳為2-3倍量的有機溶劑中，與強堿(1∶1克分子配比量)反應0.5-2小時，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾后，再加入3-8倍量的水，然后上述兩種反應液均可分別在0-35℃最佳為18-25℃下攪拌，分批加入固體酸式鹽，固體酸式鹽很快被溶解，在溶液中和堿反應，生成對應的鹽。由于該對應的鹽在水和有機溶劑的混合物中溶解度較小，因此隨著固體酸式鹽的不斷加入、溶解以及和堿反應，其生成鹽很快達到飽和并析出。析出的反應生成鹽對奧美拉唑結晶的析出起到異核誘導結晶作用。在反應生成鹽析出后不久，奧美拉唑結晶開始析出。控制固體酸式鹽的加入量，使反應液的最終PH為7.0-8.5。過濾、水洗結晶，40℃以下干燥，得奧美拉唑白色結晶。
上述方法中的強堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀或其它堿；有機溶劑可以為C1-3的烷基醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷乙腈或其它能與水混溶的有機溶劑等；酸式鹽可以為磷酸二氫鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、EDTA(乙二胺四乙酸二鈉鹽)或其它的有機二元酸和多元酸的酸式鹽等。
用本發明方法精制的奧美拉唑結晶經旋轉陽極X-射線衍射分析，與用二氯甲烷-乙醚混合溶劑法得到的結晶品型一致(見
圖1和圖2)。
圖1是用本發明方法精制的奧美拉唑結晶的旋轉陽極X-射線衍射分析圖。
圖2是用二氯甲烷-乙醚混合溶劑法精制的奧美拉唑結晶的旋轉陽極X-射線衍射分析圖。
用本發明方法精制的奧美拉唑結晶具有優良的穩定性，可從下面的試驗證實。
1、在40℃和相對濕度75％的條件下，露置一個月后，本發明方法精制的奧美拉唑結晶的質量未受影響，而混合溶劑法精制的奧美拉唑結晶含量下降9％。
2、在20-30℃、透明玻璃瓶包裝、2000-4000LX條件下，考察一周，本發明方法精制的奧美拉唑結晶的質量未受影響，外觀不變，而混合溶劑法制的奧美拉唑結晶在24小時后質量就受影響，外觀變紅棕色。
因而，用本發明方法精制的奧美拉唑產品穩定性好，利于臨床應用，另外本發明方法原料來源方便，價格便宜、無毒性、操作簡單、周期短、精制收率高，宜于工業化生產。
實例1、精制奧美拉唑在250ml四口燒瓶中加入粗品奧美拉唑(93.2％)10克，氫氧化鈉水溶液(5％)約22克，攪拌，控制最終PH＝10.5-11.5，再加水40ml、活性炭2克，攪拌0.5小時，抽濾。在濾液中加入30ml乙醇，攪拌，分批加入磷酸二氫鈉固體，控制體系最終PH＝7.0-8.5抽濾，去離子水洗固體，至水中無磷酸鹽為止。40℃下干燥，得奧美拉唑白色結晶8.5g(99.5％)。
實例2、精制奧美拉唑在250ml四頸燒瓶中，加入50克含奧美拉唑鈉20％的乙醇溶液(用樹脂法制得)，水40克，攪拌，分批加入EDTA，逐漸有固體析出，控制體系最終PH在7.0-8.5，抽濾，去離子水洗固體，直至水中無EDTA為止。40℃下干燥，得奧美拉唑白色結晶8.6g(99.3％)。
實例3、精制奧美拉唑在50升搪瓷反應鍋內，加粗品奧美拉唑(93.2％)5公斤，氫氧化鉀水溶液(5％)11公斤，水18公斤，攪拌0.5小時，待奧美拉唑轉變為鉀鹽后，再加活性碳1公斤。攪拌1小時，壓濾。在濾液中加入15公斤乙醇，攪拌，分批加入磷酸二氫鉀固體，逐漸有固體析出，控制最終PH＝7.0-8.5，加畢，在20℃攪拌0.5小時，甩濾，用大量去離子水洗滌固體， 直至水中無磷酸鹽為止。40℃下干燥，得奧美拉唑白色結晶4.2公斤(99.7％)。
權利要求
1.一種精制奧美拉唑的方法，其特征在于將粗品奧美拉唑在3-8倍量，最佳為4-5倍量的水中，與強堿(1∶1克分子配比量)反應0.5-2小時，控制最終PH為10.5-11.5，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾后，再加入1-5倍量有機溶劑，或可將粗品奧美拉唑在2-5倍量，最佳為2-3倍量有機溶劑中，與強堿(1∶1克分子配比量)反應0.5-2小時，得到奧美拉唑鹽的溶液，經活性炭脫色過濾后，再加入3-8倍量的水，然后上述兩種反應液均可分別在0-35℃最佳為18-25℃下攪拌，分批加入固體酸式鹽，析出結晶，控制反應液最終PH為7.0-8.5為止。過濾，水洗結晶，40℃以下干燥，得奧美拉唑白色結晶。
2.根據權利要求1所述的精制奧美拉唑的方法，其特征在于其中所述的強堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀或其它堿。
3.根據權利要求1所述的精制奧美拉唑的方法，其特征在于其中所述的有機溶劑可以為C1-3的烷基醇、丙酮、四氫呋喃二噁烷、乙腈或其它能與水混溶的有機溶劑。
4.根據權利要求1所述的精制奧美拉唑的方法，其特征在于其中所述的酸式鹽可以為磷酸二氫鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸二鈉鹽或其它有機二元和多元酸的酸式鹽。
全文摘要
本發明涉及奧美拉唑的一種精制方法。奧美拉唑制劑的穩定性及產品的純度受粗品精制方法的影響極大，本發明提供了新的精制方法，即將粗品在水或有機溶劑中與強堿反應，得到的奧美拉唑鹽溶液經活性炭脫色過濾后，加入有機溶劑或水攪拌并分批加入固體酸式鹽，析出結晶，最終pH為7.0-8.5，過濾，水洗結晶，40℃以下干燥，得奧美拉唑白色結晶。產品穩定性好、純度高、精制方法簡便，宜于工業化生產。
文檔編號C07D401/00GK1160050SQ96116288
公開日1997年9月24日 申請日期1996年3月20日 優先權日1996年3月20日
發明者葛紀龍, 嚴益民, 屠永銳 申請人:常州市第四制藥廠