新的光學活性的2,3－二氫咪唑并[1,2－c]喹唑啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：新的光學活性的2,3－二氫咪唑并[1,2－c]喹唑啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
作為3-[[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基]喹唑啉-2，4-二酮，(SGB-1534，III)(Imagawa，J.；Sakai，K.Eur.J.Pharmacol.1986，131，257-264)構象限制的類似物，人們最近合成了外消旋化合物3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉(I)(Chem，J.-W.等人，J.Med.Chem.1993，36,2196-2207)和3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮(II)，它們對α1-腎上腺素能受體顯示出強效和高選擇性。這些化合物之一目前正作為抗高血壓劑經受深入細致的研究。生物活性的立體化學要求尚待澄清，本發明證實了(R)-(+)和(S)-(-)-縮水甘油的易得性及其在制備具有通式I和II的化合物的對映體方面的效用。
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
本發明的目的是提供新的光學活性的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉衍生物。
本發明的另一個目的是提供新的光學活性的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉衍生物的制備方法。
本發明的再一個目的是提供使用新的光學活性的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉衍生物作為抗高血壓劑和抗排尿困難藥(antidysuria agents)的方法。
為實現本發明的目的，在本發明中，首先合成了下列化合物1.具有式(S)-(+)-I的(S)-(+)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
2.具有式(R)-(-)-I的(R)-(-)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
3.具有式(S)-(-)-II的(S)-(-)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
4.具有式(R)-(+)-II的(R)-(+)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
本發明還披露具有下式(S)-(+)-I的(S)-(+)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物的制備方法
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團；所述制備方法為a)使式IV化合物
與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu反應條件下反應，得到式V化合物
b)使得到的化合物V與式VI化合物
反應，得到式VII化合物
式中R的定義同上；c)使得到的化合物VII與肼反應，得到式VIII化合物
式中R的定義同上；d)用IX或X
處理得到的化合物VIII，得到式XI化合物
e)將得到的化合物XI環化，生成式(S)-(+)-I化合物。
本發明還披露具有下式(R)-(-)-I的(R)-(-)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物的制備方法
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團；所述制備方法為a)使式IV化合物
與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu反應條件下反應，得到式V化合物
b)使得到的化合物V與式VI化合物
反應，得到式VII化合物
式中R的定義同上；c)使得到的化合物VII與肼反應，得到式VIII化合物
式中R的定義同上；d)用IX或X
處理得到的化合物VIII，得到式XI化合物
e)將得到的化合物XI環化，生成式(R)-(-)-I化合物。
本發明還披露通過在酸性或堿性條件下加熱化合物(S)-(+)-I制備具有式(S)-(-)-II的(S)-(-)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物的方法；所述式(S)-(-)-II如下
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
本發明還披露通過在酸性或堿性條件下加熱化合物(R)-(-)-I制備具有式(R)-(+)-II的(R)-(+)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物的方法；所述式(R)-(+)-II如下
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
本發明還披露用于治療高血壓和排尿困難的藥用組合物，它包含有效治療量的上述式(S)-(+)-I化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和與之混合的用于該活性成分的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明還披露用于治療高血壓和排尿困難的藥用組合物，它包含有效治療量的上述式(S)-(-)-II化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和與之混合的用于該活性成分的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
該合成以縮水甘油(IV)與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu反應條件(Mitsunobu，O.Synthesis.1981，1-28)下在THF中于室溫的縮合反應開始，得到1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷(V)，收率80-86％。縮水甘油據報導(Johnson，R.A.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis；Paquette，L.A.編輯Jon Willey&Sons，Inc.New York，1995；第4卷，第2609-2613頁)不穩定，并且在微量酸作催化劑存在下能進行自縮合，環氧環開環。因此，為不經特別的色譜純化而獲得純的化合物V，要求使用新蒸餾的縮水甘油。收率在73-83％范圍內。環氧衍生物V與等摩爾量的4-(鄰取代的苯基)哌嗪(VI)的縮合在THF中回流進行3天，經柱色譜后得到的1-鄰苯二甲酰氨基-3-(取代的哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(VII)的收率為68-72％。然而，當該反應用過量的哌嗪衍生物進行時，通過用醚簡單地洗滌產物粗品以去除過量的哌嗪，能以73-83％的收率分離到色譜純化合物VII。所述式IV、V、VI、VII和VIII如下
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
下一步通過在乙醇溶液中在室溫用水合肼處理化合物VII，順利地得到1-氨基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇(VIII)，為一水合物，收率86-94％。結果化合物VIII溶于水，而將沉淀的鄰苯二甲酰肼從混合物中濾出。
然后使氨基醇VIII與2，4-二甲硫基喹唑啉(IX)在乙腈中回流反應，得到4-[3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉(XI)。但該結果的收率在24-56％范圍內變動，并且該反應釋放令人厭惡的甲硫醇。還研究了使用4-氯-2-甲硫基喹唑啉(X)合成化合物XI的可能性。化合物X能以良好的收率(90-93％)獲得從氨茴酰胺出發，通過與二硫化碳在氫氧化鉀的水-醇溶液中一起加熱以91％的收率得到2-巰基喹唑啉-4-酮(XII)(Zakerinia，M.等人，Helv.Chim.Acta.1990，73，912-915)；然后將化合物XII用碘甲烷甲基化，得到2-甲硫基喹唑啉-2-酮(XIII)；隨后通過用POCl3處理將其以高收率(90-93％)轉化成4-氯-2-甲硫基喹唑啉(X)，然后將其用水從丙酮溶液中沉淀出來。化合物X與氨基醇VIII在三乙胺存在下順利反應，以72％的收率順利得到化合物XI。用甲磺酰氯(MsCl)和三乙胺實現XI轉化成化合物I的環化反應。該環化反應進行12-17小時，經色譜純化后，以47-69％的收率得到化合物I。向反應混合物中加入碳酸鉀以吸收生成的氯化氫，不經柱色譜純化，以77％的收率得到色譜純化合物I。
值得注意的是，與由上述溶劑中結晶的外消旋化合物I相比，化合物I的對映體在多種溶劑例如乙腈、異丙醇和乙醇中具有非常好的溶解度。因此，當將對映體(S)-I和(R)-I的乙腈溶液通過使其中之一過量進行混合時，該外消旋(RS)-I將立即以細結晶狀固體形式定量沉淀，而僅僅過量使用的那一種留在濾液中。這就使得有可能獲得對映體純度的該合成的化合物。可以采用乙腈對該樣品進行簡單處理，通過過濾將對映體(S)-I或(R)-I與外消旋的(RS)-I晶體分離。經HPLC分析，將乙腈溶液蒸發后得到的I的對映體大于98.5％ee。原料的旋光純度僅影響純的對映體I的收率。在酸性或堿性條件下處理(S)-(+)-I或(R)-(-)-I分別生成(S)-(-)-II或(R)-(+)-II。
對同手性(homochiral)化合物進行α1-腎上腺素能受體結合親和性測定。初步結果表明對映體(S)-I對α1-腎上腺素能受體的親和力(Ki＝1.88nM)比(R)-I的(Ki＝554nM)高295倍，而外消旋的(RS)-I的Ki值為3.55nM。(S)-(-)-II的效力最強，Ki＝0.1Nm。在下面的實驗中，描述了本發明化合物的藥理活性。在該實驗中，所用的試驗化合物見下述。
結合研究的方法1.用于結合研究的膜的制備用于[3H]哌唑嗪或[3H]氯壓定結合的大鼠腦皮質膜通過將組織以組織與緩沖液之比為1∶10的比率在0.32M用50mM Tris緩沖劑(pH7.4)緩沖的蔗糖溶液中均化來制備。通過在1000xg離心10分鐘除去核后，通過將上清液在22000xg離心20分鐘使P2膜形成片狀。在22000xg離心并再懸浮于新鮮的緩沖液中兩遍后，該膜懸浮液(大約2mg/ml蛋白質)即可使用。2.結合測定α1-腎上腺素能受體結合測定(一式三份)用0.2nM[3H]哌唑嗪在終體積為1.0ml的Tris緩中劑中在pH7.4于室溫進行30分鐘，使用10nM酚妥拉明測定非特異性結合。用于競爭結合的合成化合物的濃度在0.1-200μM范圍內。用于競爭結合的合成化合物的濃度在0.1-100μM范圍內。結合達到平衡后，通過將膜收集在Whatman GF/B濾紙上終止培養；將濾紙用5ml 50mM Tris緩沖劑(pH7.4)于4℃洗滌2次。在每次測定中使用的膜蛋白質的量在300-400mg范圍內，用Lowry等人的方法測定。結果見表1。材料[3H]哌唑嗪(76.6Ci/mmol)和[3H]氯壓定(47.0Ci/mmol)購自NEN。所用的所有其它的化學藥品均是試劑級的，購自Sigma(St.Louis，Mo)。
表1咪唑并[1，2-c]喹唑啉衍生物的α1-腎上腺素能受體結合親和力化合物 α1結合(Ki，nM)實施例161.88實施例17554實施例180.1實施例1926
優選的化合物是由下列實施例制得的那些化合物實施例16(S)-(+)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉實施例17(R)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉實施例18(S)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮實施例19(R)-(+)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮。
實施例14-(2-甲氧基苯基)哌嗪的制備將1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(6.86g，30ml)、NaOH水溶液(2.5N，36ml，90mmol)和氯仿(30ml)的混合物劇烈攪拌0.5小時。將氯仿層分離并再與水(50ml)一起攪拌0.5小時。分離后使氯仿層濾過Na2SO4(2g)，并真空蒸發至干。將油狀殘余物真空干燥(2mmHg，1小時，80℃)，得到5.50g(95％)4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，為淡黃色油狀物。不經進一步純化直接用于合成中。
實施例2(S)-(+)-1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷的制備向攪拌著的苯鄰二甲酰亞胺(1.93g，13.11mmol)在干燥的THF(20ml)中的溶液中加入三苯膦(3.44g，13.11mmol)，接著加入(S)-(+)-縮水甘油(1.12g，15.08mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.28g，13.11mmol)。將反應混合物于室溫攪拌18小時，真空除去溶劑。將殘余物與乙醚(50ml)一起攪拌2小時，并濾出沉淀物。將濾液真空蒸發，并將殘余物用柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/氯仿＝1/10)，得到1.48g(80％)標題化合物，為無色固體mp 102-103℃；[α]D26+9(c2.2，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H，Ar-H)，7.76-7.71(m，2H，ArH)，3.95(dd，1H，J＝14.3，5.1Hz，CH2O)，3.80(dd，1H，J＝14.3Hz，J＝5.1Hz，CH2O)，3.25-3.20(m，1H，CHO)，2.78(假t，1H，J＝4.4Hz，NCH2)，2.68(dd，1H，J＝4.80，2.61Hz，NCH2)；13C NMR(CDCl3)δ168.56，134.71，132.50，124.02，49.65，46.68，40.22。
實施例3(R)-(-)-1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷的制備用與實施例2中所述類似的方法，以86％的收率獲得標題化合物，為無色固體mp 102℃；[α]D26-9(c2.2，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.84(m，2H，ArH)，7.77-7.71(m，2H，ArH)，3.96(dd，J＝14.4，5.0Hz)，3.81(dd，1H，J＝14.4，5.0Hz)，3.27-3.21(m，1H，CHO)，2.81(dd，1H，J＝4.6，4.1Hz)，2.70(dd，1H，J＝4.8，2.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ168.58，134.73，132.50，124.03，49.65，46.70，40.23；MS m/z 203(M+).元素分析理論值C11H9NO3C64.92；H4.46；N6.89.實測值C64.7O；H4.37；N6.92。
實施例4(R)-(+)-5-(1-鄰苯二甲酰基氨基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的制備方法1 向攪拌著的4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(5.07g，26.37mmol)在干燥的THF(50ml)中的溶液中加入(S)-(+)-1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷(4.15g 20.42mmol)，并將混合物加熱回流3天。真空除去溶劑，將殘余物用柱色譜純化(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1/20)，得到5.47g(68％)標題化合物，為無色固體mp 155-157℃；[α]D26+8(c0.5，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.88-7.83(m，2H，ArH)，7.75-7.71(m，2H，ArH)，7.02-6.90(m，4H，ArH)，4.12-4.06(m，1H，CH)，3.85-3.77(m，5H，CH3，CH2)，3.06(br s，4H，NCH2)，2.87-2.44(m，7H，NCH2，CH2，OH)；13C NMR(CDCl3)δ169.13，152.78，141.65，134，58，132.62，123.94，123.59，121.53，118.76，111.74，65.47，62.13，55.92，54.02，51.28，42.61；MS m/z395(M+).元素分析理論值C22H25N3O4C66.82；H6.37；N10.60.實測值C66.86；H6.34；N10.43。
實施例5(S)-(-)-5-(1-鄰苯二甲酰基氨基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的制備按類似于實施例4所述的方法使用(R)-(-)-1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷，以72％的收率獲得標題化合物[α]D28-8(c0.3，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.84(m，2H，ArH)，7.75-7.71(m，2H，ArH)，7.03-6.84(m，4H，ArH)，4.12-4.05(m，1H，CH)，3.79-3.72(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，3.06(br s，4H，NCH2)，2.87-2.44(m，7H，NCH2，CH2，OH)；13C NMR(CDCl3)δ169.13，152.78，141.63，134，59 132.62，123.94，123.61，121.53，118.76，111.71，65.46 62.13，55.92，54.13，51.26，42.61；MS m/z 395(M+).元素分析理論值C22H25N3O4·0.5H2OC65.33；H6.48；N10.39.實測值C65.05；H6.31；N10.24.
實施例6(S)-(-)-5-(1-鄰苯二甲酰基氨基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的制備方法2 向攪拌著的4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(6.03g，31.0mmol)在干燥的THF(150ml)中的溶液中加入(R)-(-)-1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷(5.49g 27.0mmol)，并將混合物加熱回流3天。真空除去溶劑，將殘余物在乙醚(200ml)中攪拌3小時。濾集沉淀，用乙醚(50ml)洗滌，得到7.81g(73％)標題化合物。
實施例7(R)-(+)-5-(1-鄰苯二甲酰基氨基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的制備按類似于實施例6所述的方法使用(S)-(+)-1，2-環氧-3-鄰苯二甲酰基氨基丙烷，以83％的收率獲得標題化合物。
實施例8(S)-(+)-1-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇的制備向攪拌著的(R)-(+)-5-(1-鄰苯二甲酰基氨基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇(7.0g 17.7mmol)在乙醇(180ml)中的懸浮液中加入一水合肼(4.31ml，88.7mmol)，并將該溶液于25℃攪拌12小時。將混合物過濾，并將濾液蒸發至干。將殘余物溶于水(125ml)中，并將溶液用氯仿萃取(2×125ml)。使萃取液濾過Na2SO4(20g)，并蒸發至干，得到淡黃色油狀物。將其與乙醚(60ml)一起攪拌后，析出結晶，得到4.03g(86％)標題化合物，為白色結晶狀固體mp 76-80℃；[α]D26+22.3(c2.1，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.03-6.85(m，4H，ArH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.72-3.77(m，1H，CHOH)，2.87-2.80(m，3H)，2.68-2.61(m，3H)，2.46-2.40(m，2H)，2.23(br.s，3H，NH2，OH，可與D2O交換)元素分析理論值C14H23N3O2·H2OC59.34；H8.89；N14.82.實測值C59.50；H9.06；N14.83。
實施例9(R)-(-)-1-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇的制備按類似于實施例8所述的方法，用(S)-(-)-5-(1-鄰苯二甲酰基氨基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇作原料，以94％的收率得到標題化合物[α]D26-22.3(c1.9，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.04-6.85(m，4H，ArH)，3.86(s，3H OCH3)，3.78-3.73(m，1H，CHOH)，2.90-2.81(m，3H)，2.68-2.60(m，3H)，2.50-2.36(m，2H)，2.30(br.s，3H，NH2，OH，可與D2O交換)；13C NMR(CDCl3)δ152.79，141.70，123.60，121.54，118.76，111.7168.37，62.07，55.92，54.09，51.29，45.41；MS m/z 265(M+).元素分析理論值C14H23N3O2·0.5H2OC61.29；H8.82；N15.32.實測值C61.41；H8.83；N15.11。
實施例10(S)-(+)-4-[(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉的制備將2，4-二甲硫基喹唑啉(0.7g，3.15mmol)和(S)-(+)-1-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(0.76g，2.86mmol)在乙腈(25ml)中的溶液加熱回流4天。將溶劑真空蒸發，并將殘余物用柱色譜純化(乙酸乙酯作洗脫劑)，得到0.41g(33％)標題化合物，為淡黃色固體mp＞78℃(分解)；[α]D28+6(c2.9，CHCl3)；1H NMR(CDCl3+D2O)δ7.70-7.63(m，3H，ArH)，7.35-7.29(m，1H，ArH)，7.04-6.86(m，4H，ArH)，4.09-4.06(m，1H，CHOH)，3.95(dd，1H，J＝3.30，13.75Hz，CH2)，3.87(s，1H，OCH3)，3.63(dd，1H，J＝6.0，13.9Hz，CH2)，3.11(br s，4H，NCH2)，2.88-2.84(m，2H，NCH2)，2.67-2.51(m，7H，SCH3，NCH2，CH2)；13C NMR(CDCl3)δ159.43，152.83，150.89，141.59，133.44，127.66，125.03，123.71，121.56，118.75，113.36，111.81，66.17，61.92，55.96，54.25，54.12，51.25，45.14，14.69.元素分析理論值C23H29N5O2S·0.5H2OC61.58 H6.74；N15.61.實測值C61.44；H6.72；N15.68。
實施例11(R)-(-)-4-[(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉的制備按類似于實施例10所述方法用(R)-(-)-1-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇作原料，以72％的收率得到標題化合物[α]D28-6(c2.4，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.66(m，3H，ArH)，7.35-7.30(m，1H，ArH)，7.05-7.00(m，1H，ArH)，7.05-6.86(m，3H，Ar-H)，6.46(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，4.11-4.05(m，1H，CHOH)，3.95(ddd，1H，J＝3.6，5.3，13.7Hz，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.65(ddd，1H，J＝5.4，5.4，13.7Hz，CH2)，3.11(br s，4H，NCH2)，2.91-2.86(m，2H，NCH2)，2.68-2.64(m，2H)，2.62(s，3H，SCH3)，2.58-2.48(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ159.41，152.82，150.89，141.59，133.45，127.67，125.03，123.71，121.55，118.74，113.35，111.78，66.13，61.90，55.96，54.12，54.12，51.25，45.11，14.71；MS m/z 439(M+)元素分析理論值C23H29N5O2S·H2OC60.37；H6.39；N15.30.實測值C60.51；H6.57；N15.21。
實施例122-甲硫基喹唑啉-4(3H)-酮的制備向2-巰基喹唑啉-4(3H)-酮(4.45g，25mmol)和NaOH(1.1g，27.5mmol)在水(125ml)中的溶液中加入碘甲烷(1.72ml，27.5mol)，并將混合物于25℃攪拌3小時。濾集沉淀，用水(3×20ml)洗滌，在真空干燥器中用硅膠干燥24小時，得到3.66g(73％)標題化合物，為無色固體mp 224-225℃。分析樣品用甲醇-水重結晶mp 225℃；1H NMR(CDCl3)δ11.25(br s，1H，NH)，8.27(dd，1H，J＝1.25，6.3Hz，ArH)，7.62(d，1H，J＝7.3Hz)，7.44-7.38(m，1H，ArH)，2.70(s，3H，SCH3)；13C NMR(CDCl3)δ163.73，155.76，149.77，135.50，127.30，126.96，126.40，120.37，13.97。
實施例134-氯-2-甲硫基喹唑啉的制備方法1.將2-甲硫基喹唑啉-4(3H)-酮(1.92g，10mmol)和POCl3(4.7ml，50mmol)的混合物于室溫攪拌15分鐘，并將該懸浮液加熱回流1.5小時。冷至室溫后，將混合物倒入冰(40g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，劇烈攪拌5分鐘。然后將有機層分出，用5％K2CO3水溶液(2×20ml)洗滌。將有機層用Na2SO4(3g)干燥，然后使其濾過1g硅膠。將濾液真空蒸發，得到1.91g(91％)標題化合物，為無色固體，mp 107-108℃；1H NMR(CDCl3)δ8.15-8.12(m，1H，ArH)，7.85-7.83(m，2H，ArH)，7.58-7.52(m，1H，ArH)，2.67(s 1H，SCH3)；13C NMR(CDCl3)δ152.38，135.79，135.75，127.72，127.63，127.58，126.69，126.64，14.99.元素分析理論值C8H7ClN2SC48.37；H3.55；N14.10.實測值C48.32；H3.60；N14.04方法2.當將反應混合物在劇烈攪拌下倒入冰中時，濾集沉淀，并用5％K2CO3水溶液(2×50ml)、水(100ml)洗滌。將粗產物溶于丙酮(100ml)中，并用水(100ml)再沉淀，得到1.73g(82％)標題化合物，為無色針晶mp108-109℃。
方法3.向攪拌著的2-甲硫基喹唑啉-4(3H)-酮(0.5g，2.60mmol)和三苯膦(0.82g，3.12mmol)在二氯甲烷中的懸浮液中加入四氯化碳(2.5ml)，并將得到的懸浮液于20-25℃攪拌。6小時后，反應完畢(TLC)，使反應產物濾過硅膠柱(2.5×15cm)，用二氯甲烷作洗脫劑。收集正確的流份，并真空蒸發。將殘余物溶于丙酮(10ml)中，并用水(30ml)使其再沉淀，經用CaCl2真空干燥，得到0.46g(83％)標題化合物，為白色晶體mp108℃。
實施例14(S)-(+)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉的制備在氬氣氛下于0℃向(S)-(+)-4-[(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉(1.72g，3.9mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(2.73ml，19.6mol)。將混合物攪拌15分鐘，并用30分鐘的時間加入甲磺酰氯(0.40ml，5.1mmol)。將混合物于0℃攪拌1小時，并于25℃攪拌7小時。然后將其用二氯甲烷(20ml)稀釋，并依次用水(50ml)、NaHCO3飽和水溶液(20ml)和水(20ml)洗滌。使有機層濾過Na2SO4(2g)并濃縮，得到粗產物。將其用閃式色譜純化，用乙酸乙酯作洗脫劑。將蒸發溶劑后獲得的殘余物與乙腈(2ml)一起攪拌1小時，并收集沉淀，得到0.148g(9.0％)外消旋產物mp172-173℃；[α]D26+5.72(c0.278，CHCl3)，HPLC分析表明該外消旋混合物含有55.7％標題化合物和44.7％(R)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉。
真空蒸發濾液，將殘余物于60-70℃真空(5mm)加熱，得到1.13g(69％，ee＞98.5％)標題化合物，為無色泡沫狀固體mp58-61℃(軟化)，62-63(透明)；[α]D26+39.6(c4.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.96(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H，ArH)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.98-6.85(m，4H，ArH)，4.50-4.42(m，1H，(S)-CH)，4.20-4.10(m，2H，＝NCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.09(m，4H)，2.91-2.8(m，3H)，2.71-2.55(m，3H)，2.65(s，3H，SCH3)；13C NMR(CDCl3)δ154.90，154.47，152.82，147.16，141.82，133.517，126.35，125.92，125.72，123.52，121.56，118.79，117.67，111.77，60.42，59.95，57.08，55.94，54.51，54.38，51.16，14.15；MS m/z 421(M+). 元素分析理論值C23H27N5OS·0.5H2OC64.16；H6.55；N16.27.實測值C64.37；H6.49；N16.25.
實施例15(R)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉的制備按類似于實施例14所述方法，使用(R)-(-)-4-[(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉作原料，以71％的收率得到標題化合物[α]D26-39.6(c4.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.96(dd，J＝1.4，7.9Hz，1H，ArH)，7.52(t，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.24(t，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.03-6.85(m，4H，ArH)，4.50-4.42(m，1H，(S)-CH)，4.21-4.10(m，2H，＝NCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.09(m，4H)，2.91-2.8(m，3H)，2.71-2.55(m，2H)，2.65(s，3H，SCH3)，2.59-2.55(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ154.90，154.47，152.82，147.16，141.83，133.51，126.35，125.92，125.71，123.51 121.56，118.78，117.67，111.75，60.43，59.99，57.08，55.94，54.51，51.16，14.15；MS m/z 421(M+).元素分析理論值C23H27N5OS·0.5H2OC64.16；H6.55；N16.27.實測值C64.45；H6.54；N15.94.
實施例16(S)-(+)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉的制備方法2.于2℃向攪拌著的(S)-(+)-4-[(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉(2.54g，5.57mmol)、碳酸鉀(2.31g，16.72mmol)和三乙胺(2.33ml，16.72mmol)在干燥的二氯甲烷(170ml)中的懸浮液中用0.5小時的時間加入MsCl(0.56ml，7.25mmol)。將混合物于2℃攪拌1小時，并于25℃攪拌24小時。然后將其用水(70ml)洗滌，并將水層用二氯甲烷(50ml)萃取。將合并的有機萃取液用Na2SO4(5g)干燥，并蒸發至干。向殘余物中加入乙腈(30ml)，攪拌40分鐘后，濾集沉淀，得到0.57g(24％)外消旋產物mp173-174℃。蒸發乙腈溶液，將殘余物真空加熱(2mmHg，50℃)，得到1.80g(75％，ee＞98.5％)標題化合物，為無色泡沫狀固體。
實施例17(R)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉的制備按類似于實施例16所述方法，使用(R)-(-)-4-[(3-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇-1-基]氨基-2-甲硫基喹唑啉作原料，以72％的收率得到標題化合物。
實施例18(S)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮的制備將(S)-(+)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉(1.2g，2.85mmol)和NaOH(5.69g，142mmol)在甲醇(60ml)和水(35ml)中的溶液加熱回流17小時。向冷卻的溶液中加入c.HCl(6.0ml，68mmol)，并將甲醇真空蒸發。加入水(60ml)后，用二氯甲烷萃取混合物(3×60ml)。將有機溶液用Na2SO4(5g)干燥，真空蒸發溶劑。將殘余物用柱色譜純化(洗脫劑EtOAc∶CH3OH＝10∶1)，得到1.05g(94.5％)無色泡沫狀標題化合物[α]D25-33.0(c1.342，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ9.65(br s，1H，NH)，7.97(dd，1H，J＝9.2，1.3Hz，ArH)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz，ArH)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz，ArH)，7.01-6.85(m，5H，ArH)，4.68-4.56(m，1H，(S)-CH)，4.25-4.09(m，2H，＝NCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.08-3.03(m，5H)，2.85-2.83(m，2H)，2.73-2.71(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ154.02，152.82，150.29，141.86，139.60，133.87，126.91，123.74，123.49，121.54，118.78，115.70，112.72，111.74，60.51，59.93，55.92，54.99，54.62，51.24；MS m/z391(M+).元素分析理論值C22H25N5O2·H2OC64.53；H6.65；N17.10.實測值C64.40；H6.59；N17.0。
實施例19(R)-(+)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮的制備按類似于實施例18所述方法，由(R)-(-)-3-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉出發，以98％的收率得到標題化合物[α]D25+30.9(c3.178，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ9.67(br s，1H，NH)，7.89(d，1H，J＝8.8Hz，ArH)，7.37(t，1H，J＝7.7Hz，ArH)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，6.91-6.75(m，5H，ArH)，4.54-4.49(m，1H，(S)-CH)，4.14-4.00(m，2H，＝NCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.00-2.94(m，5H)，2.82-2.75(m，2H)，2.73-2.71(m，1H)，2.51-2.46(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ153.45，152.23，149.72，141.26，139.02，133.29，126.33，123.15，122.90，120.96，118.19，115.12，112.11，111.18，59.92，59.31，55.31，54.40，54.01，50.63；MS m/z 391(M+).元素分析理論值C22H25N5O2·0.75H2OC65.19；H6.72；N17.29.實測值C65.31；H6.48；N17.34。
權利要求
1.具有下式(S)-(+)-I的(S)-(+)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物及其藥學上可接受的鹽
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
2.具有下式(R)-(-)-I的(R)-(-)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物及其藥學上可接受的鹽
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
3.具有下式(S)-(-)-II的(S)-(-)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物及其藥學上可接受的鹽
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
4.具有下式(R)-(+)-II的(R)-(+)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物及其藥學上可接受的鹽
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
5.具有下式(S)-(+)-I的(S)-(+)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物的制備方法
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團；所述制備方法為a)使式IV化合物
與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu反應條件下反應，得到式V化合物
b)使得到的化合物V與式VI化合物
反應，得到式VII化合物
式中R的定義同上；c)使得到的化合物VII與肼反應，得到式VIII化合物
式中R的定義同上；d)用IX或X
處理得到的化合物VIII，得到式XI化合物
e)將得到的化合物XI環化，生成式(S)-(+)-I化合物。
6.具有下式(R)-(-)-I的(R)-(-)-3-取代的甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物的制備方法
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團；所述制備方法為a)使式IV化合物
與苯鄰二甲酰亞胺在Mitsunobu反應條件下反應，得到式V化合物
b)使得到的化合物V與式VI化合物
反應，得到式VII化合物
式中R的定義同上；c)使得到的化合物VII與肼反應，得到式VIII化合物
式中R的定義同上；d)用IX或X
處理得到的化合物VIII，得到式XI化合物
e)將得到的化合物XI環化，生成式(R)-(-)-I化合物。
7.通過在酸性或堿性條件下加熱化合物(S)-(+)-I制備具有下式(S)-(-)-II的(S)-(-)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物的方法
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
8.通過在酸性或堿性條件下加熱化合物(R)-(-)-I制備具有下式(R)-(+)-II的(R)-(+)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物的方法
式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。
9.用于治療高血壓的藥用組合物，它包含有效治療量的權利要求1所述的式(S)-(+)-I化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和與之混合的用于該活性成分的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
10.用于治療高血壓的藥用組合物，它包含有效治療量的權利要求3所述的式(S)-(-)-II化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和與之混合的用于該活性成分的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
11.用于治療排尿困難的藥用組合物，它包含有效治療量的權利要求1所述的式(S)-(+)-I化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和與之混合的用于該活性成分的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
12.用于治療排尿困難的藥用組合物，它包含有效治療量的權利要求3所述的式(S)-(-)-II化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，和與之混合的用于該活性成分的藥學上可接受的載體或稀釋劑。
13.權利要求1的咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物及其藥學上可接受的鹽，它是(S)-(+)-3-[4-[1-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]]甲基-5-甲硫基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉。
14.權利要求3的咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物及其藥學上可接受的鹽，它是(S)-(-)-3-[4-[1-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]]甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮。
全文摘要
本發明涉及新的光學活性的3－取代的甲基－5－甲硫基－2,3－二氫咪唑并[1,2－c]喹唑啉(Ⅰ)和3－取代的甲基－2,3－二氫咪唑并[1,2－c]喹唑啉－5(6H)－酮(Ⅱ)及其藥學上可接受的鹽,式中:R是鹵素,氫,甲氧基,三氟甲基,C
文檔編號C07D471/04GK1169430SQ9610827
公開日1998年1月7日 申請日期1996年7月1日 優先權日1996年7月1日
發明者陳基旺 申請人:瑞安大藥廠股份有限公司