專利名稱：苯乙酰胺和苯乙酸的新偕二氟衍生物及其藥物學應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的氟化的苯乙酸和苯乙酰胺衍生物，及其用作與炎癥和/或風濕類疾病相關的所有疼痛病患的治療的具有止痛退熱活性的非甾族抗炎和抗風濕劑的用途。
已知具有苯乙酸骨架通式(I)的許多化合物具有抗炎和抗風濕劑的生物活性。除抗炎效果外，這類化合物中的許多化合物也具有止痛退熱活性。這些化合物的一些例子是雙氯芬酸，氟比浴芬和布洛芬(Roth，H.J.和Kleemann，A.，“PharmaceuticalChemistry”，Vol.1，Pp.92-93，John Wiley和Sons，Chichester，1988)。
US5220064描述了具有抗炎和止痛活性的取代4’-羥基苯乙酸和苯乙酰胺衍生物。這些化合物包括在該專利中式I的定義內，
其中R2是氫或低級烷基，B是
或
，但X必須是氫或低級烷基，即X不能是鹵原子。而且X從未是偕二氟基。芳環也在對位具有羥基。
FR2499981描述了通過具有下式的7-苯甲酰基-甲基吲哚-2-酮的堿水解獲得苯乙酸衍生物的合成
其中R1總是甲基且X是氫，從未是偕二氟基。
生物活性上的重要區別一般可以期望以氟原子和氫原子之間電負性不同以及相對C-H鍵強度的較高C-F鍵強度為基礎。另外，作為電荷密度的結果，氟原子可以作為氫鍵受體而在活性位點起作用(Libman，J.F，Greenberg，A.和Dolbier Jr.，W.R.
“Pluorine Contaim Molecules”，VCH Publishers，New York，1988)。實際上，許多種具有被稱為偕二氟功能(CF2)的生物活性化合物，如糖，核酸，前列腺素，甾類，是已知的，并描述于(i)Welch，J.T.Tetrahedron，1987，43，3123；(ii)Welch，J.T.and Eswarakrishan，S.，“Fluorine in Bioorganic Chemistry”，J.Wiley & Sc.ls.，N.York，1991.(iii)Borthwick，A.D.et al，J.Med.Chem.，1990，33，179；(iv)Kornov，A.M.et al，TetrahedronAsymmetry，1995，6，199.
一些α，α-二氟苯乙酸和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物可以通過用DAST(二乙氨基三氟化硫)為氟化劑由α-氧代芳基乙酸酯中α-氧代基團的選擇性取代而制備(Middleton，W.J.和Bingham，E.M.，J.Org Chem.，1980，45，2883-2887)。根據Middleton和Bingham的研究，當將兩個氟原子引入α，α-二氟芳基乙酸中時，期望可在生物活性上有一些變化。但可能的修飾的類型和/或強度如出現的實施例所證明的是不可預測的。作者制備的合成抗炎藥異丁芬酸(4一異丁基苯乙酸)的二氟類似物(α，α-二氟-4-異丁基-苯乙酸基本上是無活性的，而植物生長調節劑(α-萘基乙酸)的氟類似物(α，α-二氟-α-萘基乙酸)都具有可比較的生物活性。
通式(II)靛紅類(吲哚-2，3-二酮)是各種其它重要種類雜環化合物的通用起始原料。它們可由廉價易得的苯胺容易地得到(Holt，J.S.等，J.Chem.Soc.，1958，1217；Huntress，E.H.等，J.Am.Chem.Soc，1949，71，745；Maginity，P.M.等，J.Am.Chem.Soc.，1951，73，3579)。靛紅類化合物有兩個不同的羰基，C-3羰基是有強的酮基特性，因此適于與DAST(二乙氨基三氟化硫)，一種對酮和醛羰基進行親核加成的專一試劑，進行選擇性反應，得偕二氟吲哚。
為了克服制備高產率和高生物活性合成抗炎和抗風濕劑中的困難，本發明提供了一種用DAST氟化靛紅類化合物，并接著與醇，硫醇，水，氫氧化物溶液和胺反應，伴隨著雜環開環，從而合成新的苯乙酸和苯乙酰胺偕二氟衍生物的方法。
本發明涉及新的下式化合物
其中R1是氫，酰基或取代的酰基；R2是氫，低級烷基，取代的低級烷基，硝基，鹵素，亞甲二氧基，三氟甲基或OR’，Y是氧，S或NR”R”’；R3是氫，低級烷基，取代的低級烷基，苯基，取代的芳基或選自鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁的金屬；R’，R”，和R”’是氫，低級烷基，取代的低級烷基，苯基或取代的芳基。
這里所使用的術語具有以下含義-“低級烷基”指具有1至4個碳原子直鏈或支鏈烴；-“取代的低級烷基”指一個或多個氫原子被低級烷基，取代的低級烷基，苯基或取代的芳基取代；-“取代的芳基”指一個或多個氫原子被低級烷基，鹵素，硝基，三氟甲基或OR’取代；-“鹵素”指氟，氯或溴；-“取代的酰基”指一個或多個氫原子被低級烷基，取代的低級烷基，苯基或取代的芳基取代。
根據本發明，式IV化合物由兩步反應制得第一步是靛紅與DAST反應，第二步是(i)第一步產物-偕二氟吲哚衍生物(iii)產物-用水，金屬氫氧化物，醇或硫醇溶劑解，或(ii)與胺反應。金屬氫氧化物可以有用于藥物化學中的陽離子(鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁)。這些反應步驟可如下表示
靛紅類化合物的選擇性氟化隨著雜環開環而成為制備重要的藥物化合物α，α-二氟苯乙酸衍生物和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物的新的有意義的途徑。
靛紅或取代的靛紅與DAST反應是通過在無溶劑存在下在60℃試劑直接接觸進行的，或在溶劑和CH2Cl2或CCl4存在下在室溫試劑直接接觸進行。產物是相應的吲哚化合物。
本發明所用靛紅類化合物在雜環原子和/或芳環上相連有不同基團。
在本發明中，發現吲哚化合物C-2親核性由于偕二氟基的存在而加強，這有助于吲哚化合物與弱或強親核劑進一步反應，同時打開雜環。實際上，1-乙酰基-2-氧代-3，3-二氟吲哚與親核劑反應是高活性的，而且與胺容易反應生成偕二氟苯乙酰胺衍生物。
下面的實施例是本發明的詳細說明并代表優選的實例。其它改進可以通過反應和化合物中取代基的合適變化而容易制備。實施例1用DAST對靛紅類化合物進行氟化作用向含有溶解于15ml二氯甲烷的6.3mmol靛紅(或取代的靛紅)的100ml兩口圓底燒瓶中加入3.4ml(25.3mmol)DAST。混合物在室溫下磁子攪拌6小時。冷卻溶液并將5ml冷水滴加到燒瓶中。分離有機相并用5ml冷水洗滌兩次。含有二氯甲烷溶液的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發。一些已得到的二氟衍生物列于下表#化合物19F-NMR 熔點 產率CDCl3(δ) (℃) (％)13，3-二氟-2-羥基吲哚-112，76 137-139 8521-乙酰基-3，3-二氟-2-羥基吲哚 -106，45 109-111 9431-乙酰基-3，3-二氟-5-甲基 -106，20 72-74 93-2-羥基吲哚41-苯甲酰基-3，3-二氟-2-羥基吲哚 -106，68 138-139 9551-氯乙酰基-3，3-二氟-2-羥基吲哚 -105，83a113-115 8665-氯-3，3-二氟-2-羥基吲哚 -112，37 183-185 9073，3-二氟-2-氧代-7-三氟-甲基吲哚-112，50a138-139 76-61，3283，3-二氟-5-碳基-2-羥基吲哚 -111，45b179-181 6791-氯乙酰基-3，3-三氟-5-甲基-2-羥基吲哚102-(N-乙酰胺)-3，3-二氟-2-氧-4 -106，25b70-三氟甲基吲哚 -61，39113，3-二氟-7-甲基-2-羥基吲哚-111，02 128-140 78注a)(CD3)2CO；b)DMSOd6實施例2合成偕二氟苯乙酸、鹽和酯衍生物上面實施例獲得的二氟-2-氧代吲哚溶解在合適親核溶液如無水醇或硫醇或丙酮/水或水/氫氧化物溶液中，混合物在室溫攪拌24小時。分別得到的相應的酯，硫酯，酸或金屬鹽。
表2本發明方法制備的2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酸和酯# 化合物19F-NMR熔點 產率CDCl3(δ) (℃) (％)122-(N-乙酰胺)-α，α-二氟-苯乙酸 -102.54a170-172 100132-(N-乙酰胺)-α，α-二氟-苯乙 -103.37 112-116 92酸甲酯142-(N-乙酰胺)-α，α-二氟-5- -103.22 101-103 90甲基-苯乙酸甲酯152-(N-苯甲酰胺)-α，α-二氟-苯 -103.59 118-120 83乙酸甲酯162-(N-氯乙酰胺)-α，α-二氟-苯 102.11b123-125 94乙酸172-(N-氯乙酰胺)-α，α-二氟苯乙 103.39b油狀 76酸甲酯注a)加DMSOd6b) (CD3)2CO實施例3合成偕二氟苯乙酰胺衍生物向100ml兩口圓底燒瓶中加入1g(4.7mmol)乙酰基二氟羥基吲哚，20ml二氯甲烷和47mmoles合適的取代胺。混合物在室溫下攪拌2小時，有機相用10ml0.6NHCl萃取三次，接著用水洗滌三次。產物用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑得相應的α，α-二氟苯乙酰胺化合物。
表3用本發明方法制備的2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酰胺# 化合物19F-NMR 熔點 產率(CD3)2CO(δ) (℃) (90)18N-異丙2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟 -104，23a115-118 80苯乙酰胺19N-4’-氯苯2-(N-乙酰胺)-α，α- -102，08 172-173 55二氟苯乙酰胺20苯基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯 -102，16 168-170 81乙酰胺21芐基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯 -100，81 149-151 64乙酰胺22芐基2-(N-苯甲酰胺)-α，α-二氟 -102，09 151-153 71苯乙酰胺23異丙基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酰胺24異丙基2-(N-乙酰胺)-α，α-二氟苯乙酰胺注a)CDCl3本發明具有止痛退熱活性的抗炎和抗風濕劑的實施例包括但不限于表4中的化合物。
表4特別有價值的化合物的實施例如下
R3R1R2化合物標號H(1)5-Me (2)-COCH33-Me (3)5-NO2(4)5-Cl (5)6-CF3(6)-COCH2Cl H(7)
H(8)
H(9)
H (10)
H (11)
-COCH3H (12)<p>
6-CF3(36)OH
H (37)H (38)5-NO2(39)6-CF3(40)O-M+H 5-Cl(41)5-Me(42)3-Me(43)3，5-diBr (44)H (45)5-NO2(46)6-CF3(47)OR1-COCH35-Cl(48)5-Me(49)3-Me(50)3，5-diBr (51)注M+＝Na；K；Ca；Mg；Zn和Al。R’＝氫，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，苯基或取代的芳基。
一些優選化合物的例子如下面表5中所示。
表5包括在本發明通式IV中的一些優選化合物化合物 化合物名稱標號(1)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(2)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酰胺(3)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-甲基苯乙酰胺(4)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰胺(5)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-氯代-苯乙酰胺(6)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3，5-二溴苯乙酰胺(7)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-6-三氟甲基苯乙酰胺(8)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-三氟甲基苯乙酰胺(9)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-4，5-亞甲二氧基苯乙酰胺(10)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-苯乙酰胺(11)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-苯乙酰胺(12)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-4’-氯代苯甲酰基)-苯乙酰胺(13)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(14)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(15)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-5-甲基苯乙酰胺(16)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-5-硝基苯乙酰胺(17)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-5-甲基苯乙酰胺(18)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰基)-5-甲基苯乙酰胺(19)N-異丙基-α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-5-甲基苯乙酰胺(20)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(21)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酰胺(22)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-6-三氟甲基苯乙酰胺(23)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(24)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(25)N-苯基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3，5-二溴苯乙酰胺(26)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(27)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酰胺(28)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰胺(29)N-(4’-氯苯基)-α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-苯乙酰胺(30)N-(2， 4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(31)N-(2，4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺-5-甲基苯乙酰胺(32)N-(2，4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-三氟甲基苯乙酰胺(33)N-(2，4-二氟苯基)-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-苯乙酰胺(34)N-芐基-α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-苯乙酰胺(35)N-芐基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(36)N-芐基-α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰胺(37)N-芐基-α，α-二氟-2(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酰胺(38)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸(39)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-3-甲基苯乙酸(40)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-氯代苯乙酸(41)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酰(42)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-6-三氟甲基苯乙酸(43)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-3-甲基苯乙酸(44)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-5-氯苯乙酸(45)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)-5-硝基苯乙酸(46)α，α-二氟-2-(N-氯乙酰胺)--3，5-二溴苯乙酸(47)α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-5-硝基苯乙酸(48)α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-5-氯代苯乙酸(49)α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-3甲基苯甲酸(50)α，α-二氟-2-(N-苯甲酰基)-6-三氟甲基苯乙酸(51)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰基)-苯乙酸(52)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酸(53)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-苯乙酸(54)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-5-硝基苯乙酸(55)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸甲酯(56)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酸甲酯(58)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-硝基苯乙酸甲酯(59)α，α-二氟-2-苯甲酰-苯乙酸甲酯(60)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰基)-苯乙酸甲酯(61)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸甲酯(62)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰基)-苯乙酸甲酯(63)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸乙酯(64)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰)-苯乙酸乙酯(65)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸乙酯(66)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(67)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸異丙酯(68)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(69)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(70)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰)-苯乙酸異丙酯(71)α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸正丁酯(72)α，α-二氟-2-(N-4’-氯苯甲酰)-苯乙酸正丁酯(73)α，α-二氟-2-(N-2’，4’-二氯苯甲酰)-苯乙酸正丁酯(74)α，α-二氟-2-(N-2’，6’-二氯苯甲酰)-苯乙酸正丁酯(75)α，α-二氟-2-氨基-3-甲基-苯乙酸鈉(76)α，α-二氟-2-氨基-苯乙酸鈉(77)α，α-二氟-2-氨基-5-甲基-苯乙酰胺鈉(78)α，α-二氟-2-氨基-5-硝基-苯乙酸鉀(79)α，α-二氟-2-氨基-5-氯代-苯乙酸鉀(80)α，α-二氟-2-氨基-6-三氟甲基-苯乙酸鉀實施例4抗炎測試(細胞遷移和蛋白質外滲)來自我們自己飼養的44只雄性瑞士小鼠(20-30g)被關養在控制溫度(23±2℃)和光照(700至1900照射)的房間中，自由進食實驗室雜食和自來水。誘發胸膜炎在炎癥刺激之前1小時，未禁食雄性小鼠(20-25g)用口服50-200mg/kg化合物進行治療。通過Henriques等(1990)指導的，針對小鼠而改變的Spector(1956)技術誘發胸膜炎。概括講，在輕微醚麻醉下，將合適的針(13×5規格)小心地通過胸膜壁層插入右側胸腔2mm，注射50μl角叉菜聚糖(300mg/腔)或在對照組注射無菌鹽水。
注射角叉菜聚糖后4小時殺死動物。用1ml含有肝素(20iu/ml)的PBS沖洗其胸腔，收集灌洗液用于白細胞蓄積和伊凡斯藍外滲作用的評定。白細胞計數收集的胸膜灌洗液在Turk’s溶液中稀釋40倍，在光顯微鏡下在25格計算池中計數總白細胞數。用May-Gr ünwald-Giemsa染劑染色細胞離心涂片用油浸沒物鏡(100×)測定分化白細胞數。蛋白質外滲在這些實驗中，在炎癥刺激之前24小時給小鼠靜脈內注射伊文思藍(25mg/kg)，同時收集胸腔灌洗液，如上所述，離心(2500rpm離心10分鐘)，用分光光度儀(Schimadzu，Japan)在600nm讀數無細胞上清液的吸收值。統計分析結果用平均值±s.d.平均值表示，并通過方差分析，接著進行Newman-Keuls-student t-試驗統計評價。有效位數水平在P≤0.05。結論總的白細胞被抑制，由3.44±0.14×106(角叉菜聚糖注射組)抑制到1.68±0.17×106(化合物N-異丙基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(MG06))，2.3±0.56(化合物N-苯基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(MG07))，2.43±0.35(化合物N-4’苯基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺(MG08))。
中性白細胞被抑制，由1.93±0.46×106(角叉菜聚糖組)抑制到0.28±0.03×106(MG06)，0.57±0.12×106(MG07)，0.49±0.18×106(MG08)。
用MG06，MG07或MG08預處理，分別抑制63％，43％，45％由胸腔內注射角叉菜聚糖誘發的蛋白質外滲作用。
權利要求
1.一種下式化合物
其中R1是氫，酰基或取代的酰基；R2是氫，低級烷基，取代的低級烷基，硝基，鹵素，亞甲二氧基，三氟甲基或OR’；Y是氧，硫或NR”R”’；R3是氫，低級烷基，取代的低級烷基，苯基，取代的芳基或選自鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁的金屬；R’，R”和R”’是氫，低級烷基，取代的低級烷基，苯基或取代的芳基；和(a)在取代的C1-C4烷基中，一個或多個氫原子被低級烷基，取代的低級烷基，苯基或取代的芳基取代；(b)在取代的芳基中，一個或多個氫原子被低級烷基，鹵素，硝基，三氟甲基或OR’取代；(c)在取代的酰基中，一個或多個氫原子被低級烷基，取代的低級烷基，苯基或取代的芳基取代。
2.權利要求1的化合物，其中Y是NR”R”’，R1是酰基，取代的酰基，且R2是氫，甲基，硝基，三氟甲基，亞甲二氧基，氟，氯，溴或OR’。
3.權利要求1的化合物，其中Y是COOH，前提是R1一定是酰基或取代的酰基，且R2不能是5-甲基。
4.權利要求1的化合物，其中Y是COOR’，前提是R1是取代的酰基且R2是氫，甲基，硝基，三氟甲基，亞甲二氧基，氟，氯或溴。
5.權利要求1的化合物，其中Y是OM，M是鈉，鉀，鈣，鎂，鋅或鋁，前提是R1一定是氫且R2是氫，甲基，硝基，亞甲二氧基，三氯甲基，氟，氯或溴。
6.權利要求2的化合物，其中R1是乙酰基，R2是氫且R”是氫以及R”’是異丙基。
7.權利要求3的化合物，其中R1是乙酰基且R2是氫。
8.權利要求4的化合物，其中R1是乙酰基，R2是5-甲基且R’是甲基。
9.權利要求5的化合物，其中R2是3-甲基且M是鈉。
10.制備下式化合物的方法
其中R1，R2，R3和Y如權利要求1所定義，包括步驟(a)吲哚-2，3-二酮或具有R1和R2取代基的吲哚2，3-二酮與二乙胺三氟化硫反應，得相應的偕-二氟羥基吲哚；和(b)步驟(a)的產物與合適的親核試劑反應打開雜環的環，得到苯乙酸，其酯，鹽和苯乙酰胺相應的偕二氟衍生物。
11.權利要求10的方法，其中步驟(a)在無溶劑時在60℃進行。
12.權利要求10的方法，其中步驟(a)在有合適溶劑存在時在室溫下進行。
13.權利要求12的方法，其中合適溶劑是二氯甲烷或四氯甲烷。
14.權利要求10至13任一的方法，其中親核試劑是無水醇，硫醇，丙酮和水的混合物或氫氧根水溶液，制備權利要求3至5定義的化合物。
15.權利要求10至13任一的方法，其中親核試劑是可任意取代的胺，制備權利要求2中定義的化合物。
16.含有任一權利要求1至9化合物為活性成份及藥學上可接受載體或稀釋劑的藥物組合物。
17.權利要求16的藥物組合物，其中活性成份是N-異丙基α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酰胺。
18.權利要求16的藥物組合物，其中活性成份是α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-苯乙酸。
19.權利要求16的藥物組合物，其中活性成份是α，α-二氟-2-(N-乙酰胺)-5-甲基苯乙酸甲酯。
20.權利要求16的藥物組合物，其中活性成份是α，α-二氟-2-氨基-3-甲基-苯乙酸鈉。
全文摘要
本發明涉及新的右式化合物，式中各基團定義詳見說明書。上文定義的化合物用于治療與炎癥和/或風濕疾病相關的所有疼痛病患。本發明也提供了由靛紅獲得這些化合物的新方法。
文檔編號C07C233/81GK1159443SQ9610814
公開日1997年9月17日 申請日期1996年6月10日 優先權日1996年3月11日
發明者N·伯切特, A·D·C·皮多 申請人:奧斯瓦爾多克魯茲基金會