專利名稱：中間體及制備一種抗病毒劑的方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的方法，用于將式I的旋光活性化合物轉化為式IV的旋光活性環丁酮。 本發明方法的第一步中，式I的3-亞甲基起始原料被氧化為式II的二元醇。用于這個反應的適合的氧化劑是四氧化鋨。 本發明的方法的第二步中，式II的二元醇被轉化為式III的環狀原酸酯。這個轉化是在弱酸催化劑存在下用三甲基或三乙基原酸酯處理式II的二元醇來完成的。 式III的環狀原酸酯然后用路易斯酸催化處理轉化為式IV的旋光活性環丁酮。
在上述化學式中R1是羥基保護基團。合適的羥基保護基團包括甲硅烷基--諸如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基、芐基和取代的芐基基團--諸如對甲氧基芐基、三苯基甲基和取代 基團基中R2是直鏈或支鏈1-6個碳原子的烷基或苯基。
R3是甲基或乙基。
R4是直鏈或支鏈1-6個碳原子的烷基或苯基。
本發明還涉及上述式II和式III新的中間體。
根據本發明方法，在一有機溶劑中溶解的、二保護的式I化合物溶液被一氧化劑處理生成式II的二元醇。優選的氧化劑是以水溶液形式使用的四氧化鋨。適于二保護的溶解的式I化合物的有機溶劑包括丙酮--優選乙基丙酮，二氯甲烷等。
在本發明優選的實施例中，按催化劑量使用的四氧化鋨，在反應混合物中加入一種共氧化劑以使廢四氧化鋨再生。4-甲基-嗎啉N-氧化物是優選的共氧化劑。當使用共氧化劑時，在水溶液中使用的四氧化鋨含有約0.2-0.8摩爾百分比，優選約0.5摩爾百分比。
二保護的溶解的式I化合物轉化為式II二元醇的反應在室溫下完成。
本發明方法的第三步中，式II的二元醇轉化為式III的螺化合物。式II二元醇溶于有機溶劑諸如甲苯、優選苯等的溶液用式R4-C-(OR3)3的三甲基或三乙基原酸酯處理，諸如優選的三甲基原乙酸酯、三甲基原苯甲酸酯、三甲基原丁酸酯、三乙基原乙酸酯、三乙基原丙酸酯、三甲基原戊酸酯等。反應優選在弱酸催化劑諸如苯基偶氮二氨基吡啶對甲苯磺酸酯存在下完成。
式II二元醇轉化為式III螺化合物的反應優選在室溫及惰性氣氛中完成。
本發明方法的第四步中，式III的螺化合物轉化為式IV的有旋光活性的二保護的環丁酮。式III螺化合物溶于有機溶劑諸如甲苯、乙酸乙酯或優選二氯甲烷的溶液用路易斯酸催化劑處理。
適用于這個反應的路易斯酸催化劑包括優選的三氟化硼合乙醚、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯、三氯化硼、三溴化硼、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫、三氯化錫等。
式III螺化合物和路易斯酸催化劑的反應在低溫下完成，優選在大約0℃。式III螺化合物可以粗產物形式使用。生成的二保護的旋光活性的式IV環丁酮產物在反應完成后用常規技術純化。
式I的二保護的二甲醇化合物由(1R-反式)-3-亞甲基-1，2-環丙烷二甲醇與保護劑諸如式(V)R1-Cl的氯化物反應來制備，其中R1是苯基、取代的苯基、三苯基甲基、取代的三苯基甲基、受阻的甲硅烷基或式 在式I化合物中優選的R1保護基團為苯甲酰基，通過(1R-反式)-3-亞甲基-1，2-環丙烷基二甲醇與苯甲酸酐反應來制備，如在美國專利5185463中的實施例1(C)中所述。
式IV的旋光活性的環丁酮可以用已知方法轉化成抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-6-羥基嘌呤。
如Bisacchi等人在美國專利5064961中和Singh等人在歐洲專利文件572209中所述，式IV的旋光活性環丁酮可用一個還原劑處理，得到式VIII的旋光活性環丁醇。適用的還原劑包括氫化物試 劑諸如鋰三仲丁基硼氫化物，鋰三硅戊基硼氫化物、二異丁基鋁氫化物等；阻礙的甲硼烷還原劑諸如二環已基甲硼烷、二硅戊基甲硼烷等；二烷基氯化鋁諸如二異丁基氯化鋁；烷基二氯化鋁諸如異丁基二氯化鋁；三烷基鋁化合物諸如三異丁基鋁；在磷酸存在下的四氯化銥。
式VIII的旋光活性環丁醇然后轉化為式IX的旋光活性化合物， 其中X是離去基團，諸如氯、硼、碘、一個芳基磺酰氧基諸如對甲苯磺酰氧基、一個烷基磺酰氧基諸如甲基磺酰氧基、一個取代的烷基磺酰氧基，尤其是全氟烷基磺酰氧基諸如三氟甲基磺酰氧基、硝基取代的芳基磺酰基諸如對硝基苯磺酰氧基，或如Bisacchi等人在美國專利5064961中和歐洲專利文件579421中所述的氟代磺酰氧基。例如，當X是全氟烷基磺酰氧基時，式VIII的環丁醇在一惰性溶劑諸如二氯甲烷中和堿諸如吡啶的存在下用全氟烷基磺酸酐諸如三氟甲烷磺酸酐處理。當X是硝基取代的芳基磺酰氧基，諸如，對硝基苯磺酰氧基時，式VIII的環丁醇在吡啶中或在一含有堿諸如吡啶或三乙基胺的惰性溶劑諸如，二氯甲烷或氯仿中，與硝基取代的芳基磺化試劑諸如對硝基苯磺酰氯反應。當X是氟代磺酰氧基時，式VIII的環丁醇在吡啶中或在一含有堿諸如吡啶或三乙基胺的惰性溶劑諸如二氯甲烷或氯仿中與氟代磺酸酐反應。
式IX的旋光活性化合物然后可以用一保護的鳥嘌呤諸如2-氨基-6-芐氧基嘌呤、2-氨基-6-甲氧基乙氧基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤處理，如Bisacchi等人在美國專利5064961中所述，生成式X的旋光活性化合物， 其中R5是可轉化為6-氧代取代基諸如保護的羥基或一氯代基。移去R1保護基并把R5轉化成6-氧代取代基生成所要求的抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-6-羥基嘌呤。在美國專利5064961中優選的實施例1中，R1基團是芐基，R3是芐氧基，式X中間體用甲醇鈉在甲醇中的溶液處理以去掉R1芐基，然后用在含水甲醇中的鹽酸處理以去掉6-芐基保護基并生成所要求的產物。
式IX旋光活性中間產物轉化為要求的抗病毒劑的替換方法在Bisacchi等人的歐洲專利文件579421中有描述。這種方法，式IX的中間體被式XI的嘌呤鹽處理， 其中Y1是碘、溴或氯，R6、R7、R8和9是獨立的直鏈或支鏈的1至10個碳原子的烷基或1至10個碳原子的取代的烷基，其所述的取代基選自1至6個碳原子的烷氧基和芳基，反應后生成式XII的旋光活性化合物。去掉R1保護基并把 Y1轉化為6-氧代，即生成要求的抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環丁基]-1，9-二氫-6H-6-羥基嘌呤。在歐洲專利文件579421中優選的實施例中，式XI的嘌呤鹽是6-碘-9H嘌呤-2-胺，離子(-1)，三乙基(苯基甲基)銨(1∶1)鹽或6-碘-9H-嘌呤-2-胺，離子(-1)，四丁基銨(1∶1)鹽，R1是芐基，式XII的中間體用甲醇鈉在甲醇中的溶液處理以去掉R1保護基并將6-碘轉化為6-甲氧基，然后用鹽酸處理將6-氧基轉化為6-氧代。
下述實施例具體說明本發明。
實施例1(2S-反式)-2，3-雙[(苯甲酸基)甲基]環丁酮a)(1S-反式)-3-羥基-1，2，3-環丙烷基三甲醇，α，α-二苯甲酸酯。
在室溫和氬氣氣氛中向(1R-反式)-3-亞甲基-1，2-環丙烷基二甲醇，在丙酮醇的二苯甲酸酯(80ml)的溶液中加入水(9.6ml)。所得溶液再加入60wt％的4-甲基嗎啉N氧化物水溶液(8.1ml，約9.15g，溶液含約5.49g4-甲基嗎啉N氧化物，46.87mmole)，然后加入4％四氧化鋨水溶液(0.98ml，約0.154mmole，0.005eq，0.5mole％)。所得混合物在室溫和氬氣氣氛中黑暗條件下進行攪拌。反應用TLC分析法監測。在室溫攪拌22小時后，加入水(15ml)，再加入偏二亞硫酸鈉(8.0g，42.08mmole)。攪拌約10分鐘后，再加入硅酸鎂(6g)。攪拌約15分鐘后，將生成的混合物用硅酸鎂(18g)床過濾，濾器用丙酮和乙酸乙酯徹底洗滌。濾液被部分濃縮，再加入乙酸乙酯(最終體積約400ml)。生成的溶液用水1N鹽酸(5∶2，70ml)、1N鹽酸(3×5ml)、1N＝碳酸鈉(50ml)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓條件下除去溶劑，在真空下干燥得到要求的淺黃色固體產物(11.05g)。
b)(1S，2S)-5-甲氧基-5-甲基-4，6-二氧雜螺-[2，4]庚烷-1，2-二甲醇，二苯甲酸酯向部分的(a)產物(1.07g，3.0mmole)在無水甲苯(10ml)的懸浮液中在室溫及氬氣中加入三甲基原乙酸酯(0.57ml，4.5mmole，1.5eq)和苯基偶氮二氨基吡啶對甲苯磺酸酯(11.5mg，0.046mmole，1.52mmole％)。所得的懸浮液在室溫攪拌70分鐘，約在30分鐘后可得清澈溶液。生成的混合物在減壓條件下濃縮，生成幾乎無色的油狀粗產物(1S，2S)-5-甲氧基-5-甲基-4，6-二氧雜螺-[2，4]庚烷-1，2-二甲醇，二苯甲酸酯。
c)(2S-反式)-2，3-雙[(苯甲酸基)甲基]-環丁酮
(b)部分的粗產品溶于無水二氯甲烷(10ml)。在冷卻至約0℃(冰浴)后，加入三氟化硼合乙醚。(40μl，0.325mmole，0.108eq)在約0℃攪拌1小時后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物。生成的溶液用1N鹽酸、1N二碳酸鈉和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，在減壓下除去溶劑，得無色固體粗產品960mg。
該粗產品溶于熱的2-丙醇(5ml)中。冷卻至室溫后，把混合物放入冰箱(4℃)。冷卻4小時后，再加入冰冷的2-丙醇(5ml)以得到易流動的混合物。用過濾法收集產品，用冰冷的2-丙醇洗滌，再在真空下干燥，獲得890mg純凈無色蓬松的固體(2S-反式)-2，3-雙[(苯甲酸基)甲基]-環丁酮。TLC(硅膠，乙酸乙酯∶己烷6∶4)，Rf＝0.32；(硅膠，甲苯∶乙酸乙酯，84∶16)Rf＝0.41。
權利要求
1.一種制備式 的旋光活性的環丁酮的方法，其中R1是羥基保護基團，該方法包括a)用四氧化鋨氧化式 的旋光活性3-亞甲基化合物，得到式。 的旋光活性二元醇；b)將(a)步驟所得產物用式R4-C-(O-R3)3的三甲基或三乙基原酸酯在弱酸催化劑存在下進行處理，將(a)步驟所得二元醇產物轉化為式 的環原酸酯，其中R3是甲基或乙基，R4是直鏈的或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基；和c)將(b)步驟所得環原酸酯產物用路易斯酸催化劑處理即獲得要求的旋光活性環丁酮。
2.權利要求1所述的方法，其中(a)步驟中按催化劑量使用四氧化鋨包括作為共氧化劑的4-甲基嗎啉N-氧化物；(b)步驟中的三甲基或三乙基原酸酯是三甲基原乙酸酯；(b)步驟中的弱酸催化劑是苯基偶氮二氨基吡啶對甲苯磺酸酯；(c)步驟中的路易斯酸催化劑是三氟化硼合乙醚、三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯、三氯化硼、三溴化硼、二乙基氯化鋁、乙基二氯化鋁、三氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化錫。
3.權利要求2所述的方法，其中(c)步驟中的路易斯酸是三氟化硼合乙醚。
4.制備式 旋光活性環丁酮的方法，其中包括a)用含有催化劑量的四氧化鋨和作為共氧化劑的4-甲基嗎啉N-氧化物的水溶液氧化式 的旋光活性3-亞甲基化合物，得到式 的旋光活性二元醇；b)將(a)步驟所得產物用三甲基原酸酯在苯基偶氮二氨基吡啶對甲苯磺酸酯存在下進行處理，將(a)步驟所得二元醇產物轉化為式 的環原酸酯；和c)將(b)步驟所得環原酸酯用三氟化硼合乙醚處理，得到要求的旋光活性環丁酮。
5.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-6-羥基嘌呤的方法，其中包括a)用四氧化鋨氧化式 的旋光活性3-亞甲基化合物，其中R1是羥基保護基團，得到式 的旋光活性二元醇；b)將(a)步驟所得產物用式R4-C-(O-R3)3的三甲基或三乙基原酸酯在弱酸催化劑存在下進行處理，將(a)步驟所得二元醇產物轉化為式 的環原酸酯，其中R3是甲基或乙基，R4是直鏈的或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基；c)將(b)步驟所得環原酸酯產物用路易斯酸催化劑處理以獲得式 的旋光活性環丁酮；d)將(c)步驟所得旋光活性環丁酮用還原劑處理，得式 的旋光活性環丁醇；e)將(d)步驟所得旋光活性環丁醇轉化為式 的旋光活性環丁烷化合物，其中X是離去基團；f)將(e)步驟所得產物與式 的嘌呤反應，得到式 的旋光活性化合物，其中R5是可轉化為6-氧代取代的基團；和g)將(f)步驟所得產物進行處理，去掉R1羥基保護基并將R5基團轉化為6-氧代。
6.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-6-氫基嘌呤的方法，其中包括a)用四氧化鋨氧化式 的旋光活性3-亞甲基化合物，其中R1是羥基保護基團，得到式 的旋光活性二元醇；b)將(a)步驟所得產物用式R4-C-(O-R3)3的三甲基或三乙基原酸酯在弱酸催化劑存在下進行處理，將(a)步驟所得二元醇產物的轉化為式 的環原酸酯，其中R3是甲基或乙基，R4是直鏈的或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基；c)將(b)步驟所得環原酸酯產物用路易斯酸催化劑處理，以獲得式 的旋光活性環丁酮；d)將(c)步驟所得的旋光活性環丁酮用還原劑處理，得式， 的旋光活性環丁醇；e)將(d)步驟所得旋光活性環丁醇轉化為式 的旋光活性環丁烷化合物，其中X是離去基團；f)將(e)步驟所得產物與式 的嘌呤鹽的應，其中Y1是碘、溴或氯，R6、R7、R8和9基團是獨立地選自直鏈的或支鏈的1至10個碳原子的烷基或取代的1至10個碳原子的烷基，所述的取代基是1至6個碳原子的烷氧基或芳基，生成式 的旋光活性化合物，和g)將(f)步驟所得產物進行處理，去掉R1羥基保護基并將Y1基團轉化為6-氧代。
7.式 的化合物，其中R1是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對甲氧基芐基、三苯基甲基、4-甲氧基取代的三苯基甲基、4，4-二甲基取代的三苯基甲基或 ；和R2是直鏈的或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基。
8.權利要求7所述的化合物，(1S-反式)-3-羥基-1，2，3-環丙烷基三甲醇，α，α-二苯甲酸酯。
9.式 的化合物，其中R1是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯基甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對甲氫基芐基、三苯基甲基、4-甲氧基取代的三苯基甲基、4，4-二甲基取代的三苯基甲基或 ；R2是直鏈的或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基；R3是甲基或乙基；和R4是直鏈的或支鏈的1至6個碳原子的烷基或苯基。
10.權利要求9所述的化合物，(1S，2S)-5-甲氧基-5-甲基-4，6-二氧雜螺-[2，4]庚烷-1，2-二甲醇，二苯甲酸酯。
全文摘要
(1R，反式)二保護的3-亞甲基-1，2-環丙烷二甲醇被氧化為旋光活性的二元醇中間體，然后環化生成原酸酯中間體，再轉化為(2S，反式)二保護的2，3-雙(羥甲基)環丁酮。該環丁酮作為一個中間體用于制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(氧甲基)環丁基]-9-二氫-6H-6-羥基嘌呤。
文檔編號C07F7/18GK1151982SQ9610809
公開日1997年6月18日 申請日期1996年4月3日 優先權日1995年4月3日
發明者小, J·D·戈弗雷, R·M·米勒 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司