專利名稱：7-[(2-羰基烷氧基-1-甲基乙烯基)氨基]-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及在水溶液介質中由3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸生產3-鏈烷酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法以用于大規模實際生產。而且，本發明還為本方法提供一理想的中間體。
Newton和Abraham首先分離出抗菌化合物頭孢菌素C(Na-ture，175548，1955)。頭孢菌素C是由發酵得到，一般是用有機體頭孢菌屬支頂孢屬。 7-氨基頭孢菌素酸(7-ACA)式1，是合成許多頭孢菌素抗菌素的一種重要的中間體。通常，可由頭孢菌素C的與7-氨基取代基連接的酰基經化學斷裂后得到，脫乙酰基頭孢菌素C是發酵過程的主要副產物，它可在頭孢菌素C轉化為7-ACA過程中轉化為脫乙酰7-ACA，式2。在生產7-ACA中的一個問題是產生這些副產物，美國專利5,221,739和4,908,444提供了可能解決這一問題的方法。更具體講，它們提出在水溶液介質中將3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸直接再酰化。
本發明涉及在水溶液介質中由脫乙酰基7-ACA生產7-氨基頭孢菌素酸的實用的大規模生產方法。而且，本發明還為此方法提供一理想的中間體。
在游離氨基存在下，羥基的選擇酰化一般需要對氨基加以保護。保護基的選擇隨每種應用而不同，但一般來說，要求保護基容易連接和產率高，能防止同氨基出現不希望的反應，并能很容易地除去和產率高。在許多情況下，在選擇最好為保護基時，這些考慮需加以平衡。
對胺類的最通用的保護基是烷氧基羰基，或氨基甲酸酯，特別是，常用芐氧羰基(CBE)和叔丁氧羰基(BOC)這兩種。不太常用的保護基是酰基(形成酰胺)、亞烷基(形成亞胺或西佛堿)、水合氫離子(形成鹽)、磺酰基(形成氨磺酰)，或在某些情況下，甲硅烷基(形成疊氮硅烷)或三苯甲基(形成三苯甲胺)。一般來說，這些不太常用的保護基容易連接，但常缺少足夠的保護能力并容易除去。一般來說，善于防止胺的不希望反應的保護基常難于除去，容易除去的保護基常不能提供足夠的保護。
在探討化合物2的氨基的理想保護基中我們發現，將胺作烯胺保護起來，即具有容易連接又容易除去的雙重優點，并適于大規模生產，化合物2同乙酰乙酸烷基酯反應得到高產率的過去未知的通式3的烯胺，通式3的化合物可選擇地同乙酸酐反應生成通式4的化合物，后者隨后可通過酸水解轉化為7-ACA。過去，烯胺曾偶然地用于氨基酸和頭孢菌素的7-氨基的N-保護，例如，參見P.H.Bentley et al.，Tetrahedron Letters No.41，pp3739-3741(1976)，但在本發明中其被使用的能力令人吃驚，特別是，由于Isamu et al，在日本專利公開7825,589(化學文摘Vol89109529t)中談到，用酰氯酰化帶7-氨基的頭孢菌素衍生得到烯胺會生成N-酰化產物，說明烯胺不會防止氮上的酰化。
下面流程說明本發明的方法。在此流程中，在化合物3和4中用～表示的鍵是指E或Z異構體，R是C1-6烷基，優選為甲基或乙基。 步驟(a)步驟(a)需要堿或堿混合物。堿可以是任何無機或有機堿，其pKa值在4-14之間。有機堿指三C1-6烷基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。MT指優選的堿，其中M是堿金屬或堿土金屬，優選是鈉或鉀；T包括堿或堿土金屬的氫氧化物，醋酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽。較優選的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀，或醋酸鈉或醋酸鉀。在步驟(a)中用過量的乙酰乙酸烷基酯最好，所以使用這種試劑作為溶劑是很方便的，使用或不用其它有機輔助溶劑。此反應優選在無水條件下進行。步驟(a)的可能的溫度范圍為0°-55℃。當然，優選的溫度取決于堿和溶劑的選擇。步驟(b)可用作步驟(b)的溶劑系統是單獨的水或水同有機溶劑的混合物。所要使用的作用物與所用堿的溶解需要一些水，但水也會和作用物競爭醋酸酐，所以水的用量應盡量少。優選的溶劑體系是丙酮溶于水的50％水溶液。步驟(b)需要堿或堿的混合物。無機堿和有機堿都可用。然而，無機堿優于有機堿，因為用叔胺堿會產生較多量的不希望的副產物(內酯)。能夠使用的普通堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，二甲基氨基吡啶等，反應的pH應保持在7-11，優選為9-10。優選的溫度范圍是-10-40℃，更為優選的是0-5℃。步驟(c)反應混合物的最終的pH應通過加入酸調至3-4。各種酸可用于步驟(c)；可以是無機酸，如鹽酸、溴化氫、碘化氫；或對-甲苯磺酸等，優選的最終pH是3.5。在調節pH和分離產物時，將溫度優選保持在-10-40℃，更優選的是0-5℃。
這里所用的C1-6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳鏈；實施例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、正戊基、仲戊基、異戊基和正己基。堿金屬是指周期表IA族金屬，優選為鋰、鈉和鉀。堿土金屬是指周期表IIA族的金屬，優選是鈣和鎂。
下面的具體的實施例可說明本發明，但不應限制本發明。這些方法可以加以修改以生產本發明所包括的化合物，而不會偏離本發明的主旨。而且，以稍為不同的方式生產相同化合物的各種方法的變化對熟悉此技術的人也是明白的。
實施例1由脫乙酰基7-氨基頭孢菌素酸制備7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯)氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢烯4-羧酸鉀鹽。 在-500毫升的三頸圓底燒瓶中，將脫乙酰基-7-氨基頭孢菌素酸(20.0克，0.0837摩爾)借助在0°-5℃下劇烈攪拌而懸浮在甲醇(140毫升)中。在約一小時內緩慢加入KOH(5.36克，0.0830摩爾)在甲醇(60毫升)中的溶液，將反應混合物在0°-5℃攪拌30分鐘。在0°-5℃下的2-3分鐘內以穩定的液流將得到的稀懸浮液加到乙酰乙酸甲酯(100毫升)中。將得到的混合物在0℃攪拌3.5-4小時。然后在減壓下除去甲醇，所得到的濕殘留物在0°-5℃于醋酸乙酯(100毫升)中攪拌一小時。然后通過真空過濾收集固體，并用醋酸乙酯(2×20毫升)洗濾餅。隨之在40℃下真空干燥濾餅，得到約25.48克(80.1％)的7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯)氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽。
實施例2由7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯基)氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽制備7-氨基頭孢菌素酸 在0°-5℃在攪拌下將7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯)氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽(10.00克，0.0273摩爾)溶于丙酮(25毫升)和水(25毫升)中，并在pH 9-10下加入二甲基氨基吡啶(33毫克，0.27毫摩爾)。然后在約15分鐘內逐滴加入醋酸酐(6.44毫升，0.0682摩爾)，同時通過定時加入20％的KOH將pH保持在9-10。在這些條件下將反應攪拌30分鐘，加入醋酸乙酯(10毫升)。在0°-5℃下通過加入6N的鹽酸使pH降至3.5。所得到的淤漿攪拌1小時。然后經真空過濾收集固體，并用丙酮(15毫升)洗固體。固體餅在真空下40℃干燥，得到約7.00克(94.2％)的7-氨基頭孢菌素酸。
權利要求
1.下面通式的化合物 式中M是選自周期表Ia或IIa族的金屬，R是C1-6烷基。
2.權利要求1的化合物，式中R是甲基或乙基，M是鉀或鈉。
3.權利要求2的化合物，式中R是甲基，M是鉀。
4.制造化合物1的方法 此方法由下列各步組成(a)用醋酸酐酰化通式3化合物 式中M是選自周期表Ia或IIa族的金屬，R是C1-6烷基，生成通式4的化合物 (b)用酸處理通式4化合物，得到化合物1。
5.權利要求4的方法，式中M是鉀或鈉，R是甲基或乙基。
6.權利要求5的方法，式中M是鉀，R是甲基。
7.制備化合物1的方法 此方法包含下列各步(a)便化合物2在堿存在下同CH3COCH2COOR反應，R是C1-6烷基， 得到通式3化合物 (b)用醋酸酐酰化通式3的化合物，得到通式4的化合物； (c)用酸處理通式4的化合物，得到化合物1。
8.權利要求7的方法，其中R是甲基或乙基，M是鉀或鈉。
9.權利要求8的方法，其中R是甲基，M是鉀。
全文摘要
本發明涉及在水溶液介質中由3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸生產3-鏈烷酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法以用于大規模實際生產。而且，本發明還為本方法提供一理想的中間體。
文檔編號C07D501/16GK1148044SQ96106218
公開日1997年4月23日 申請日期1996年5月9日 優先權日1995年5月10日
發明者J·格雷戈里里德, P·R·布羅德傅伊勒, P·R·史密斯 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司