專利名稱：制備雷尼替丁的新方法
技術領域：
本發明涉及制備雷尼替丁，即N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，及其藥用鹽的新方法。該藥物是H2-組胺受體的拮抗藥，用于治療胃和消化性潰瘍(美國專利4,128,658,1978，12月5日)。本發明為制備雷尼替丁及其藥用鹽提供一種新而有效的方法。
本發明為制備雷尼替丁和其藥用鹽類的新方法，此法包括使2-硝基亞甲基-噻唑烷同甲胺反應得到一種反應混合物，然后使此反應混合物同適當的5-[(二甲基氨基)甲基[-呋喃衍生物反應。
在本申請中使用的術語a)“雷尼替丁”或“N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺”是指通式為
的化合物。
b)“藥用鹽”是指酸加成鹽。
“藥用酸加成鹽”旨在包括雷尼替丁任何無毒性的有機或無機酸加成鹽。能形成適宜鹽類的代表性的無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金屬鹽，如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。能形成適宜的鹽類的代表性的有機酸包括一、二和三羧酸。這些酸的代表性例子有醋酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戍二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基醋酸、肉桂酸、水揚酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸，如對-甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以水合形式或基本上無水形式存在。
希望利用廉價的起始原料2-硝基亞甲基噻唑烷(1)制備雷尼替丁。這種方法可能是經由N-(2-巰基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)進行。和本專業的報告相反，N-(2-巰基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)不是可分離的熔點約177-180℃(分解)以上的固體。事實上，化合物2或許不是可分離的。分離化合物2難點由反應方案A所示的平衡和反應來說明。
反應方案A
如在反應方案A中所示，當2-硝基亞甲基噻唑烷(1)同甲胺接觸時，在加成產物即N-(2-巰基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)和2-硝基亞甲基噻唑烷(1)之間建立一種平衡。在本專業領域還知道，在一種堿(如甲胺)的存在下，N-(2-巰基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)同由其衍生的烴硫陰離子之間也存在平衡。
化合物2的平衡濃度取決于各種因素，包括甲胺的濃度。化合物1同甲胺的上述反應得到化合物2的平衡常數可由下列表示式推導出來[化合物2][化合物1][甲胺]其中，“[化合物2]”是指以摩爾/升表示的化合物2的平衡濃度，“[化合物1]”是指以摩爾/升表示的化合物1的平衡濃度，“[甲胺]”是指摩爾/升表示的甲胺的平衡濃度。在乙腈和異丙醇中，平衡常數約為2升/摩爾。
除去因甲胺的損耗而生成化合物1的反應外，在空氣和其它氧化條件存在下，化合物2可以生成二硫化物(3)，即N-甲基-N′-[2-[2-(N″-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺)乙基二硫基]乙基]-2-硝基-1，1-乙二胺，這是一種熔點約177-180℃(分解)的可分離出的固體，在本專業中前曾報導為化合物2。盡管二硫化物3可以是用其它方法生成雷尼替丁的有效的中間體，但是在將化合物2直接用作中間體的方法中它是一非生產性的副產物。
另外，化合物2可環化生成3-甲基氨基-5，6-二氫-[1，4]噻嗪-2-酮肟，即化合物4，在描述化合物4時可以理解為，化合物3-甲基氨基-5，6-二氫-[1，4]噻嗪-2-酮肟可以有許多異構體和互變狀態。化合物4的生成對用化合物2的任何方法都是有害的，因為化合物4與化合物2不是呈平衡狀態，而是一非生產性的副產物。
現已發現，可以通過利用反應方案A表示的平衡過程來實現直接利用N-(2-巰基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)。此直接方法利用反應方案A表示的平衡，從N-(2-巰基乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)在一簡單的和經濟的單釜法中不用分離而制造雷尼替丁。此直接方法所用的N-(2-巰基乙基)N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(2)的起始原料是簡單易得的2-硝基亞甲基噻唑烷(1)和甲胺。因此，本發明提供一種制備雷尼替丁的簡單和經濟的方法。
在反應方案1中，制定了由2-硝基亞甲基噻唑烷制備雷尼替丁的總的合成過程。在反應方案1中，所用的試劑、技術和過程是眾所周知的，并可為本專業中技術人員所通曉。
反應方案1
在反應方案1中，2-硝基亞甲基-噻唑烷(1)同甲胺接觸得到反應混合物，然后使此反應混合物同適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物(5)接觸，得到雷尼替丁。
適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物中的L是一適宜的離去基團。適宜的離去基團L是可以被置換而生成雷尼替丁。適宜的離去基團包括但不限于氯、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等，其中氯是優選的。羥基轉變成氯、溴、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和苯磺酸酯等離去基團是熟知的，并在本專業中是可掌握的。
例如，2-硝基亞甲基-噻唑烷同約1-20摩爾當量的甲胺接觸得到一反應混合物。優選開始使2-硝基亞甲基-噻唑烷同1-8摩爾當量的甲胺接觸，更優選為同2-4摩爾當量的甲胺相接觸。然后，在反應進行中再加入甲胺直到約20摩爾當量。
反應混合物在約-20℃-80℃溫度下，優選為約-10℃-50℃溫度下形成。反應在惰性氣體，如在氮或氬的氣氛下進行。
反應混合物的生成是在實質上無水溶劑中，如乙腈，甲醇，乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇和更高級醇，如戊醇、己醇、庚醇、或辛醇，其中，乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇是優選的；乙腈和異丙醇是更優選的；乙腈是最優選的。可以任選地對溶劑進行脫氣以除去氧。
一定時間之后，使反應混合物同約0.6-1.5摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽相接觸。使用約0.9-1.2摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽是優選的，而使用約1.0-1.1摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽是更為優選的，使用約1.05摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽是最優選的。使用適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物的鹽是優選的。
進行反應的溫度為約-20℃-80℃，而溫度為約-10℃-50℃是優選的。
當反應混合物同適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽接觸時，優選是將適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽加到反應混合物中。反應混合物和適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽的接觸可以分部分地進行，例如，作為一個單一部分或許多部分，或連續地進行接觸。
當分多個部分加入時，在每一部分加入的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或共鹽的量在整個反應過程中逐漸減少。當連續加入時，在整個反應過程中，5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽的加入速率逐漸減少。在整個反應過程，優選是將逐漸減量的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽加入。
當分部分加入時，反應溫度在整個加入過程中可以實質上保持在相同的約-20℃-80℃的溫度，而約-10℃-50℃的溫度是優選的。
另外，當分部分地加入時，反應溫度可以循環變化，使得反應混合物在相對較高的溫度下生成，如約30℃-50℃，然后，在一部分適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽加入之前將反應混合物的溫度降低到約-20℃-20℃。經一定時間后，可將溫度再次升高到相對較高的溫度，例如約30℃-50℃，然后，在加入另一部分適當的5-](二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽之前，將反應混合物的溫度降低到約-20℃-20℃。這種溫度的循環可持續到加完適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽為止。
當連續加入時，在整個加入過程，反應溫度在-20℃-80℃可以實質上恒定，而優選的是溫度約-10℃-50℃，更優選的是溫度約為20℃-50℃。
另外，當連續加入時，反應混合物可在相對較高的溫度，如約30℃-50℃下形成，然后，在反應區，如一連續反應池，同適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽在實質上相同的較低溫度約-20℃-20℃相接觸前，將反應混合物溫度降低到溫度約-20℃-20℃。
可以通過純態或作為在實質上無水溶劑的溶液或淤漿的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽同反應混合物接觸來完成加入。
當使用適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽的溶液或淤漿時，可以使用實質上不同的無水溶劑；或更方便地用實質上相同的無水溶劑進行加入，形成反應混合物。當用溶液或淤漿進行加入時，可以利用添加劑以提高適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽的溶解度。例如，當適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物或其鹽作為在乙腈中的溶液或淤漿加入時，可以加入諸如甲磺酸或氫氯酸等添加劑。
反應在約1-20摩爾當量的適宜的堿的存在下進行。如果使用適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物的鹽時，反應的進行是用約2-20摩爾當量的適宜的堿。當以含添加劑的溶液或淤漿的形式加入適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物的鹽時，反應的進行用約3-20摩爾當量的適宜的堿。適宜的堿可在反應過程中分部分地加入。優選是用甲胺作為適宜的堿，但是，也可以用其它的堿，如三甲胺和二異丙基乙胺。
可以用本專業熟知的和被掌握的方法將產物分離，例如提取和蒸發。產物可以用本專業熟知和掌握的方法加以提純，如色譜法和重結晶法。
如本專業熟知的，雷尼替丁可以在一任選步驟中同可作為藥物的酸接觸，以生成其可作為藥物的鹽類，隨之用本專業熟知和掌握的方法，如重結晶法，進一步加以提純。
上述的方法用下面敘述的過程加以舉例說明。這些過程可理解為只是說明而不是對本發明范圍的限制。在這些過程中所用的下述名詞的意義如下“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指千克，“mmol”是指毫摩爾；“mol”是指摩爾；“mL”是指毫升；“L”是指升；“mp”是指熔點；“℃”是指攝氏度；“dec”是指分解；“M”是指摩爾。
實施例11.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的合成將5-[(二甲基氨基)甲基]-糠醇(25克)和二氯甲烷(100毫升)混合。冷至0℃，以使反應不會升高到5℃以上的速率將亞硫酰氯(20毫升)逐滴加入。半小時后，在真空下蒸發，得到殘留物，從乙醇中將殘留物重結晶，得到標題化合物熔點164-165℃(分解)。
1.2 N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺的合成將2-硝基亞甲基-噻唑烷(10.0克)和異丙醇(40毫升)混合。加入甲胺(14.7克)，加熱到40℃。5分鐘后，在1.5小時內分部分地加入5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽(13.05克)。3小時后，冷至室溫。加入氫氧鈉水溶液(11.6克，50％重量)和水(20克)。用甲基異丁基酮重復提取。將有機層合并并在真空下蒸發，得到標題化合物。
實施例22.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的合成將5-[(二甲基氨基)甲基]糠醇鹽酸鹽(201克，1.05摩爾)和乙腈(500毫升)混合。在使反應溫度保持在約30℃-35℃速率下，逐滴加入亞硫酰氯(119克，1.0摩爾)。在亞硫酰氯加完后，加入甲磺酸(144克，1.5摩爾)，同時通過蒸餾除去二氧化硫和乙腈。當餾出液收集約達250毫升時停止蒸餾，得到標題化合物的溶液。
2.2 N-[2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺將2-硝基亞甲基-噻唑烷(146克，1.0摩爾)和乙腈(250毫升)混合，加熱到40℃。加入甲胺(93克，3摩爾)，冷卻到約25℃。維持溫度50℃-60℃以防止結晶化，在5.5小時中連續加入在實施例2中得到的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽(1.05摩爾)溶液，和在2.5小時中連續加入甲胺(5摩爾)。5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽溶液和甲胺的加入軌跡總結在表1。
表1
當反應完成后，加入醋酸鈉(370克)溶于水(780毫升)中的溶液。將各層分開，用乙腈提取水溶液層兩次。將有機層合并，并在真空下蒸發，得到殘留物。在甲基異丁基酮(1680毫升)和碳酸鉀10％水溶液之間分配殘留物。將各層分開，用甲基異丁基酮(1680毫升)提取水溶液層。合并有機層并用水提取。在真空下蒸發有機層得到殘留物。從甲基異丁基酮中將殘留物重結晶，得到標題化合物。
實施例33.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的合成將5-[(二甲基氨基)甲基]-糠醇鹽酸鹽(210克，1.1摩爾)和乙腈(500毫升)混合，冷至約0℃，在維持反應溫度低于約5℃下在30分鐘內逐滴加入亞硫酸氯(113克，0.95摩爾)。在亞硫酰氯加完后，真空下蒸餾以除去約250毫升的餾出液。加入甲磺酸(144克，1.5摩爾)得到標題化合物的溶液。
3.2 N-[2[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺的合成將2-硝基亞甲基-噻唑烷(146克，1.0摩爾)和乙腈(250毫升)混合。加熱到40℃，加入甲胺(90克)。在30分鐘后，冷到約-10℃。在保持溫度為50℃-60℃以防止結晶條件下，加入在實施例3.1中得到的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的溶液(在3小時內加入約322克的溶液)。加入甲胺(120克)。加入甲胺(65克)的同時加熱到40℃。30分鐘后，將剩余的冷到0℃的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的溶液加入。加完后，真空下蒸發，得到殘留物。在甲基異丁基酮和碳酸鉀10％水溶液之間進行殘留物的分配。分離各層，用甲基異丁基酮提取水溶液層。合并有機層并用水提取。真空下蒸發有機層得到殘留物。從甲基異丁酮中將殘留物重結晶，得到標題化合物。
實施例44.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的合成將5-[(二甲基氨基)甲基]-糠醇鹽酸鹽(1.72kg，8.97摩爾)和乙腈(4.3升)混合，冷卻到約10℃。在保持反應溫度低于約40℃下，逐滴加入亞硫酰氯(1.02kg，8.54摩爾)。加完亞硫酰氯后，加入甲磺酸(1.3kg，13.5摩爾)。蒸餾除去約1.8升的餾出液，得到標題化合物溶液。
4.2 N-2-[[[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺的合成將2-硝基亞甲基-噻唑烷(1.25kg，8.53摩爾)和乙腈(2.15升)混合。在保持反應溫度低于35℃下加入甲胺(0.85kg)，為防止結晶，保持在50℃-60℃下加入實施例4.1得到的5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽溶液。在頭一小時中，將約一半加到溶液中，在第二小時中，將約1/4的溶液加入。在第三小時中，將約1/8的溶液加入。在第四小時和第五小時中，加入其余的溶液。在加入5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽加入甲胺。在加入開始時加入甲胺(0.18kg)，然后，在加入的頭3.5小時中，約每30分鐘加入一部分，共加入7次0.18kg的部分。當反應完成后，加入32％醋酸鈉水溶液。將各層分離，用乙腈(3.4升)提取水溶液層。將有機層合并并在真空下蒸發，得到殘留物。將此殘留物同甲基異丁基酮(2.8升)混合，并在同甲基異丁基酮(15升)混合前，于真空下部分蒸發。用10％碳酸鉀水溶液提取。分開各層，用甲基異丁基酮提取水溶液層。合并有機層并用水提取。在真空下蒸發有機層，得到殘留物。從甲基異丁基酮中使此殘留物重結晶，得到標題化合物。
實施例55.1 5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽的合成將5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽(20克，0.1摩爾)和乙腈(50毫升)混合。加入氯化氫(5.2克，氣體，0.15摩爾)。加熱到50℃，得到標題化合物溶液。
實施例66.1 N-甲基-N′-[2-[2-(N″-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺)乙基二硫基]乙基]-2-硝基-1，1-乙二胺的合成將2-硝基亞甲基-噻唑烷(50.0克)和甲胺的乙醇溶液(300毫升，2/1重量比乙醇/甲胺)混合。激烈攪拌，在反應容器的頂部通過空氣流(250毫升/分鐘)。16小時后，加入乙醇(200毫升)和甲胺(20克)。再過8小時后，過濾，并用冷乙醇漂洗，得到標題化合物，熔點177-180℃(分解)。
權利要求
1.制備雷尼替丁的方法，此法包括使2-硝基亞甲基-噻唑烷同甲胺反應，得到一反應混合物，然后，使反應混合物同適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物反應。
2.權利要求1的方法，其中，適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物是5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃。
3.權利要求1的方法，其中適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物是5-[(二甲基氨基)甲基]-2-(氯甲基)-呋喃鹽酸鹽。
4.權利要求1的方法，其中，使用0.6-1.5摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物。
5.權利要求1的方法，其中，使用0.9-1.2摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物。
6.權利要求1的方法，其中，使用1.0-1.1摩爾當量的適當的5-[(二甲基氨基)甲基]-呋喃衍生物。
全文摘要
本發明涉及制備雷尼替丁和其可用作藥物的鹽的新方法。
文檔編號C07D307/52GK1168669SQ95196664
公開日1997年12月24日 申請日期1995年11月20日 優先權日1994年12月8日
發明者R·M·斯特羅姆 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司