專利名稱：新型紫杉化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型紫杉化合物(taxoide)(I)
式中Ra代表氫原子或羥基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氫原子或者Ra與Rb連同與其結合的碳原子共同形成酮官能團，Z代表氫原子或基團(II)
式中R1代表可被一個或多個相同或不同選自鹵原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的原子或基團取代的苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰，或基團R2-O-CO-，其中R2代表-C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C7-10二環烷基，這些基團可以被一個或多個選自下列取代基的基團取代鹵原子和羥基、C1-4烷氧基、其中每一烷基部分均含1-4個碳原子的二烷基胺基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基(在4-位可以被C1-4烷基或其中烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、C3-6環烷基、C4-6環烯基、苯基(可以被一個或多個選自鹵原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基的原子或基團取代)、氰基、羧基或其中烷基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，-可以被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基或優選自呋喃基與噻吩基的5員芳族雜環基，-或可被一個或多個C1-4烷基取代的C4-6飽和雜環基，R3代表直鏈或支鏈C1-8烷基，直鏈或支鏈C2-8鏈烯基，直鏈或支鏈C2-8炔基，C3-6環烷基，可被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基與三氟甲基，或含一個或多個選自氮、氧或硫的相同或不同雜原子的可被一個或多個相同或不同選自下列基團的取代基取代的5員芳族雜環鹵原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰或烷氧羰基，條件是在苯基、α-或β-萘基與芳族雜環基的取代基中，烷基與其它基團的烷基部分均含1-4個碳原子并且鏈烯基與炔基含2-8個碳原子以及芳基為苯基或α-或β-萘基，R4代表-直鏈或支鏈C1-8烷基，直鏈或支鏈C2-8鏈烯基，直鏈或支鏈C2-8炔基，C3-6環烷基，C4-6環烯基或C7-11二環烷基，這些基團可以被一個或多個選自下列取代基的基團取代鹵原子和羥基、C1-4烷氧基、其中每一個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、C3-6環烷基、C4-6環烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，-或者可被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的芳基鹵原子和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、疊氮基、三氟甲基或三氟甲氧基，或可被一個或多個C1-4烷基取代的4-6員飽和或不飽和雜環基，R5代表-直鏈或支鏈C1-8烷基，直鏈或支鏈C2-8鏈烯基，直鏈或支鏈C2-8炔基，C3-6環烷基，C4-6環烯基或C7-11二環烷基，這些基團可以被一個或多個選自下列取代基的基團取代鹵原子和羥基、C1-4烷氧基、其中每一個烷基部分含1-4碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、C3-6環烷基、C4-6環烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，條件是環烷基、環烯基或二環烷基可以被一個或多個C1-4烷基取代。
優選地，可以被R3和/或R4表示的芳基為可以被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子(氟、氟、溴、碘)和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、疊氮基、三氟甲基和三氟甲氧基，條件是烷基與其它基團中的烷基含1-4個碳原子、鏈烯基與炔基含2-8個碳原子和芳基為苯基或α-或β-萘基。
優選地，可以用R3和/或R4表示的雜環基為含有一個或多個相同或不同選自氮、氧或硫的原子被選自下列一個或多個相同或不同取代基取代的5員芳族雜環基鹵原子(氟、氯、溴、碘)和C1-4烷基、C6-10芳基、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基、C1-4烷基氨基、其中烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、其中酰基部分含1-4個碳原子的酰基氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4酰基、其中芳基部分含6-10個碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基，其中烷基部分含1-4個碳原子的烷基氨基甲酰基、其中每一烷基部分均含有1-4個碳原子的二烷基氨基甲酰基或其烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基。
更具體地，本發明涉及通式I所示化合物，其中Ra代表羥基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其中烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氫原子；Z代表氫原子或通式II所示基團，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基團R2-O-CO-，R3代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環烷基、可被一個或多個相同或不同選自下列原子或基團的取代基取代的苯基鹵原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲氨基)、酰氨基(乙酰氨基)、烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)或三氟甲基或呋喃-2-基或呋喃-3-基、噻吩-2或-3-基或噻唑-2，-4或-5-基，R4代表可被一個或多個相同或不同選自下列原子或基團的取代基取代的苯基鹵原子和烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基、疊氮基、三氟甲基和三氟甲氧基，或噻吩-2或-3-基或呋喃-2或-3-基，R5代表可被取代的C1-4烷基。
進一步更為具體地，本發明涉及通式(I)所示的化合物，其中Ra代表氫原子或羥基或乙酸基或甲氧乙酸基，Rb代表氫原子，Z代表氫原子或通式(II)所示基團，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基團R2-O-CO-，R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4代表可被一個鹵原子取代的苯基，R5代表C1-4烷基。
其中Z代表通式(II)所示基團的通式I所示化合物具有顯著的抗腫瘤和抗白血病特性。
按照本發明，其中Ra代表氫原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基，Rb代表氫原子，R4、R5與Z如上定義的化合物I可以通過堿金屬鹵化物(NaCl、NaI、KF)或堿金屬疊氮化物(疊氮化鈉)或季銨鹽或堿金屬的磷酸鹽對通式(III)所示化合物產生作用、以便得到通式(V)所示的化合物，隨后如果需要用氫原子替代Ra或R7和/或R6與R7表示的保護基來制備
式中Z1代表氫原子或式II所示其中R1與R3如上定義的基團或下式所示基團
式中R1與R3如上限定，或R6代表氫原子，R7代表羥基官有團的保護基，或R6與R7共同形成5或6員飽和雜環，式R4、R5如上限定，Ra代表氫原子或烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基或被保護羥基，優選2，2，2-三氯乙氧羰基氧，Rb代表氫原子，或Ra與Rb以及與它們連結的碳原子共同形成酮官能團，
式中Z1、R4、R5、Ra與Rb如上限定。
一般地，該反應在選自醚(四氫呋喃、二異丙醚、甲基叔丁基醚)與純腈(乙腈)或其混合物的有機溶劑中在20℃至反應混合物的沸點范圍內進行。
式中Z1代表氫原子或通式II所示基團、Ra代表氫原子或羥基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其中烷基部分含1-4個碳原子的烷氧乙酸基而Rb代表氫原子或Ra與Rb以及與它們連結的碳碳原子共同形成酮官能團的通式(V)所示化合物與化合物I相同。
在通式V中，當Z代表通式(IV)所示基團和R6代表氫原子時，R7優選為甲氧甲基、1-乙氧乙基、芐氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐氧羰基或四氫吡喃基。當R6與R7共同形成雜環時，它優選為可在2位被單取代或偕二取代的噁唑烷環。
用氫原子替代保護基R7和/或R6和R7以及可能地用羥基置換Ra的過程可以根據其特性以下列方式進行1)當R6代表氫原子，R7代表羥基官能團的保護基，Ra代表烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基時，氫原子置換保護基的過程借助以純態或混合物形式存在的無機酸(鹽酸、硫酸、氫氟酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸)在選自醇、醚、酯、脂肪烴、鹵代脂肪烴、芳烴或腈的有機溶劑中在-10～60℃下進行，2)當R6代表氫原子，R7代表羥基官能團保護基，Ra代表2，2，2-三氯乙氧羰基氧時，保護基R7的置換過程在1)所述條件下進行，Ra的置換過程通過用鋅與視需要而存在的銅相結合進行處理，在30-60℃乙酸存在下或借助無機或有機酸如鹽酸或乙酸與C1-3脂肪醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)或脂族酯(乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯)形成的溶液在可以與銅結合的鋅存在下進行，3)當R6與R7共同形成5或6員飽和雜環以及更具體地通式(VI)所示噁唑烷環時，
式中R1如上限定，R8與R9相同或不同，代表氫原子或C1-4烷基，或其中烷基含1-4個碳原子、芳基部分優選為可被一個或多個C1-4烷氧基取代的苯基的芳烷基，或優選為可被一個或多個C1-4烷氧基取代的苯基的芳基，或R8為C1-4烷氧基或三鹵代甲基如三氯甲基或可被三鹵代甲基如三氯甲基取代的苯基，R9為氫原子，或R8與R9連同與其結合的碳原子共同形成4-7員環，Ra為酰氧基或烷氧乙酸基或2，2，2-三氯乙氧羰基氧，用氫原子置換由R6與R7形成的保護基以及用羥基置換Ra的過程可以根據Ra、R1、R8和R9的定義以下列方式進行a)當R1為叔丁氧羰基，R8與R9相同或不同，代表烷基或芳烷基(芐基)或芳基(苯基)，或R8代表三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基，R9代表氫原子，或R8與R9共同形成4-7員環時，用無機或有機酸視需要而定在有機溶劑如醇對通式(V)所示酯進行處理，得到下式所示產物
式中Ra、Rb、R3、R4和R5如上定義，該化合物借助其中苯核可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(VIII)所示化合物酰化R2-O-CO-X (VIII)式中R2如上定義，X代表鹵原子(氟，氯)或殘基-O-R2或-O-CO-OR2，得到通式(IX)所示化合物
式中Ra、Rb、R1、R3、R4和R5如上所限定，其中保護基Ra在代表被保護羥基時在必要條件下被羥基取代。
優選地，通式(V)所示產物在約20℃下經過甲酸處理。
優選地，借助其中苯基可被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯或通式(VIII)所示化合物對化合物(IX)進行酰化的過程在選自酯如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯和鹵代脂族烴如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的惰性有機溶劑中在無機堿如碳酸氫鈉或有機堿如三乙胺存在下進行。反應溫度為0-50℃，以約20℃為佳。
優選地，在Ra代表2，2，2-三氯乙氧基羰基氧時，Ra的保護基的置換過程在上面2)所述條件下進行。b)當R1代表可被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或其中R2如上限定的基團R2O-CO-，R8代表氫原子或C1-4烷氧基或可被一個或多個C1-4烷氧基取代的苯基、 R9代表氫原子時，用氫原子置換由R6和R7形成的保護基的過程在以純態或混合物形式存在的無機酸(鹽酸、硫酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸)以化學計量或催化量存在下在選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴和芳烴的有機溶劑中在-10～60℃、優選在15-30℃進行，而在Ra代表2，2，2-三氯乙氧羰基氧時Ra的保護基被氫原子置換的過程在上面2)所述條件下進行。4)當Ra為烷氧乙酸基和R6與R7如上述1)所限定時，首先通過在上述1)所述酸性條件下進行操作來用氫原子置換保護基R7，隨后視需要而定通過在堿性介質中進行處理或在不觸及分子其它部分的條件下通過鹵化鋅的作用借助羥基置換Ra，一般地，通過在稀酒精介質中的氨或者通過在稀酒精介質中的水合肼作用下于約20℃進行堿性處理。一般地，借助鹵化鋅、優選地碘化鋅進行的處理過程可在約20℃下的甲醇中進行。5)當Ra為烷氧乙酸基，R6與R7如上述3-a)所定義時，通過在堿性介質中進行處理或通過鹵化鋅在上述4)的條件下進行處理進行用羥基置換Ra基團的過程，隨后處理在上述3-a)的去保護和酰化條件下得到的化合物(V)。6)當Ra代表烷氧乙酸基，R6與R7如上面3-b)所述時，用羥基置換Ra的過程通過在上面4)所述條件下在堿性介質中進行處理或通過用鹵化鋅進行處理來進行，隨后處理在上面3-b)所述條件下所得到的產物。
其中Z1代表通式(II)或(IV)所示基團的通式(III)所示化合物可以通過借助通式(XI)所示酸或該酸衍生物將通式X所示化合物酯化成為通式(XII)所示酯、隨后根據需要用氫原子替代用R7和/或R6和R7代表的保護基以及可能的在Ra代表酰氧基、烷氧乙酸基或被保護羥基時在上述替代其中Z1代表通式(IV)所示基團的通式(V)所示化合物中保護基的條件下用羥基去除Ra保護基來獲得
式中R4與R5如上限定，Ra代表氫原子或烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基或被保護羥基，Rb為氫原子，
式中R1與R3如上限定，或R6代表氫原子，R7代表羥基官能團保護基，或R7與R6共同形成5或6員飽和雜環
式中Ra、Rb、R1、R3、R4、R5、R6和R7如上所述。
借助通式(XI)所示酸進行的酯化反應可在縮合劑(碳化二亞胺、活性碳酸鹽)和活化劑(氨基吡啶)存在下在有機溶劑(醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴、芳烴)中于-10～90℃下完成。
該酯化反應還可以采用以酐形式存在的通式XI所示酸在活化劑(氨基吡啶)存在下在有機溶劑(醚、酯、酮、腈、脂肪烴、鹵代脂肪烴、芳烴)中于0-90℃下進行。
該酯化反應還可以采用以鹵化物或酐形式存在的通式XI所示酸和可即時制備的脂族酸或芳族酸在堿(脂族叔胺)存在下在有機溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中于0-80℃下進行。
按照本發明，其中R4與R5如上限定，Ra代表氫原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基、Rb代表氫原子并且Z1代表氫原子的通式(III)所示化合物可以通過三氟甲磺酸的衍生物如該酸的酐或N-苯基三氟甲磺酰亞胺對通式(XIII)所示化合物的作用而得到
式中Ra、Rb、R4與R5如上限定。
一般地，該反應在惰性有機溶劑(可被鹵代的脂肪烴、芳烴)中于有機堿如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下在-50～20℃下進行。
其中R4與R5如上限定、Ra為氫原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保護羥基、Rb為氫原子的通式(XIII)所示化合物可以通過氫氟酸或三氟乙酸在堿性有機溶劑如可被一個或多個C1-4烷基取代的吡啶或可與惰性有機溶劑如CH2Cl2或乙腈或四氫呋喃締合的三乙胺之中于20-80℃下與化合物(XIV)相互作用來獲得
式中R4與R5如上限定，Ra代表氫原子或烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保護羥基，Rb代表氫原子，G1為三烷基甲硅烷基。
其中Ra為烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保護羥基而Rb為氫原子的化合物(XIV)可以通過化合物(XV)R-Y(其中R為烷基、鏈烷酰基或烷氧乙酰基或羥基官能團的保護基，Y為鹵原子)與其中R4、R5與G1如上限定的化合物(XVI)相互作用來獲得。
當R為鏈烷酰基或烷氧乙酰基時，特別有利的是在堿性有機溶劑如吡啶或在惰性有機溶劑如CH2Cl2、氯仿或1，2-二氯乙烷中在叔胺如三乙胺或吡啶存在下于約0℃進行操作。
當R為烷基時，特別有利的是借助堿金屬氫化物(NaH)或金屬烷基化物(丁基鋰)在2位上對羥基官能團預先進行金屬化處理。
化合物(XVI)以及在可能情況下化合物(XIV)可以通過其中R4如上限定以及M為金屬原子、優選為鋰或鎂的有機金屬衍生物R4-M(XVII)，與其中Ra、Rb、R5和G1如上限定的化合物(XVIII)相互作用來制備
一般地，該反應在有機溶劑如醚(四氫呋喃)中于-50℃以下、優選約-78℃的溫度下進行。
化合物(XVIII)可以通過借助其中R5如上限定而Hal為鹵原子的鹵化物R5-Hal(XX)酯化其中Ra、Rb和G1如上限定的化合物(XIX)來獲得。
特別有利的作法是借助預先經過通式XX所示化合物處理的堿金屬氫化物或氨基化物如氫化鈉或二異丙基氨基化鋰的作用將通式(XIX)所示化合物的叔羥基官能團金屬化。
一般情況下，該反應在極性有機溶劑如二甲基甲酰胺中在0-50℃下進行。
化合物(XIX)可以通過化合物(XV)與其中G1如上限定的化合物(XXI)在上述化合物(XV)與化合物(XVI)相互作用的條件下進行反應來制備。
化合物(XXI)可以通過光氣或其一種衍生物如三光氣與其中G1如上限定的化合物(XXII)在堿性有機溶劑如吡啶中在-50℃以下、優選約-78℃的溫度下相互作用得到。
化合物(XXII)可以通過鹵代三烷基硅烷與其中G1如上限定的化合物(XXIII)在堿性有機溶劑中相互作用得到。
可以在D.G.I.Kingston等人，Journal of Nat.Prod.56,884(1993)所述條件下制備化合物(XXIII)。
其中R4為苯基、R5如上定義，Ra為氫原子或羥基、烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基或被保護羥基而Rb為氫原子的通式(XIV)所示化合物可以通過通式XX所示化合物與下式所示化合物在上述化合物XX與XIX反應的條件下相互作用來獲得
式中Ra、Rb和G1如上所述。
式中Ra為與G1相同的羥基保護基而Rb為氫原子的通式XXIV所示化合物可以通過鹵代三烷基硅烷與其中G1如上定義的通式XXV所示化合物相互作用來制備。
該反應優選地在有機溶劑如二甲基甲酰胺中在咪唑存在下進行。
式中Ra為烷氧基、酰氧基或烷氧乙酸基而Rb為氫原子、G1如上定義的通式(XXIV)所示化合物可以通過通式(XV)所示化合物與通式(XXVI)所示化合物在化合物XV與XVI如上所述相互作用的條件下進行反應來制備。
式中G1如上定義。
化合物XXVI可以通過鹵代三烷基硅烷與化合物XXV在上述鹵代三烷基硅烷與化合物XXII反應條件下相互作用而獲得。
通式(XXV)所示產物可以在D.G.I.Kingston等人Tetraheclron Letters35，6839(1992)所述條件下獲得。
其中Ra與Rb分別為氫原子的化合物I可以通過電解還原其中Ra為羥基或酰氧基或烷氧乙酸基的化合物I或者在國際申請PCTWO 93/06093中所述條件下獲得。
其中Ra與Rb連同與其結合的碳原子共同形成酮官能團的化合物I可以通過其中Ra為羥基、Rb為氫原子的化合物I借助，例如氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、重鉻酸鉀、重鉻酸銨或二氧化錳被氧化而獲得。
可以按照諸如結晶或色譜法之類已知方法提純通過實施本發明方法得到的新型化合物I。
其中Z為通式II所示基團的化合物I具備重要的生物特性。
可以借助M.L.Shelanski等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70,765-768(1973)所述方法在體外對豬腦微管蛋白提取物進行生物活性測定。對將微管解聚為微管蛋白的研究按照G.Chauviere等人的C.R.Acad.Sci.293，系列II 501-503(1981)所述方法進行。其中Z為通式II所示基團的化合物I至少表現出與紫杉酚和taxotere相同的活性。
在活體內進行的試驗中，其中Z為通式II所示基團的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠體內以1-10mg/kg的劑量通過腹膜內給藥表現出活性，它對其它液體或固體腫瘤也具有療效。
這些新型化合物具備抗腫瘤特性，更具體地講對那些對Taxol或Taxotere已產生抗藥性的腫瘤具有拮抗活性。這類腫瘤包括具有基因mdrl(多重抗藥性基因)的高表達的結腸腫瘤。多重抗藥性是一個常用術語，意味著腫瘤對結構與作用機理不同的化合物的抗藥性。紫杉化合物通常由于實驗腫瘤如P388/DOX(一種由于對表示為mdr1的阿霉素(DOX)的抗藥性而被選中的細胞系)而被廣泛了解。
下列實施例用于描述本發明。
實施例1將40mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4，5R)-5-羧酸2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環氧基-4α-甲氧基-7β，8-亞甲基-19-降-9-氧-11-紫杉烯(Taxene)-13α-酯與450μl 0.1N乙醇鹽酸溶液形成的溶液在約0℃下攪拌約3小時。在20℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。將反應粗產物溶于10cm3CH2Cl2和10cm3NaHCO3飽和水溶液。傾析分離有機相，用10cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次。用MgSO4干燥。過濾并且在40℃減壓(2.7Kpa)濃縮至干。得到59g產物，在0.5mm厚的硅膠板上進行制備色譜提純(洗提劑環己烷/乙酸乙酯60/40體積)。因此得到12mg白色烤蛋白狀(2R，3S)3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基(2R，3S)丙酸2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羥基-5β，20-環氧，-4α-甲氧-7β，8-亞甲基-19-降-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯，其物理特征如下所示-質子核磁共振譜(400 MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)1,20(s，6HCH3)；1,35(s，9HC(CH3)3；1,35～1,60(mt，1HH7)；1,73(s，1HOH 1)；1,81和2,27(2mts，1H單峰CH219)；1,90(s，3HCH3)；2,07和2,26(2mts，1H單峰CH26)；2,35和2,87(2mts，1H單峰CH214)；3,24(mt，1HOH 2′)；3,46(s，3HOCH3)；3,70(d，J＝7，1HH 3)；3,97和4,39(2 d，J＝9，1H單峰CH220)；4,24(s寬，1HOH 10)；4,62(mt，1HH 2′)；4,90(d寬，J＝4，1HH 5)；4,98(s，1HH 10)；5,36(mt，1HH 3′)；5,48(d，J＝10，1HCONH)；5，69(d，J＝7，1HH 2)；6,24(mt，1HH 13)；7,25～7,50(mt，5HH 芳香3′)；7,49(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位；7,57(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,12(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羥基-5β，20-環氧-4α-甲氧基-7β，8-亞甲基-19-降-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯向112mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β10β-二羥基-9-氧-4α-甲氧-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯(Taxene)-13α-酯與1cm3乙腈和0.1cm3四氫呋喃的溶液中依次加入100mg粉狀4A分子篩、100mg迭氮化鈉。在約75℃將反應介質攪拌3小時，隨后在約20℃，加入50cm3CH2Cl2和50cm3NaCl飽和水溶液。傾析有機相，用NaCl飽和水溶液40cm3洗滌2次，隨后用MgSO4干燥、過濾并在40℃減壓(2.7Kpa)濃縮至干。得到77mg產物，用2mm厚的硅膠板進行制備色譜提純(洗提劑CH2Cl2/CH3OH90/10體積)，得到45mg3白色烤蛋白狀目的產物，其特征如下所示-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；330°K；δppm；偶合常數J Hz)1,10(s，9HC(CH3)3)；1,20(s，3HCH3)；1,22(s，3HCH3)；1,29(mt，1HH en 7)；1,68(s，3HCH3)；1,78和 2,252,35(2mts，1H單峰CH219)；1,99和2,24(dt和d寬，J＝17和4和J＝17，1H單峰CH26)；2,25～2,35和2,56(mtdd(J＝15和7)，1H單峰CH214)；3,06(s，3HOCH3)；3,67(d，J＝7，1HH 3)；3,80(s，3HArOCH3)；3,96和4,26(2 d，J＝9，1H單峰CH220)；4,17(s寬1HOH 10)；4,66(d，J＝5，1HH 2′)；4,78(d寬，J＝4，1HH 5)；4,92(s寬1HH 10)；5,48(mt，1HH 3′)；5,66(d，J＝7，1HH 2)；6,05(mt，1HH 13)；6,38(s，1HH 5′)；6,91(d，J＝8,5，2HH芳香鄰位OCH3)；7,30～7,50(mt，7HH芳香3′和OCOC6H5H間位 ；7,41(d，J＝8,5，2HH芳香間位OCH3)；7,58(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；7,96(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-9-氧-4α-甲氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯在約20℃，向由100mg 2α-苯甲酰氧-1β，10β，13α-三羥基-5β，20-環氧-9-氧-4α-甲氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯在4cm3無水乙酸乙酯中形成的溶液中依次加入70mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸、50mg二環己基碳化二亞胺和6mg 4-二甲氨基吡啶。在氬氣氛中在約20℃將反應混合物攪拌3.3小時，加入30cm3乙酸乙酯和20cm3飽和NH4Cl水溶液。傾析分離有機相，用20cm3水洗二次，用MgSO4干燥。過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的200g產物在15g硅膠(0.063-0.2mm)柱(直徑為1cm)中進行色譜提純(洗提劑，環己烷/乙酸乙酯80-20體積)，得到8cm3餾份。合并僅含目的化合物的餾份并且在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得112mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3，333°K，δppm；偶合常數J Hz)1,10(s，9HC(CH3)3)；1,13(s，3HCH3)；1,18(s，3HCH3)；1,77(s，3HCH3)；1,87(s，3HCH3)；2,33和2,76(2 dd，J＝15和11Hz和J＝15和7，1H單峰CHx 14)；2,36和2,68(2mts，1H單峰CH26)；3,19(s，3HOCH3)；3,44(d，J＝6，1HH 3)；3,83(s，3HArOCH3)；3,95(s寬1HOH 10)；4,19和4,34(2d，J＝9，1H單峰CH220)；4,66(d，J＝5,5，1HH 2′)；4,85 4,95(mt，2HH 7和H 5)；5,32(s寬1HH 10)；5,49(d，J＝5,5，1HH 3′)；5,60(d，J＝6，1HH2)；5,95(mt，1HH 13)；6,38(s，1HH en 5′)；6,94(d，J＝8,5，2HH芳香鄰位OCH3)；7,30～7,50(mt，7HH芳香3′和OCOC6H5H間位)；7,40(d，J＝8,5，2HH芳香間位OCH3)；7,60(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位；7,97(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-4α-甲氧基-9-氧-7β-三氟甲磺酰氧基-1β，10β，13α-三羥基-11-紫杉烯向51.6mg 2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-9-氧-4α-甲氧基-1β，7β，10β，13α-四羥基-11-紫杉烯于0.5cm3CH2Cl2和24μl吡啶中形成的約0℃的溶液中加25μl三氟甲磺酸酐。在約0℃將反應混合物攪拌20分鐘，隨后加入3cm3水和15cm3CH2Cl2。傾析有機相，用10cm3NH4Cl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在20℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的72mg產物用2mm厚硅膠板進行色譜提純(洗提液，CH2Cl2-甲醇90-10體積)，得到8mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)1,06(s，3HCH3)；1,10(s，3HCH3)；1,86(s，3HCH3)；2,13(s，3HCH3)；2,41和2,74(2mts，1H單峰CH26)；2,47和2,59(2 dd，J＝16和10和J＝16和4，1H單峰CH214)；2,96(d寬，J＝10，1HOH 13)；3,66(s，3HOCH3)；3,79(d，J＝6，1HH 3)；3,95(s寬，1HOH 10)；4,30和4,49(2d，J＝9，1H單峰CH220)；4,57(mt，1HH 13)；4,98(dd，J＝12和6，1HH 7)；5,04(dd，J＝10和3，1HH 5)；5,42(s寬，1HH 10)；5,61(d，J＝6，1HH 2)；7,59(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,63(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,00(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-4α-甲氧基-9-氧-1β，7β，10β，13α-四羥基-11-紫杉烯向338mg 2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羥基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯于5cm3CH2Cl中形成的溶液中于約20℃加入7.5cm3三乙胺一氫氟酸配合物。在約20℃將反應混合物攪拌2小時，隨后加入50cm3CH2Cl2和50cm3NaHCO3飽和水溶液。傾析有機相，用50cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃下減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的420mg產物在60g硅膠(0.063-0.2mm)柱(直徑1cm)中進行色譜提純(洗提劑CH2Cl2-MeOH 95-5，體積)，得到餾分10cm3。合并僅含目的化合物的餾分并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到184g白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δenppm；偶合常數J Hz)1,05(s，3HCH3)；1,10(s，3HCH3)；1,72(s，3HCH3)；1,99和2,40～2,55(2mts，1H單峰CH26)；2,09(s，3HCH3)；2,48和2,69(2 dd，J＝16和10和J＝16和4，1H單峰CH214)；3,15(d 寬，J＝11，1HOH13)；3,65 (s，3HOCH3)；3,74(d，J＝6，1HH en 3)；3,78(dd，J＝12和6，1HH7)；4,13(s寬，1HOH 10)；4,31和4,45(2d，J＝9,5，1H單峰CH220)；4,54(mt，1HH en 13)；5,00(dd，J＝10和3，1HH 5)；5,27(s寬，1HH 10)；5,61(d，J＝6，1HH 2)；7,48(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,62(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位；8,03(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備2α-苯甲酰氧-1β，10β-二羥基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯向940mg 1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯于45cm3無水四氫呋喃中形成的溶液中加入2.22cm31M苯基鋰于四氫呋喃中形成的約-78℃溶液。在約-78℃攪拌該反應混合物2小時30分鐘，隨后加入20cm3NH4Cl飽和水溶液。在約20℃，加入50cm3水和100cm3乙酸乙酯。傾析有機相，用50cm3NaCl飽和水溶液液洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾，在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的1.2g產物在直徑為3cm的100g硅膠(0.063-0.2mm)柱上進行色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷15-85，體積)，得到10cm3餾分，合并僅含目的產物的餾分，于40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得到734mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3，δppm；偶合常數JHz)0,55(mt，6HCH2乙基)；0,70(q，J＝7,5，6HCH2乙基)；0,93(t，J＝7,5，9HCH3乙基)；1,05(t，J＝7,5，9HCH3乙基)；1,09(s，3HCH3)；1,14(s，3HCH3)；1,55(s，1HOH 1)；1,71(s，3HCH3)；2,02和2,33(2mts，1H單峰CH26)；2,07(s，3HCH3)；2,12和2,74(2dd，J＝15和9Hz和J＝15和7,5，1H單峰CH214)；3,43(s，3HOCH3)；3,47(d，J＝7，1HH 3)；3,85(dd，J＝11和6，1HH 7)；4,17和4,29(2 d，J＝8,5，1H單峰CH220)；4,27(d，J＝2，1HOH 10)；4,95(mt，1HH 13)；5,00(dd，J＝10和3，1HH5)；5,14(d，J＝2，1HH 10)；5,59(d，J＝7，1HH 2)；7,45(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位；7,57(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,07(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯在約20℃和氬氣氛下向510mg 1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧)-5β，20-環氧-4α-羥基-10β-甲氧乙酸基-9-氧-11-紫杉烯在6cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中加0.3g4A分子篩、12cm3甲基碘和90mg氫化鈉。在約20℃下攪拌3小時。加入10cm3NH4Cl飽和水溶液和30cm3CH2Cl2。傾析分離有機相。用10cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥。過濾，在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到715mg產物，在50g硅膠(0.063-0.2mm)柱(直徑1cm)中進行色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷25-75，體積)得到餾份10cm3，合并僅含目的產物的餾分并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得到494mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)0,60(q，J＝7,5，6HCH2乙基)；0,68(q，J＝7,5，6 HCH2乙基；0,92(t，J＝7,5，9HCH3乙基)；1,03(t，J＝7,5，9HCH3乙基)；1,19(s，3HCH3)；1,23(s，3HCH3)；1,44(s，1HOH 1)；1,71(s，3HCH3)；1,99和2,47(2mts，1H單峰CH26)；2,15(s，3HCH3)；2,32和2,93(2 dd，J＝15和9和J＝15和6,5，1H單峰CH214)；2,89(d，J＝5，1HH 3)；3,45和3,51(2s，3H單峰OCH3)；4,10(dd，J＝10,5和7，1HH 7)；4,17(AB極限J＝16，2HOCOCH2O)；4,41(d，J＝5，1HH 2)；4,43和4,79(2 d，J＝10，1H單峰CH220)；4,93(mt，1HH 13)；5,10(d寬，J＝10，1HH 5)；6,51(s，1HH 10).
實施例2向18mg 3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸2α-苯甲酸基-4α-乙氧基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-9-氧-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯與233μl乙腈和23μl四氫呋喃形成的溶液中依次加入15mg粉狀4A分子篩和27mgNaCl。在約75℃將反應混合物攪拌3小時，隨后在約20℃，加入1 5cm3CH2Cl2和15cm3NaCl飽和水溶液。傾析有機相，用NaCl飽和水溶液10cm3洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到22mg產物，用制備色譜法(硅膠片厚度為0.25mm)提純(洗提劑CH2Cl2-CH3OH95/5體積)，得到10mg白色烤蛋白狀3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，4S)丙酸2α-苯甲酸基-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-7β，8-亞甲基-19-降-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯-13α-酯，其特征在于-質子核磁共振譜(400Mhz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)1,21(s，3HCH3)；1,28(s，3HCH3)；1,37(s，9HC(CH3)3)；1,35(mt，1HH7)；1,47(t，J＝7，3HCH3C2H54)；1,72(s，1HOH 1)；1,84和2,32(t和dd，J＝6和J＝10和6，1H單峰CH219)；1,89(s，3HCH3)；2,03 et 2,22(dt和d寬，J＝16和4和J＝16，1H單峰CH26)；2,20和2,90(dd和dd寬，J＝16和9，1H單峰CH214)；3,22(mf，1HOH 2′)；3,47 和3,68(2mts，1H單峰CH2C2H54)；3,65(d，J＝7，1HH 3)；4,02 和4,39(2 d，J＝9，1H單峰CH220)；4,26(s寬，1HOH 10)；4,61(mt，1HH 2′)；4,87(mt，1HH5)；4,95(s寬，1HH 10)；5,33(d寬J＝10，1HH 3′)；5,42(d，J＝10，1HCONH)；5,67(d，J＝7，1HH 2)；6,28(t寬，J＝9，1HH en 13)；7,30～7,45(mt，5HH芳香3′)；7,49(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,60(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,11(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)-丙酸2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯將66mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酸基-11-紫杉烯-13α-酯在1.5ml0.1N乙醇鹽酸溶液中形成的溶液在約0℃下攪拌19小時。在20℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到82mg產物，在厚度為0.25mm的硅膠片上進行制備色譜提純(洗提劑CH2Cl2-甲醇95-5體積)。得到20mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(600MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)1,13(s，3HCH3)；1,25(s，3HCH3)；1,40(s，9HC(CH3)3)；1,47(t，J＝7，3HCH3C2H54)；1,58(s，1HOH 1)；1,90和2,25(mt和dd，J＝16和9，1H單峰CH214)；1,92(s，3HCH3)；1,94(s，3HCH3)；2,40和2,70(2 mts，1H單峰 CH26)；3,18(s寬，1HOH 2′)；3,43(d，J＝6,5，1HH 3)；3,75和3,82(2mts，1H單峰CH2C2H54)；4,05(s寬1HOH 10)；4,28和4,46(2 d，J＝9，1H單峰CH220)；4,63(mt，1HH 2′)；4,92(dd，J＝11和7，1HH 7)；5,03(dd，J＝10和2，1HH5)；5,32(mt，1HH 3′)；5,33(s寬，1HH 10)；5,45(d，J＝10，1HCONH)；5,65(d，J＝6,5，1HH en 2)；6,20(t寬，J＝9，1HH 13)；7,30～7,55(mt，5HH芳香3′)；7,49(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,61(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,02(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-1β，10β-二羥基-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯在約20℃向由90mg 2α-苯甲酰氧-1β，10β，13α-三羥基-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯在4cm3無水乙酸乙酯中形成的溶液中依次加入60mg 3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-(2R，4S，5R)-5-羧酸，42mg二環己基碳化二亞胺和5mg 4-二甲氨基吡啶。在氬氣氛中在約20℃將反應混合物攪拌6小時，加入30cm3乙酸乙酯和20cm3NH4Cl飽和水溶液。傾析有機相，用20cm3水洗2次，隨后用MgSO4干燥。過濾，在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的140mg產物在30g硅膠(0.063-0.2mm)柱(直徑為1cm)中進行色譜提純(洗提劑環己烷-乙酸乙酯70-30體積)，得到8cm3餾份。合并僅含目的化合物的餾份并且在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得110mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)1,10(s，15HC(CH3)3-CH3和CH3C2H54)；1,19(s，3HCH3)；1,51(s，1HOH 1)；1,64(s，3HCH3)；1,85(s，3HCH3)；de 2,25～2,40和2,66(2mts，1H單峰CH26)；2,25～2,40和2,88(mt和dd，J＝16和8，1H單峰CH214)；3,35(d，J＝6,5，1HH 3)；3,52和3,62(2mts，1H單峰CH2C2H54)；3,84(s，3HArOCH3)；4,01(d，J＝1，1HOH10)；4,20和4,34(2d，J＝9，1H單峰CH220)；4,64(d，J＝4，1HH 2′)；4,85(dd，J＝11,5和6,5，1HH 7)；4,92(d寬J＝10,5，1HH 5)；5,26(d，J＝1，1HH 10)；5,55(mf展開，1HH 3′)；5,59(d，J＝6,5，1HH 2)；5,91(mt，1HH 13)；6,40(mf展開，1HH 5′)；6,94(d，J＝8,5，2HH鄰位OCH3)；7,30～7,50(mt，9HH芳香3′，H間位OCH3和OCOC6H5H)；7,63(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；7,95(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下述方法制備2α-苯甲酰氧-1β，10β，13α-三羥基-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯在約0℃向260mg 2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-1β，7β，10β，13α-四羥基-11-紫杉烯于10cm3CH2Cl2和145μl吡啶中形成的溶液中滴加200μl三氟甲磺酸(triflic)酐。在約0℃將溶液攪拌45分鐘，隨后加入10cm3水和15cm3CH2Cl2。傾析有機相，用10cm3NaHCO3飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在20℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的308mg產物用60g硅膠(0.063-0.2mm)柱(直徑1cm)進行色譜提純(洗提劑乙酸乙酯-環己烷40-60，體積)，得到10cm3餾分，合并僅含所需化合物的餾份并在40℃下減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到90mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(300MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)1,07(s，3HCH3)；1,12(s，3HCH3)；1,47(t，J＝7，3HCH3C2H54)；1,87(s，3HCH3)；2,05(s，1HOH 1)；2,15(s，3HCH3)；2,38和2,75(2mts，1H單峰CH26)；2,49和2,65(2dd，J＝16和9和J＝16和3,5，1H單峰CH214)；2,89(d，J＝10，1HOH 13)；3,72(d，J＝6,5，1HH 3)；3,80～3,95(mt，2HCH2C2H54)；3,97(d，J＝1,1HOH 10)；4,30和4,48(2d，J＝9，1H單峰CH220)；4,57(t寬，J＝10,1HH 13)；4,95～5,15(mt，2HH5和H7)；5,42(d，J＝1，1HH 10)；5,63(d，J＝6,5，1HH 2)；7,48(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,63(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,00(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備2α-苯甲酰氧-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-1β，7β，10β，13α-四羥基-11-紫杉烯向524mg 2α-苯甲酰氧-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧)-5β，20-環氧-1β-羥基-9-氧-4α-甲氧基-11-紫杉烯于8cm3CH2Cl2中形成的溶液中于約20℃加入10cm3配合物三乙胺-氫氟酸。在約20℃將反應混合物攪拌7小時，隨后加入100cm3CH2Cl2和200cm3NaHCO3飽和水溶液。傾析有機相，用50cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到260mg白色烤蛋白狀目的產物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J en Hz)1,06(s，3HCH3)；1,12(s，3HCH3)；1,46(t，J＝7，3HCH3C2H54)；1,72(s，3HCH3)；1,99和2,50(2mts，1H單峰CH26)；2,04(s，1HOH 1)；2,10(s，3HCH3)；2,45～2,55(mt，1HOH 7)；2,50和2,65(mt和dd，J＝16和3,5，1H單峰CH214)；3,06(d，J＝11，1HOH 13)；3,70(d，J＝6,5，1HH 3)；3,84(mt，1HH 7)；3,89和3,96(2mts，1H單峰CH2C2H54)；4,15(s寬 1HOH 10)；4,31和4,44(2d，J＝9Hz，1H單峰CH220)；4,54(t寬J＝10，1HH 13)；4,93(dd，J＝10和3,5，1HH 5)；5,28(s，1HH 10)；5,63(d，J＝6,5，1HH 2)；7,48(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,61(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,02(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備2α-苯甲酰氧-1β-羥基-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯1)向253mg 1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯于13cm3無水四氫呋喃中形成的溶液中加入320μl1M苯基鋰于四氫呋喃中形成的約-78℃溶液。在約-78℃攪拌1.5小時，隨后加入10cm3NH4Cl飽和水溶液。在約20℃，加入10cm3水和50cm3乙酸乙酯。傾析有機相，用20cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾，在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的500mg產物在直徑為3cm的50g硅膠(0.063-0.2mm)柱上進行色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷15-85，體積)，得到10cm3餾分，合并僅含目的產物的餾分，于40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得到260mg白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(400 MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)0,55～0,75(mt，18HCH2C2H5)；0,90～1,10(mt，27HCH3C2H5)；1,15(s，3HCH3)；1,22(s，3HCH3)；1,38(t，J＝7，3HCH3C2H54)；1.50(s，1HOH 1)；1,65(s，3HCH3)；2,00和2,39(2mts，1H單峰CH26)；2,02(s，3HCH3)；2,05和2,85(2dd，J＝16和9和J＝16和8,5，1H 單峰CH214)；3,43(d，J＝6,5，1HH3)；3,44和3,90(2mts，1H單峰CH2C2H54)；3,91(mt，1HH 7)；4,20和4,30(2d，J＝9，1H單峰CH220)；4,93(dd，J＝10和3,5，1HH 5)；4,97(t寬，J＝9，1HH 13)；5,17(s，1HH 10)；5,60(d，J＝6,5，1 HH 2)；7,45(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,57(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位；8,06(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
按照下列方式制備1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-4α-乙氧基-11-紫杉烯在約20℃和氫氣氛下向353mg 1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧)-5β，20-環氧-4α-羥基-9-氧-11-紫杉烯在2.1cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中加入0.3g 4A分子篩、4.2cm3乙基碘和68mg 80％氫化鈉。在約20℃攪拌1小時后，加入10cm3NH4Cl飽和水溶液和30cm3CH2Cl2，傾析有機相，用10cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的500mg產物在直徑為1cm的25g硅膠(0.063-2.2mm)柱中進行色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷10-90，體積)，得到餾分10cm3。合并僅含目的產物的餾分并且在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得到253mg白色烤蛋白狀目的化合物。其物理特征在于-質子核磁共振譜(400MHz，；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)0,55～0,75(mt，18HCH2C2H5)；0,90～1,10(mt，27HCH3C2H5)；1,17(s，3HCH3)；1,25(s，3HCH3)；1,25(t，J＝7，3HCH3C2H54)；1,68(s，3HCH3)；1,98和2,47(2mts，1H單峰CH26)；1,98(s，3HCH)；2,26和3,07(2 dd，J＝16和9和J＝16和7，1H單峰CH214)；2,87(d，J＝5 Hz，1HH 3)；3,71和3,82(2mts，1H單峰CH2C2H54)；4,05(dd，J＝10和7，1HH 7)；4,39(d，J＝5，1HH 2)；4,45和4,77(2d，J＝9，1H單峰nCH220)；4,97(mt，1 HH 13)；5,03(d寬，J＝10，1HH 5)；5,15(s，1HH 10).
按照下列方式制備1β，2α-碳酸酯-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-4α-羥基-9-氧-11-紫杉烯向98mg 1β，2α-碳酸酯-4α，10β-二羥基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-11紫杉烯在1cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中在氬氣氛和約20℃下加入51mg咪唑和50μl三乙基氯硅烷。在約20℃將反應混合物攪拌72小時，隨后加入10cm3水和20cm3乙酸乙酯。傾析有機相，用NaCl飽和水溶液10cm3洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(0.27KPa)濃縮至干。所得到的190mg殘余物通過2mm厚的薄層制備色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷25-75，體積)，得到58mg白色烤蛋白狀目的化合物，其特征在于-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)0,50～0,70和0,74(2 mts，12H和6HCH2C2H5)；0,90～1,10(mt，27HCH3C2H5)；1,14(s，3HCH3)；1,19(s，3HCH3)；1,63(s，3HCH3)；1,98和2,50(2mts，1H單峰CH26)；1,98(s，3HCH3)；2,55和2,67(2 dd，J＝16和9和J＝16和3,5，1H單峰CH214)；3,00(s，1HOH 4)；3,11(d，J＝5，1HH 3)；4,14(dd，J＝10和7，1HH7)；4,33(d，J＝5，1HH 2)；4,54(AB極限，J＝9，2HCH220)；4,73(d寬，J＝9,1HH 13)；4,77(d寬，J＝10，1HH 5)；5,23(s，1HH 10).
按照下列方式制備1β，2α-碳酸酯-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-4α，10β-二羥基-9-氧-11-紫杉烯向108mg1β，2α-碳酸酯-4α-羥基-7β，13α-二(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-10β-甲氧乙酸基-9-氧-11-紫杉烯在3.5cm3甲醇中形成的溶液中在約20℃和氬氣氛中滴加入0.3g 4A分子篩和470mg碘化鋅。在此溫度下將反應混合物攪拌72小時，隨后加入10cm3水和20cm3乙酸乙酯。傾析有機相，用NaCl飽和水溶液10cm3洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的90mg產物在2mm厚薄層上進行制備色譜提純(洗提劑乙酸乙酯-環己烷，25-75，體積)，得到56mg目的化合物，其特征如下-質子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)0,54和0,74(2mts，6H單峰CH2C2H5)；0,91和1,03(2t，J＝7,5Hz，9H單峰CH3C2H5)；1,12(s，3HCH3)；1,20(s，3HCH3)；1,72(s，3HCH3)；1,98和2,46(2mts，1H單峰CH26)；2,04(s，3HCH3)；2,55和2,67(2 dd，J＝16和9和J＝16和3,5，1H單峰CH214)；3,00(s，1HOH 4)3,14(d，J＝5，1HH 3)；4,07(dd，J＝10和7，1HH 7)；4,19(d，J＝2，1HOH 10)；4,33(d，J＝5，1HH 2)；4,54(AB極限，J＝10，2HCH220)；4,76(d，寬，J＝9，1HH 13)；4,82(d寬，J＝10，1HH 5)；5,18(d，J＝2，1HH 10).
2)向200mg 2α-苯甲酸基-1β，4α-二羥基-7β，10β13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-5β，20-環氧-9-氧-11紫杉烯在6cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中在氬氣氛和約20℃條件下加入0.3g分子篩4A、1cm3乙基碘和34mg 50％氫化鈉。在約20℃將反應混合物攪拌1小時，加入10cm3NH4Cl飽和水溶液和30cm3乙酸乙酯，傾析有機相，用10cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，隨后用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的320mg產物在直徑為1cm的100g硅膠(0.063-2.2mm)柱中進行色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷10-90，體積)，得到餾分10cm3。合并僅含目的產物的餾分并且在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干，得到38mg白色烤蛋白狀2α-苯甲酸基-4α-乙氧基-5β，20-環氧-1β-羥基-9-氧-7β，10β，13α-三(三乙基甲硅烷氧基)-11-紫杉烯，其物理特征與上述得到的產物相同。
按照下列方式制備2α-苯甲酸基-1β，4α-二羥基-5β，20-環氧-9-氧-7β，10β，13α-三(三乙基硅烷氧基)-11-紫杉烯向4.2g按照D.G.Kingston等人在Tetrahedron Letters 356839(1994)中所述方法制備的2α-苯甲酸基-5β、20-環氧-9-氧-1β，4α，10β，13α-四羥基-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-紫杉烯與50cm3二甲基甲酰胺形成的溶液中于約20℃和氬氣氛下加入4.6g咪唑和2.35g三乙基氯硅烷。在約20℃攪拌72小時，加入30cm3水和100cm3乙酸乙酯。傾析有機相，用30cm3NaCl飽和水溶液洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾并在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到的12g產物在直徑為3cm的100g硅膠(0.063-0.2mm)柱中進行色譜提純(洗提液乙酸乙酯-環己烷10-90，體積)得到餾分20cm3。合并僅含目的產物的餾分并且在40℃減壓(2.7KPa)濃縮至干。得到3.6g白色烤蛋白狀目的化合物，其物理特征在于-質子核磁共振譜(300MHz；CDCl3；δppm；偶合常數J Hz)0,57和0,60-0,85(2mts，6H和12HCH2C2H5)；0,90～1,10(mt，30HCH3在C2H5和CH3)；1,21(s，3HCH3)；1,53(s，3HCH3)；1,63(s，1HOH 1)；1,96(s，3HCH3)；1,97和2,45(2mts，1H單峰CH26)；2,32和2,60(2dd，J＝16和9和J＝16和2,5，1H單峰CH214)；3.61(d，J＝6，1HH 3)；3,80(s寬，1HOH 4)；4,05(dd，J＝11,5和6，1HH 7)；4,23和4,27(AB極限J＝9，2HCH220)；4,64(d寬，J＝9，1 HH 13)；4,71(dd，J＝10和4，1HH 5)；5,25(s，1HH10)；5,54(d，J＝6，1HH 2)；7,42(t，J＝7,5，2HOCOC6H5H間位)；7,55(t，J＝7,5，1HOCOC6H5H對位)；8,11(d，J＝7,5，2HOCOC6H5H鄰位).
其中Z代表通式(II)所示基團的新型化合物I具備明顯的抑制不正常細胞增殖的活性并且能夠對與不正常細胞增殖相關的病癥患者產生治療作用。這些病癥包括不同組織和/或器官的惡性細胞或非惡性細胞的不正常細胞增殖，這些器官和/或組織包括，但不限于肌肉組織、骨骼或結締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴系統或腎、乳房細胞或血細胞、肝、消化器官、腎上腺、胰腺和甲狀腺。這些病癥還包括固體腫瘤、牛皮癬、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、Kaposi肉瘤、膽管癌、絨毛膜癌、神經母細胞癌、Wilms腫瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性顆粒細胞淋巴瘤。本發明的新型化合物特別適用于治療卵巢癌。本發明化合物可被用于防治或延緩這些病癥的出現或復發或用于治療這些疾病。
本發明的化合物可以依據適用于所選用的給藥途徑的不同形式被施用于患者，這些給藥途徑以非腸胃方式為佳。非腸胃給藥包括靜脈內給藥、腹膜內給藥、肌肉或皮下給藥。更優選腹膜內或靜脈內給藥。
本發明還包括含有至少一種其數量足以適用于人體或獸體治療的化合物I的藥物組合物。該組合物可按照常規方法采用一種或多種藥物可接受的助劑、載體或賦形劑來制備。適宜的載體包括稀釋劑、無菌含水介質和無毒溶劑。該組合物優選以水溶液或懸浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化劑、著色劑、防腐劑或穩定劑。
可以依據產物的溶解性和化學性質、具體的給藥途徑和有經驗的藥劑實踐選擇助劑或賦形劑。
對于非腸胃給藥來說，可以使用含水或不含水無菌溶液或懸浮液。為了制備非水溶液或懸浮液，可以使用天然植物油如橄欖油、芝麻油或石蠟油或可注射有機酯如油酸乙酯。無菌水溶液可以由藥物可接受的鹽的水溶液構成。這些水溶液適合于在宜于通過例如足量NaCl或葡萄糖調節其PH值和實現等滲性的條件下進行靜脈內注射。可以通過加熱或其它任何不改變組成的方式進行滅菌處理。
當然，所有進入本發明組合物的化合物都應該是純態的或者對其用量來說是無毒的。
該組合物可以含有至少0.01％治療活性化合物。組合物中活性化合物的數量符合劑量學標準。優選地，該組合物的制備方式導致非腸胃給藥單位劑量含約0.01-1000mg活性化合物。
治療過程可以與包括抗致瘤藥療法、單克隆抗體療法、免疫治療或放射治療在內的其它療法或生物響應改性療法共同進行。響應改性劑包括，但不限于淋巴細胞活素和細胞因子如白介素、干擾素(α、β或δ)和TNF。其它在治療由于細胞不正常增殖造成的疾病過程中適用的化學治療劑包括，但不限于烷基化劑如氮芥類例如氮芥、環磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亞硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星，三氮烯如達卡巴嗪，抗代謝物如葉酸類似物例如甲氨蝶呤，嘧啶類似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的類似物如巰嘌呤和硫鳥嘌呤，天然化合物如長春花屬生物堿如長春堿、長春新堿和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、博來霉素、普卡霉素和絲裂霉素C，酶如門冬酰胺酶，其它試劑如鉑的配合物例如順鉑、被取代尿素例如羥基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，腎上腺皮質抑制劑如米托坦和氨魯米特，激素與拮抗劑如腎上腺皮質類固醇如潑尼松，黃體制劑如羥孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睪酮和氟甲睪酮。
實施本發明方法的劑量可以進行預防治療或產生最大治療響應。劑量根據給藥形式、所選用的具體化合物和待治療客體的具體特征確定。一般地，其劑量對于由于不正常細胞增殖導致的疾病具有療效。本發明化合物可以隨時被施用以便產生所需療效。一些患者可以對較重或較輕劑量迅速產生反應，隨后需要少量藥劑維持藥物作用或完全不需要這種維持作用。一般地，在治療初期采用小劑量，必要時，劑量越來越大，直至產生最佳療效為止。對于其它患者而言，根據患者的生理需要每日可以保持1-8次用藥、以1-4次為佳，對于某些患者同樣可能的是有必要每日只用藥1-2次。
人體用藥劑量一般為0.01-200mg/kg。對于腹膜內給藥，劑量通常為0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg為佳，以1-10mg/kg為更佳。對于靜脈內給藥，劑量通常為0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg為佳，以1-2mg/kg為更佳。
當然，為選擇更適宜的劑量，應該考慮給藥途徑、患者體重、其總體健康狀況、其年齡和可以影響療效的所有因素。
下列實施例描述本發明組合物。
實施例將40mg實施例1得到的化合物溶于1cm3Emlphor EL 620和1cm3乙醇中，隨后用18cm3生理鹽水稀釋該溶液。
通過導入生理鹽水之中將該組合物灌注1小時。
權利要求
1.新型紫杉化合物(taxoide)(I)
式中Ra代表氫原子或羥基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氫原子或者Ra與Rb連同與其結合的碳原子共同形成酮官能團，Z代表氫原子或基團(II)
式中R1代表可被一個或多個相同或不同選自鹵原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的原子或基團取代的苯甲酰基，噻吩甲酰或糠酰，或基團R2-O-CO-，其中R2代表-C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-8炔基、C3-6環烷基、C4-6環烯基、C7-10二環烷基，這些基團可以被一個或多個選自下列取代基的基團取代鹵原子和羥基、C1-4烷氧基、其中每一烷基部分均含1-4個碳原子的二烷基胺基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基(在4-位可以被C1-4烷基或其中烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、C3-6環烷基、C4-6環烯基、苯基(可以被一個或多個選自鹵原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基的原子或基團取代)、氰基、羧基或其中烷基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，-可以被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子和C1-4烷基或C1-4烷氧基或優選自呋喃基與噻吩基的5員芳族雜環基，-或可被一個或多個C1-4烷基取代的C4-6飽和雜環基，R3代表直鏈或支鏈C1-8烷基，直鏈或支鏈C2-8鏈烯基，直鏈或支鏈C2-8炔基，C3-6環烷基，可被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的苯基或α-或β-萘基鹵原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基與三氟甲基，或含一個或多個選自氮、氧或硫的相同或不同雜原子的可被一個或多個相同或不同選自下列基團的取代基取代的5員芳族雜環鹵原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰或烷氧羰基，條件是在苯基、α-或β-萘基與芳族雜環基的取代基中，烷基與其它基團的烷基部分含1-4個碳原子并且鏈烯基與炔基含2-8個碳原子以及芳基為苯基或α-或β-萘基，R4代表-直鏈或支鏈C1-8烷基，直鏈或支鏈C2-8鏈烯基，直鏈或支鏈C2-8炔基，C3-6環烷基，C4-6環烯基或C7-11二環烷基，這些基團可以被一個或多個選自下列取代基的基團取代鹵原子和羥基、C1-4烷氧基、其中每一個烷基部分均含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、C3-6環烷基、C4-6環烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，-或者可被一個或多個選自下列原子或基團的取代基取代的芳基鹵原子和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、疊氮基、三氟甲基或三氟甲氧基，或可被一個或多個C1-4烷基取代的4-6員飽和或不飽和雜環基，R5代表-直鏈或支鏈C1-8烷基，直鏈或支鏈C2-8鏈烯基，直鏈或支鏈C2-8炔基，C3-6環烷基，C4-6環烯基或C7-11二環烷基，這些基團可以被一個或多個選自下列取代基的基團取代鹵原子和羥基、C1-4烷氧基、其中每一個烷基部分均含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基(在4-位可被C1-4烷基或其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、C3-6環烷基、C4-6環烯基、可被取代的苯基、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧羰基，條件是環烷基、環烯基或二環烷基可以被一個或多個C1-4烷基取代。
2.按照權利要求1的新型紫杉化合物，其中Ra代表羥基、C1-4烷氧基、C1-4酰氧基或其中烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基乙酸基，Rb代表氫原子；Z代表氫原子或通式II所示基團，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基團R2-O-CO-，R3代表C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環烷基、可被一個或多個相同或不同選自下列原子或基團的取代基取代的苯基鹵原子(氟、氯)和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基或三氟甲基或呋喃-2-基或呋喃-3-基、噻吩-2或-3-基或噻唑-2，-4或-5-基，R4代表可被一個或多個相同或不同選自下列原子或基團的取代基取代的苯基鹵原子和烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基、疊氮基、三氟甲基和三氟甲氧基，或噻吩-2或-3-基或呋喃-2或-3-基，R5代表可被取代的C1-4烷基。
3.按照權利要求1的新型紫杉化合物，其中Ra代表氫原子或羥基或乙酸基或甲氧乙酸基，Rb代表氫原子，Z代表氫原子或通式(II)所示基團，其中R1代表苯甲酰基或其中R2代表叔丁基的基團R2-O-CO-，R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，R4代表可被一個鹵原子取代的苯基，R5代表C1-4烷基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物的制備方法，其特征在于可以通過堿金屬鹵化物或堿金屬疊氮化物或季銨鹽或堿金屬的磷酸鹽對通式(III)所示化合物產生作用以便得到通式(V)所示的化合物隨后如果需要用氫原子替代Ra帶有的或R7和/或R6與R7表示的保護基來制備
式中Z1代表氫原子或式II所示其中R1與R3如上定義的基團或下式所示基團
式中R1與R3如上限定，或R6代表氫原子，R7代表羥基官有團的保護基，或R6與R7共同形成5或6員飽和雜環，R4、R5如上限定，Ra代表氫原子或烷氧基、酰氧基、烷氧乙酸基或被保護羥基，優選2，2，2-三氯乙氧羰基氧，Rb代表氫原子，或Ra與Rb以及與它們連結的碳原子共同形成酮官能團，
式中Z1、R4、R5、Ra與Rb如上限定。
5.權利要求1-3中任一項的化合物的制備方法，其中R4與R5如權利要求1-3限定，Ra和Rb分別為氫原子，其特征在于權利要求1-3的其中Ra為羥基、酰氧基或烷氧乙酸基的化合物通過電解法得到還原。
6.權利要求1-3中任一項的化合物的制備方法，其中R4與R5如權利要求1-3限定，Ra和Rb連同與其結合的碳原子共同形成酮官能團，其特征在于權利要求1-3的其中Ra為羥基、并且Rb為氫原子的化合物被氧化。
7.藥物組合物，其特征在于含有至少一種權利要求1-3的其中Z代表通式II所示基團、與一種或多種惰性或藥理活性藥物可接受化合物結合的化合物。
全文摘要
新型紫杉化合物(Taxoide)，其制備方法及其藥物組合物。式中R
文檔編號C07D305/14GK1166170SQ9519591
公開日1997年11月26日 申請日期1995年10月23日 優先權日1994年10月26日
發明者H·布薩德, J-D·布扎特, A·果美康, C·特里爾, M·祖闊 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司