專利名稱：治療學上有效的螺-氮雜二環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型化合物，它們的制備方法，含有這類化合物的組合物和它們在治療上的用途。
已知螺-氮雜二環類化合物在中樞神經系統疾病方面有治療作用。臺灣專利申請201312，歐洲專利申請452101(二者均屬以色列生物研究所)，國際專利申請WO 95/03303(以色列生物研究所。在本申請最早的優先權日期后公布)和歐洲專利申請(Merck Sharp和Dohme)公開了氮雜二環化合物，其中包括與五元環以螺環相連的氮雜二環[2.2.2]辛烷和/或氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物，它們具有毒蕈堿激動劑的作用，可用于治療由中樞膽堿能功能缺陷造成的疾病需要這類衍生物。歐洲專利申請337547(Merck，Sharpe和Dohme)公開以螺環與五元環連接的氮雜二環化合物，這類化合物是5-羥色胺受體的拮抗劑，尤其適用于精神分裂癥、噁心、偏頭痛和阿耳茨海默氏(Alzheimer′s)癥的治療。
我們目前已發現了一組新的螺-氮雜二環化合物，它們具有適用的藥理學活性。
于是，按本發明，我們提供了一種式I化合物和其藥學上適用的酸加成鹽
其中，R代表氫或甲基；n代表1或2。
我們優選其中R代表氫的式I化合物。最好是式I化合物中n代表2。
作本發明的第二方面，我們提供了關于一種式I化合物或其藥學上適用的酸加成鹽的制備方法，它包括(a)通過一種相應的式II化合物的環化來制備其中R代表H的式I化合物，
其中n與上述所定義的相同；(b)通過相應的式III化合物與一種提供羰基的化合物的反應來制備式I化合物，
其中n和R與上述定義的相同；(c)通過其中的R代表氫的相應的式I化合物的烷基化反應來制備其中R代表甲基的式I化合物；(d)通過從對映體混合物中拆分出一種對映體來制備式I化合物的一種對映體；在愿意或者必要時，將合成的式I化合物或其酸加成鹽轉變成藥學上適用的酸加成鹽，或反之亦然。
在方法(a)中，當溫熱極性質子性溶劑如水中的式II化合物時將發生反應。
方法(b)中，能提供羰基化合物的實例包括羰二咪唑，碳酰氯(光氣)和三光氣(triphosgene)。當在極性有機溶劑如四氫呋喃中將式III化合物和羰二咪唑加熱或回流1-4小時或直到反應完成時，將發生閉環反應。另外也可在高溫下將光氣通入式III化合物的有機溶劑(如四氫呋喃或甲苯的)溶液中1-4小時或直到反應完成。
方法(c)中，在本領域眾所周知的條件下進行烷基化反應，例如，用強堿處理其中R為氫的式I化合物，隨后加入鹵甲烷如碘甲烷。
通過式IV化合物的Curtius重排來制備式II化合物
其中n與上述定義的相同。
在J.March所著的“有機化學進展”(1985)第三版p 984-5中討論了關于Curtius重排的典型反應條件，然而我們優選的反應條件是，在水中用亞硝酸鈉與式IV化合物混合后將反應混合物溫熱到大約85℃并保持約1小時。式IV化合物不分離出來，方法(a)所描述的環化反應直接在原位進行。
式IV化合物可由式V化合物與無水肼反應來制備，
其中n的定義如上；R′是一烷基或芳基。
該反應可以在極性質子性溶劑中于環境溫度下進行4-12小時。優選R′代表烷基，一般為甲基、乙基或叔丁基。
式V化合物可由式VI化合物和醋酸酯在正丁基鋰存在下反應制備。
其中n定義如上。
醋酸酯(例如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯)在-78℃下先用正丁基鋰處理，在加入式VI化合物時反應進行并溫熱至室溫。加水淬滅得到產物。式VI化合物或者是已知的或可由熟知的方法來制備。式III化合物可通過式VII化合物和氨或甲胺反應來制備，
其中n的定義如上。
本反應可在標準條件下進行，例如在環境溫度或高溫下將反應試劑在極性質子溶劑中混合。
式III化合物也可通過式VI化合物和三甲基氰化硅(Me3SiCN)反應后用例如氫化鋁鋰或阮內鎳進行還原來制備。此反應條件是本領域的技術人員熟知的。
通過使用在由酮制備環氧乙烷的工藝中熟知的一種試劑，可由相應的式VI化合物制備式VII化合物(參見由J March所著“有機化學進展”(1985)第三版p1161敘述的反應)。我們發現碘化三甲基氧化锍(trimethylsulphoxonium iodide)是一種適合的試劑，反應可以在二甲基亞砜中于室溫至80℃的某個溫度下進行最多2小時，或者直到反應完全。
可被提到的式I化合物酸加成鹽包括無機酸鹽，如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；有機酸鹽如甲酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽和富馬酸鹽。
式I化合物酸加成鹽可由它的游離堿或其鹽，對映體或被保護的衍生物與等當量或多于等當量的適當的酸反應來制備。該反應可在所生成鹽不溶或可溶的溶劑或介質，如水、二氧六環、乙醇、四氫呋喃或乙醚中進行，或可在混合溶劑中進行，溶劑可用抽真空或冷凍干燥去掉。此反應可以是復分解反應過程，或可裝在離子交換柱中進行。
本發明化合物和中間體可用標準方法從反應混合物中分離出來。
式I化合物存在互變異構或對映體的形式。它們都包括在本發明范圍內。各種光學異構體可以通過用分步結晶或手性HPLC等合適的技術對其外消旋混合物拆分來分離。另外也可使用適合的光學活性起始物在不導致外消旋化的反應條件下進行反應來制備單一的對映體。
中間體化合物也存在對映體的形式，可使用它的純對映體，外消旋體或混合物進行下步反應。
本發明化合物可作為藥物使用，特別是用于治療或預防神經病和智力損害病癥，神經病的實例包括精神分裂癥、躁狂癥和躁狂抑郁癥。精神損害疾病的實例包括阿耳茨海默氏(Alzheimer′s)癥、記憶缺陷、識別缺陷和注意力不集中機能亢進癥。本發明化合物可作止痛劑和用于帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病(Parkinson′s和Huntington′s)、失丟膽堿能突觸的神經變性疾病、圖雷特氏(Tourette′s)癥、抑郁和焦慮癥的預防和治療。這些化合物也可用于時差綜合癥(Jetlag)的治療或預防以及用于戒煙。
根據本發明的另一方面，提供了本發明化合物作為藥物使用，特別是用于治療或預防上述疾病或癥狀。
當然，在上面提及的用途中，化合物的給藥劑量將隨所使用的化合物的不同、給藥方法和治療目的不同而變化。然而，一般情況下，發明化合物每日給藥劑量在每千克動物體重約0.1～20mg范圍內可得令人滿意的效果，優選將日給藥劑量分1-4次或控釋給藥。對于人每日總的給藥劑量在5mg-1400mg范圍內，更優選地范圍為10mg～100mg，適合口服給藥的單位劑型可同從2mg到1400mg的本發明化合物與固體的或液體的藥物載體或稀釋劑混合而成。
式I化合物和其藥學上適用的鹽可直接使用。或者為了腸道或非腸道途徑給藥將它們制成適合的劑型來使用。根據本發明的另一方面，它提供了一種藥學上的制劑，它包括化合物和藥學上適用的稀釋劑或載體組成的混合物，其中本發明化合物所占重量優選小于80％，更優選小于50％。
稀釋劑和載體的實例為關于片劑和糖錠劑乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂；關于膠囊劑酒石酸或乳糖；關于注射液水、乙醇、甘油、植物油；關于栓劑天然或固化的油或蠟。
本發明也提供了這類藥物組合物的制備方法，該方法包括將各個組分相混合。
按本發明的另一方面，提供了式I化合物或其藥學上適用的鹽在制造用于治療或預防上述疾病或癥狀之一的藥物中的應用；以及治療或預防上述疾病或癥狀之一的方法，該方法包括給病人施用有效治療量的式I化合物或其藥學上適用的鹽。
式IV化合物和其中的R代表甲基的式III化合物是新的有用的中間體。于是，本發明的另一方面提供了一種式IV化合物或它的鹽。我們還提供了其中R代表甲基的式III化合物或其鹽。
式I化合物是煙堿乙酰膽堿受體的激動劑。
雖然不作理論探討，但是一般認為α7煙堿乙酰膽堿受體亞型的激動劑應該能用于治療或預防神經病和智力障礙性疾病，并且作為α4煙堿乙酰膽堿受體(α4nAchR)亞型激動劑的化合物優越。因而，優選α7煙堿乙酰膽堿受體亞型具有選擇性的化合物。
本發明化合物的藥理活性可用下面進行的試驗測定。試驗A對α7煙堿乙酰膽堿受體亞型的親合性試驗125I標記的α-銀環蛇毒(BTX)對鼠腦海馬趾膜(hippocampalmembranes)的親合力將鼠海馬趾在20倍體積冷的均化緩沖液(均化緩沖液各組分濃度(mM)三(羥甲基)氨基甲烷50；二氯化鎂1；氯化鈉120；氯化鉀5；pH 7.4)里均化。該均化物以1000g離心力離心5分鐘，保存上清液，沉淀物再萃取。合并的上清液在12000g下離心20分鐘，沖洗后再重新懸浮在均化緩沖液中。將海馬趾膜30～80μg與5nM[125I]標記的α-銀環蛇毒、1mg/mL的牛血清白蛋白(BSA)、試驗藥物和2mM二氯化鈣或者0.5mM乙二醇雙(β-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)在21℃培育2小時。過濾后使用Brandel細胞捕獲器在Whatman玻璃纖維濾器(厚度C)上洗4次。用1％牛血清白蛋白/0.01％聚環乙亞胺(PEI)的水溶液預處理濾器3小時對于降低過濾器的空白值(每分鐘總計數的0.07％)很重要。由100μM(-)煙堿來描述非特異性結合特異性結合一般是75％。試驗B對α4亞型煙堿乙酰膽堿受體的親合性試驗3H標記的(-)煙堿結合性通過使用Martino-Barrows和Kellar〔分子藥理31169-174；1987〕所改進的方法，將鼠腦(腦皮質和海馬趾)象在〔125I〕α-BTX親合性試驗中一樣地均化，在12000g離心力離心20分鐘，洗兩次，再次懸浮在含100μM二異丙基氟磷酸的均化緩沖液中。4℃下保存20分鐘后腦膜(≈0.5mg)與3nM[3H]-(-)-煙堿、試驗藥物，1μM阿托品和2mM二氯化鈣或0.5mM的EGTA在4℃培育1小時。然后通過使用一種Brandel細胞捕獲器在Whatman玻璃纖維濾器(厚度C)(用0.5％的聚環乙亞胺(PEI)預處理1小時)過濾。由100μM碳酰膽堿來描述非特異性結合，特異性結合一般是84％。有關試驗A和B中結合性數據分析IC50值和假Hill系數使用非線性曲線擬合程序ALLFIT(Delean A，Munson PJ和Rodbard D美國生理學雜志(1977)235E97-E102)來計算。飽和曲線符合單位模型。通過使用非線性回歸程序ENZFITTER(Leatherbarrow.R.J.(1987))計算出125I-α-銀環蛇毒和〔3H〕-(-)-煙堿配位體的KD值分別為1.67和1，70nM。通過使用一般的Cheng-Prusoff等式Ki＝[IC50]/((2+([配位體]/[KD])n)ln-1)可估算出Ki值。
這里當nH＜1.5時，n＝1。而當nH≥1.5時，n＝2。樣品一式三份進行試驗，誤差一般±5％。Ki值通常用6種或更多種藥物濃度測定。
與現有技術的化合物比較，本發明化合物的優點是，毒性小、更有效、藥物作用時間長，治療譜廣、活性強、副作用小而且更易吸收或有其它有用的藥理活性。
本發明通過下面實例說明實例1螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮一鹽酸鹽(a)2-(3-羥基-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)醋酸叔丁酯向0℃的二異丙胺(6.7ml)的四氫呋喃(THF)(20ml)溶液中加入2.3M正丁基鋰(20ml)。該反應混合物攪拌40分鐘后降溫到-78℃。向該反應混合物中滴加醋酸叔丁酯(6.4ml)的1 0ml四氫呋喃溶液后繼續攪拌15分鐘。將奎寧環-3-酮(自由堿)(5.0g)的四氫呋喃(15ml)溶液滴到上述混合液中，1小時后將該混合物溫熱到0℃。加入水(100ml)后用氯仿提取兩次合并后的氯仿提取液用飽和鹽水洗一次。加入無水硫酸鎂干燥后過濾，真空濃縮得到灰白色的付標題化合物9.53克。(b)2-(3-羥基-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)醋酸酰肼向步驟(a)化合物(3.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟醋酸(39ml)后在環境溫度下攪拌3小時。真空濃縮，殘渣用甲醇(30ml)溶解后加入18M的硫酸(3ml)整夜攪拌。將該反應混合物倒入碳酸鈉的水溶液中。溶液用氯仿提取三次，提取液用硫酸鎂干燥，過濾后濾液真空濃縮得到一種黃色固體。將該固體用甲醇(10ml)溶解后加入肼(2ml)將反應液加熱回流1小時。然后真空濃縮該混合物。將所得固體懸浮在甲苯(50ml)中，然后在裝有Dean-Stark汽液分離器的裝置中加熱回流2小時。將反應混合物冷卻后濾出產物得到棕黃色固體副標題化合物1.82克。(c)螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮一鹽酸鹽向步驟(b)化合物(0.91克)的水(7ml)溶液中加入12M鹽酸使溶液的pH為1。將溶液冷卻到0℃然后加入0℃的亞硝酸鈉(0.33g)水(5ml)溶液。所得溶液于0℃攪拌20分鐘后升溫到70℃，再加熱20分鐘。將反應混合物的溫度降至環境溫度后用50％氫氧化鈉/水堿化。所得溶液用氯化鈉和后用氯仿4×20ml提取，用硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮。所得殘渣用甲醇溶解后通入氯化氫氣體至該溶液pH＜2。向此溶液中加入乙醚，濾出生成的白色固體產物得到灰白色的標題化合物0.73克，m.p.289-291℃。1H NMR(500MHz DMSO)1.7-1.9(m，3H)，2.05(m，1H)，2.25(bs，1H)，3.15(m，3H)，3.2-3.35(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.6(d，1H)，7.75(s，1H)，10.95(bs，1H)。實例2(+)-和(-)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮一鹽酸鹽向實例1化合物(3.8g)的無水乙醇溶液中加入二苯甲酰-L-酒石酸(7.474g)的無水乙醇溶液后再加入少量的乙酸乙酯。1小時內形成沉淀，將形成的固體濾出并保留濾液。所得固體用氫氧化鈉水溶液溶解后用氯仿3×50ml提取，合并提取液后用硫酸鎂，過濾，濾液真空濃縮。殘渣用甲醇溶解后通入氯化氫氣體至溶液的pH＜2為止。酸化后的溶液加入乙醚，生成的白色固體濾出后得到(+)-對映體0.63g.，m.p.＞250℃、[α]D＝+57.978(c＝0.6570，CH3OH)，上述保留的濾液通過濃縮后用20％氫氧化鈉/水溶解，轉變為游離堿，所得溶液用氯仿提取，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液真空濃縮得殘渣1.21g。用無水乙醇將殘渣溶解后與二苯甲酰-D-酒石酸2.88g的無水乙醇溶液合并。合并后的溶液攪拌中加入少量的乙酸乙酯，攪拌1小時后生成白色固體沉淀。過濾出沉淀后將它溶解在20％的氫氧化鈉水溶液中，水溶液用氯仿提取。提取液用硫酸鎂干燥、過濾，濾液真空濃縮。殘渣用甲醇溶解后通入氯化氫氣體至溶液pH＜2。將乙醚加入酸化后的濾液中，濾出產生的白色固體，得到(-)-對映體0.21g.，m.p.＞250℃、[α]D＝-61.473(c＝0.7727，CH3OH)。實例3螺〔1-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕一鹽酸鹽(a)3-羥基-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基醋酸乙酯向冷卻的(-78℃)二異丙基胺(2.65ml，0.0203mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中滴加2.5M正丁基鋰的己烷(8.1ml，0.0203mol)溶液，一分鐘內滴完。10分鐘后，在1分鐘內逐滴加入乙酸乙酯(1.97ml，0.203mol)。再過10分鐘后，在五分鐘內滴入1-氮雜二環[2.2.2]庚-3-酮(1.5g，0.0135mol)(按英國化學會志，化學通訊，1618，1988-J Chem Soc.Chem Commun，1618，1988的方法制備)的四氫呋喃(25ml)溶液。25分鐘后，移走冷浴，將反應混合物的溫度升至環境溫度，向該混合物中依次加入100ml水和250ml氯仿。分出有機層后水層用氯仿(100ml)提取。合并的有機提取液用硫酸鎂干燥，過濾，濾液真空濃縮得到副標題化合物(1.12g)。(b)3-羥基-1-氮雜二環[2.2.1]庚-3-基乙酰肼在室溫下，向步驟(a)產物(1.12g，0.0056mol)的甲醇(20ml)溶液中加入無水肼(1.76ml，0.056mol)將所得混合液徹夜攪拌。真空濃縮混合液后在裝有Dean-Stark氣液分離器的裝置中兩次加入甲苯(100ml)經加熱回流共沸后，得到副標題化合物(1.11g)。(c)螺〔1-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕一鹽酸鹽向用濃鹽酸調節至pH1的冷的(0℃)步驟(b)化合物(1.11g，0.006mol)的水(50ml)溶液中于兩分鐘內滴入亞硝酸鈉(0.455g，0.0066mol)水溶液。滴加完后，移去泠浴，將反應混合物升溫至85℃持續1小時。將反應混合物降溫至環境溫度后，用50％氫氧化鈉/水溶液堿化至pH10。堿化后混合液用氯仿(150ml)提取3次，提取液用硫酸鎂干燥。過濾濾液真空濃縮。殘渣在硅膠上用甲醇/乙酸乙酯〔1∶1〕快速層析。收集適當的級分，濃縮后殘留物用氯仿溶解，過濾，濾液真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/甲醇溶解后用飽和的氯化氫/乙酸乙酯溶液中和直至溶液pH＜6。濃縮溶液得到120mg殘渣。所得殘渣在熱甲醇中溶解后用乙醚使其產生沉淀得到標題化合物(28mg)，m.p.＞250℃。1H NMR(500 MHz，DMSO)1.95(m，1H)，2.1(m，1H)，3.0(s，1H)，3.2-3.4(m，5H)，3.5-3.6(m，3H)，7.8(s，1H)，10.6(bs，1H)。實例43′-甲基螺-〔1-氮雜二環[2.2.2]辛-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕一鹽酸鹽(a)螺-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-環氧乙烷向氫化鈉(用三倍量己烷洗過的60％油分散系11.6g，0.35mol)的DMSO(600ml)懸浮液中分批加入碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)101.4g(0.35mol)。待氣體放出減少后，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將奎寧環-3-酮(44g，0.35mol)的四氫呋喃(200ml)溶液在30分鐘內滴到上述反應混合物中，將反應混合物升溫到70～80℃持續1小時，將反應混合物降至室溫后倒入1升的冰水中，水溶液用氯仿(4×300ml)提取。有機提取液依次用水(3×500ml)和鹽水(1×300ml)洗，用硫酸鎂干燥，蒸發后得到黃色油狀的副標題化合物(37.6g，77％)。(b)3-羥基-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基甲氨基甲烷向濃甲胺25ml(0.72mol)的甲醇(75ml)溶液中加入步驟(a)產物10.2g(0.073mol)后，室溫下攪拌16小時。減壓條件下濃縮反應混合物后，得到油狀物，用氯仿75ml將所得油狀物溶解后濃縮得到油狀的副標題化合物12.4g(100％)。(c)3′-甲基螺-〔1-氮雜二環[2.2.2]辛-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕一鹽酸鹽向步驟(b)的產物(8.0g，0.047mol)在100ml干燥四氫呋喃中的溶液中加入碳酰二咪唑9.15g(0.056mol)后將所得混合液加熱回流3小時。將反應混合物冷卻到室溫后真空濃縮。用200ml的二氯甲烷將所得殘油溶解，將得到的二氯甲烷溶液依次用水(1×100ml)、飽和鹽水(1×50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發得到黃色固體。用1∶1甲醇/異丙醇混合液將所得固體溶解，用氯化氫甲醇溶液酸化，收集沉淀用冷的甲醇洗滌、干燥，得到無色固體標題化合物5.6g(51％)。m.p.305-307℃。1H NMR(500MHz，DMSO)1.8(m，3H)，2.05(m，1H)，2.25(bs，1H)，2.75(s，3H)，3.1-3.2(m，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7(d，1H)，10.9(bs，1H)。實例5將化合物螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-一鹽酸鹽，(+)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-一鹽酸鹽，(-)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-一鹽酸鹽，螺〔1-氮雜二環[2.2.1]庚烷-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕一鹽酸鹽和3′-甲基螺-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷-2′-酮一鹽酸鹽按上述試驗A進行試驗得到小于10μM的結合親合性(Ki)，這表明這些化合物預期具有適用的治療活性。
將螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮一鹽酸鹽，(+)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-一鹽酸鹽，(-)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-一鹽酸鹽，螺〔1-氮雜二環[2.2.1]庚-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕一鹽酸鹽，和3′-甲基螺-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3，5′-噁唑烷-2′-酮一鹽酸鹽等化合物按上述試驗B進行試驗，所得Ki值至少是試驗A中的1.6倍，這表明這些化合物具有所希望的選擇性。
權利要求
1.一種式I化合物
或其藥學上適用的酸的加成鹽或其對映體，其中R代表氫或甲基；n代表1或2。
2.權利要求1的一種化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或對映體，其中R代表氫。
3.螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮，或其藥學上適用的酸加成鹽或它的對映體。
4.(+)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮，或其藥學上適用的酸加成鹽。
5.(-)-螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3，5′-噁唑烷〕-2′-酮，或其藥學上適用的酸加成鹽。
6.螺〔1-氮雜二環[2.2.1]庚-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕，或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體。
7.3′-甲基螺〔1-氮雜二環[2.2.2]辛-3，5′-噁唑烷-2′-酮〕，或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體。
8.一種藥物制劑，它包括權利要求1-7中任何一項的化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體，它們與藥學上適用的稀釋劑或載體相混合。
9.權利要求1-7中任何一項的化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體作為藥物使用。
10.權利要求1-7中任何一項中定義的化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體用于制造治療或預防神經病或智能損害性疾病的藥物。
11.權利要求10中的用途，其中所述的疾病是精神分裂癥、阿耳茨海默氏癥、記憶缺陷、識別缺陷和注意力不集中機能亢進。
12.權利要求1-7中任何一項中定義的化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體在制造用于治療或預防焦慮癥的藥物方面的應用。
13.治療或預防神經病或智力損害性疾病的一種方法，該法包括給病人服用治療上有效數量的權利要求1-7中任何一項中定義的化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體。
14.權利要求13中的方法，其中的疾病為精神分裂癥，阿耳茨海默氏癥，記憶缺陷、識別缺陷或注意力不集中機能亢進。
15.一種治療或預防焦慮癥的方法，該法包括給病人施用治療上有效數量的權利要求1-7中任何一項中定義的化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體。
16.權利要求1中定義的式I化合物或其藥學上適用的酸加成鹽或其對映體的制備方法，它包括(a)，通過環化相應的式II化合物制備R為氫的式I化合物
其中n的定義與權利要求1相同；(b)，通過相應的式III化合物與羰基供給化合物反應制備式I化合物
其中n和R的定義與權利要求1相同；(c)，通過一種R為氫的相應的式I化合物的烷基化反應制備R為甲基的式I化合物；或(d)，通過從外消旋體中拆分出一種對映體制備式I化合物的一種對映體；在愿意或者必要的場合，將合成的式I化合物或其酸加成鹽或其對映體轉變為藥學上適用的酸的加成鹽或其對映體或反之亦然。
17.一種式IV化合物或它的一種鹽或其對映體
其中n的定義與權利要求1相同。
18.一種式III化合物或其鹽或其對映體
其中n與權利要求1所定義的相同，R代表甲基。
全文摘要
本發明提供了新式(I)化合物或其藥學上適用的酸加成鹽，以及它們的制備方法、含有它們的組合物和它們在治療學上的用途，其中，R代表氫或甲基；n代表1或2。預計，式(I)化合物在治療神經病、智力損害性疾病和焦慮癥方面有效。
文檔編號C07DGK1159808SQ95195518
公開日1997年9月17日 申請日期1995年8月22日 優先權日1994年8月24日
發明者M·巴拉斯特拉, J·C·戈登, R·C·格里菲斯, R·J, 默里 申請人:阿斯特拉公司