專利名稱：：作為白三烯拮抗劑的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及至今未知的用于人和獸醫治療的化合物，其藥學上可接受的鹽，其生物可逆的衍生物，制備所述新化合物的方法，含有新化合物的藥物組合物，藥物組合物的劑量單位，和使用所述組合物和劑量單位治療病人的方法。白三烯，是花生四烯酸經5-脂氧合酶路徑新陳代謝形成的，它涉及許多病生理機能，如支氣管縮小，等離子滲出，冠狀動脈痙攣，白血球趨藥性和中性白細胞去粒1。因此開發抑制5-脂氧合酶并因此抑制白三烯的產生，或具有白三烯拮抗作用的化合物是特別值得關注的。國際專利申請No.PCT/DK88/00188(公開號No.WO89/05294)描述了一系列具有拮抗白三烯和抑制5-脂氧合酶活性的喹啉基甲氧苯基取代的氨基苯氧基烷基酸。國際專利申請No.PCT/US89/02692(公開號No.WO89/12629)描述了-系列具有拮抗白三烯活性的喹啉基乙基苯氧基甲基苯氧基烷基取代的酸。國際專利申請No.PCT/DK93/00201(公開號No.WO91/03466)描述了一系列具有拮抗白三烯活性的喹啉基甲氧取代的N-苯基取代的異絲氨酸(即，3-氨基-2-羥基丙酸)衍生物。國際專利申請No.PCT/DK90/00254(公開號No.WO94/03431)描述了一系列具有很好拮抗白三烯活性的喹啉基乙基取代的N-苯基取代的異絲氨酸衍生物。現在，我們驚奇地發現，定義如通式I的化合物是有效的白三烯拮抗劑。這些化合物的新結構特點，包括一任意被鹵素取代的喹啉環，通過E-CH＝CH-鍵合到苯胺的間位，并進一步偶合一取代的芐基，如通式I所示，此化合物具有長時間保持白三烯拮抗活性的特點，特別是在人血清白蛋白存在時。本發明化合物具有通式I結構其中，X1和X2彼此獨立地代表氫原子或鹵素；X3和X4彼此獨立地代表，氫原子，鹵原子，硝基，氰基，三氟甲基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基或C1-C4烷酯基；Z是鍵，O，S，S(O)，S(O)2，NH，或CH2；R1是氫或直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C6烴鏈；R3是氫，直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C12烴鏈，未取代或取代的苯基或未取代或取代的芐基，上述取代基是一個或幾個定義如上的X3和X4；或基團R1-[C]p-R3代表環丙基；當Z代表鍵時，p可以是0，或當R1＝R3＝氫原子時，p可以是1-6的整數；A是COOR2或1H-四唑，其中R2＝R1定義如上，或R2是藥學上可接受的陽離子。優選地，X1和X2彼此獨立地代表氫，氟，氯；X3代表氫；X4代表氫，氟，氯，溴；Z是在鄰位的O或S；p是1；R1是氫，R3是氫或直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C6烴鏈，或苯基；且A是COOR2，其中R2是氫，C1-C3烷基，堿金屬陽離子，或四唑-5-基。特別優選的化合物選自E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基戊酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)-4-溴苯氧基]己酸，E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基]苯氧基己酸，E-2-[2-(3-(2-(6，7-氟喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，鈉鹽。這里所描述的化合物含有一個或幾個不對稱中心并因此引起立體異構體；例如，對映異構體或非對映異構體。本發明包括所有這些可能的立體異構體。因此，特別優選的化合物是(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸。本發明通式I化合物的鹽可通過與藥學上可接受的無機酸或有機酸反應得到，例如氫氯酸，氫溴酸和氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，和馬來酸，這些例子并非用于限制本發明。本發明通式I化合物的鹽還可通過與藥學上可接受的無機堿或有機堿反應得到。與藥學上可接受的無毒堿形成的鹽可以是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽，同樣也可以是氨和合適的無毒胺，如C1-C6烷基胺，例如，三乙胺，C1-C6烷醇胺，例如，二乙醇胺或三乙醇胺，普魯卡因，環烷胺，例如，二環己基胺，芐基胺，例如，N-甲基芐基胺，N-乙基芐基胺，N-芐基-β-苯乙胺，N，N’-二芐基乙二胺或二芐基胺，和雜環胺，例如，嗎啉，N-乙基哌啶等等。即使本發明的化合物進入腸道可被很好的吸收，在某些情況下，優選將本發明的化合物制成生物可逆的衍生物，即，制備所謂的前藥，優選的衍生物是那些物理化學性質可增加其在生理pH下的溶解度和/或吸收和/或生物可利用率的化合物。這些衍生物例如是本發明化合物的N-羥甲基衍生物的酯，這類化合物的制備通過本發明化合物仲胺官能團與甲醛2345反應制備，然后與合適的酸性化合物或這類化合物的活性衍生物反應，例如與酸式硫酸鹽6，N，N-二甲基甘氨酸，N，N-二乙基-β-丙氨酸，或磷酸7，但其它可形成具有希望的物理化學性質的生物可逆衍生物的合適的酸也可使用。另外的例子包括與分子中酸官能團形成酯，如簡單的酯，例如，甲基或乙基，酰氧基烷基，烷氧羰氧烷基或氨基酰氧烷基酯，它們在體內或體外很容易水解。上述酯中，我們優選下面的具有3-6個碳原子的烷酰氧甲基，具有4-6個碳原子的1-(烷酰氧)乙基，具有3-6個碳原子的烷氧羰氧甲基，具有4-6個碳原子的1-(烷氧羰氧)乙基，和具有2-6個碳原子的α-氨基烷酰氧甲基。其它優選的酯有內酯，例如3-苯并[C]呋喃酮基)(3-phthalidyl)，4-巴豆內酰基(4-crotonolactonyl)，γ-丁內酰-4-基(γ-butyrolacton-4-yl)酯。同樣，也包括在本發明范圍內的是甲氧甲基，氰基甲基或單或二烷基取代的氨基烷基酯，如，3-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基，或3-二甲基氨基丙基酯。優選那些在腸內環境吸收好，且在吸收過程中或吸收后水解為通式I化合物的酯。這些例子并非用于限制本發明，其它的涉及可改善本發明化合物物理化學性質和溶解度的方法在此也可使用。5-脂氧合酶抑制劑和白三烯拮抗劑將用于治療哮喘，變應性變態反應，類風濕性關節炎，脊椎關節炎，痛風，動脈粥樣硬化，增生性或炎癥性皮膚病，如牛皮癬和變應性濕疹，慢性炎癥性腸疾病和其它炎癥情況，血管痙攣伴隨心絞痛，肺動脈高血壓，囊纖維化，成人呼吸困難綜合征，局部缺血和reperfusion損傷，偏頭疼，等等8(參見E.J.Goetzl，D.G.PayanandD.W.Godman，J.Clin，Immunol，4(1984)79)。特異性5-脂氧合酶抑制劑和白三烯拮抗劑的鑒定是一種新路徑，在治療多樣性臨床病癥方面有廣泛含意。花生四烯酸新陳代謝的抑制劑可使用用[1-14C]花生四烯酸酯標記并用鈣離子載體A231879刺激的鼠腹膜白細胞鑒定。觀察到本發明化合物在分析濃度10μM抑制新陳代謝。白三烯拮抗劑通過觀察豚鼠回腸條在生理緩沖液中加入純白三烯D4(LTD4)9時引起的收縮來鑒定。當本發明的化合物在加入LTD4之前加入回腸標本，可觀察到明顯的對特異-LTD4誘導的收縮的抑制。抑制在最低濃度為0.1-1nM發生。另一方面，由10-7M的組胺引起的收縮，用本發明化合物即使在微摩爾濃度也不能抑制其誘導的收縮。研究白三烯拮抗劑受體鍵合的性質與其抑制平滑肌收縮的關系很重要。可通過豚鼠肺膜中白三烯拮抗劑和[3H]LTD4鍵合LTD4受體9，10的直接競爭分析進行受體鍵合的研究。測定pIC50值，它是拮抗劑抑制[3H]LTD4鍵合達到50％時的濃度的負對數。與OT366511相比，本發明化合物的pIC50值在0.1％人血清白蛋白存在時也不受影響(參見表1)。表1在有或無0.1％人血清白蛋白存在下[3H]LTD4與豚鼠肺膜的鍵合(pIC50，平均值+SD(n)或個別值)</tables>白三烯拮抗作用用麻醉豚鼠體內LTD4誘導的支氣管縮小來檢測9。將化合物靜脈注射10分鐘，口服4，8和24小時后測定支氣管收縮。ED50值代表抑制白三烯誘導的支氣管收縮達到50％時的劑量。ED50值是通過2-3個劑量回歸分析計算出來的。結果列于下面表II。表II</tables>nd.＝沒做這些根據實施例14，20，12，64，54，43和44的化合物比OT3665具有更強和更長時間的LTD4拮抗作用。本發明還涉及制備本發明化合物的方法。在一個實施方案中，使用通式II的胺，其制備參見文獻12或實施例2，其中，X1和X2定義如上，與通式III的化合物反應，制備通式I化合物。通式III化合物制備參見文獻13或實施例25，其中R1，R3，X3，X4，A，Z和p定義如上，Y可形成“易離去基團”，因此，Y代表例如鹵原子，如氯，溴或碘，或烷基或芳基磺酰氧基，但也可使用其它離去基如硫酸烷基酯基，氯代磺酰氧基，亞硫酸烷基酯基，磷酸單或二烷基酯基和硝酸酯基。反應在合適的惰性有機溶劑中進行，如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，但同樣也可使用其它溶劑；反應在大約室溫或高于室溫到所用溶劑的沸點的溫度范圍內進行。但在某些時候適宜將反應混合物的溫度冷卻至低于室溫，這主要依賴于所使用的通式III化合物的性質。反應還可在有機堿存在下進行，如吡啶，三乙胺，甲醇鈉或乙醇鈉，或在合適的無機堿存在下，如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，但同樣可使用其它堿。通式I化合物的粗產物，可用過濾的方法收集如果方便如用水稀釋，或用合適的溶劑，如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿，從反應混合物中萃取出來后。如果將其用合適上述定義的烷基酸或有機酸轉化為鹽后，可用例如重結晶或色譜法純化。在另一個實施方案中，可通過還原性烷基化反應將通式II的胺轉化為通式I化合物，例如與通式IV的羰基化合物反應，通式IV化合物可從商業上得到或按照文獻13，14，15，16的方法制備，其中，R1，R3，X3，X4，A，Z和p定義如上，然后在合適的催化劑存在下氫化或還原，例如，與堿金屬硼氫化物反應還原。如果方便的話，可在與羰基化合物反應同時進行氫化或還原，這樣，不用分離出中間體，所謂的Schiff堿。反應在合適的惰性有機溶劑中進行，如甲醇，乙醇，但同樣也可使用其它溶劑。反應在大約室溫，但在某些時候適宜將反應混合物的溫度冷卻至低于室溫，或加熱到所用溶劑的沸點的溫度范圍內進行，這主要依賴于所使用的反應物通式II和通式IV化合物的性質。在第三個實施方案中，使通式V的化合物，其制備如實施例3其中，X1，X2，X3，和X4定義如上，且Z是O，S或NH，與通式VI的化合物反應，通式VI化合物可從商業上獲得或可按照文獻17，18，19的方法制備，其中R1，R3，A，p和Y定義如上，形成所需的通式I化合物。通式V化合物可通過通式II化合物與合適的取代的苯甲醛反應，然后用硼氫化鈉(NaBH4)還原制備。下面的流程圖I舉例說明通式V，化合物的制備流程圖I本發明的化合物用于有效治療上述疾病的藥物組合物。達到治療效果所需的通式I化合物的量(下面指活性組分)當然根據特定的化合物，給藥途徑和哺乳動物的不同而變化。通式I化合物用于全身治療時合適的量為0.1-20mg/kg體重，優選0.1-10mg/kg哺乳動物體重，例如0.2-10mg/kg；每天服藥一或幾次，對于成人一般的日劑量為5mg到5g。在噴霧組合物中，合適的通式I化合物的抗哮喘劑量為1μg-5mg化合物/公斤體重，優選的劑量是1μg-1mg/kg哺乳動物體重，例如1μg-0.5mg/kg。盡管可將活性組分以原料化學藥物的形式單獨給藥，但優選使用藥物組合物的形式給藥。一般地，活性組分在藥物組合物中可占0.1％-100％(重量比)。一般地，組合物的劑量單位含有0.07mg-1g的活性組分。用于局部給藥時，優選藥物組合物中活性組分占1％-2％(重量比)，但活性組分最多可達到10％w/w。適用于鼻或口腔給藥的藥物組合物應含0.1-20％w/w，例如，2％w/w活性組分。“劑量單位”是指單元，即可用于對病人給藥的單一劑量，并且易于使用和包裝，作為物理和化學上穩定的單元劑量，它既可以含有活性組分也可含有活性組分與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。本發明的易于獸醫或人治病的藥物組合物含有活性組分與藥學上可接受的載體和其它任意的治療組分。載體必須“可接受”是指與組合物的其它組分項匹配且對受用者無害。藥物組合物包括適合口服，眼用，直腸，，腸胃外(包括皮下，肌內和靜脈內)，經眼的，關節內，局部，鼻，或口腔給藥的形式。藥物組合物一般制成劑量單位形式，且可用任何藥學領域內已知的方法制備。所有的方法都包括將活性組分與含有一種或幾種附加組分的載體結合的步驟。一般地，組合物的制備通過將活性組分與液體載體充分混合均勻或均勻分散在固體載體中，或兩者都進行，然后，如果需要，將其成型為所需形式。本發明適用口服的藥物組合物制成分散單元的形式如膠囊劑，小藥囊，片劑或錠劑，且其中含有預定劑量的活性組分；制成粉末或粒劑；在含水或不含水的液體中制成溶液或懸浮液；或制成水包油乳液或油包水乳液。活性組分還可以大藥丸，干藥糖劑或糊劑的形式給藥。用于直腸給藥的藥物組合物可以包括活性組分和載體的栓劑，或灌腸劑的形式給藥。適用于胃腸外給藥的藥物組合物一般為活性組分的無菌油狀或含水制劑，優選其與受用者的血等滲的。適用于關節內或眼部給藥的藥物組合物可制成活性組分為微晶形式的無菌含水制劑，例如，含水的微晶懸浮液。微晶粒形式或生物可降解的聚合物系統也可用于活性組分在關節內和眼部給藥。適用局部或眼部給藥的藥物組合物包括液體或半液體，如水包油或油包水乳液，軟膏或糊劑；或溶液或懸浮液，如滴劑。適用于鼻或口腔給藥的藥物組合物包括粉劑自走式或噴霧式組合物，如氣霧劑和噴霧劑。其它適用于鼻給藥的藥物組合物包括細粉，它可通過鼻吸藥的形式給藥，即，將裝有粉末的容器靠近鼻部快速吸入鼻腔。除了上述組分，本發明的組合物還可含有一種或幾種附加組分。組合物還可含有其它治療化學化合物，用于上述病理情況的治療，例如，糖皮質激素，抗組胺劑，血小板活化因子(PAF)拮抗劑，抗膽鹼能試劑，甲基黃嘌呤，β-腎上腺素能試劑，水楊酸鹽，吲哚美辛(indomethacin)，氟芬那酸鹽(flufenamate)，萘普生，timegadine，氯金酸鈉，青霉胺，血清膽固醇還原劑，視網膜樣的(retinoids)，鋅鹽，和水楊酰偶氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridin)(Salazopyrin)。用下述實施例進一步詳述本發明實施例1E-2-[3-(2-喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸步驟1E-3-[(2-喹啉-2-基)乙基]-N-(2-羧基甲氧基亞芐基)]-苯胺向E-3-[2-(喹啉-2-基)乙基]苯胺(0.5g，2mmo1)(EP0206751AMerckFrosstCanadaInc.可得到)在乙醚(150ml)中的溶液中加入2-甲酰基苯氧基乙酸(0.36g，2mmol)在乙醚(50ml)中的溶液，并在室溫攪拌4小時。過濾所得沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物熔點為201-203℃。此化合物直接用于下一步。步驟2E-2-[3-(2-喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸向步驟1得到的Schiff堿(0.41g，1mmol)在乙醇(10ml)中的懸浮液中加入硼氫化鈉(0.1g)。在室溫攪拌2小時。向此反應混合物中加入水(5ml)并在真空蒸發。剩余物用水(10ml)處理，且所得溶液用稀釋的乙酸(0.5ml)中和至pH7。過濾所得沉淀，用MeOH研制，過濾，用甲醇和乙醚洗滌。得到熔點為108-111℃的標題化合物。實施例2E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸步驟1E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]硝基苯將7-氯喹哪啶(3.6g，20mmol)和3-硝基苯甲醛(3.0g，20mmol)在乙酸酐(20ml)中的溶液在130℃攪拌4.5小時。將混合物冷卻至室溫并過濾沉淀，沉淀用水和乙醚洗滌。得到標題化合物熔點為181-183℃，并直接用于下一步。步驟2E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺向SnCl2(15.0g)在濃鹽酸(40ml)中的溶液中，加入步驟1得到的硝基苯(5.1g，16mmol)在乙酸(75ml)中的溶液，將此混合物在80℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，并蒸發至干。剩余物用水(150ml)處理并加入NaOH溶液，使其變為堿溶液(pH9)。然后用乙酸乙酯(30ml)萃取2次，干燥，真空蒸發，得到標題化合物熔點為127-128℃，并直接用于下一步。步驟3E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]-N-(2-羧基甲氧基亞芐基)苯胺向步驟2得到的苯胺(4.23g，15mmol)在乙醚(500ml)中的溶液中，加入2-甲酰基苯氧基乙酸(2.7g，15mmol)在乙醚(300ml)中的溶液。將混合物在室溫攪拌2.5小時。過濾所得沉淀，用乙醚洗滌并干燥。得到標題化合物熔點為191-192℃.此化合物直接用于下一步。步驟4E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸向步驟3得到的Schiff堿(5.5g，12.5mmol)在甲醇(75ml)中的懸浮液中，在室溫攪拌下用1.5小時分批加入硼氫化鈉(1.25g)。反應混合物用水處理并加入3N乙酸(10ml)充分攪拌酸化至pH5-6。將反應混合物在室溫攪拌12小時，過濾，用水洗滌。將沉淀干燥，用二惡烷(75ml)重結晶，得到標題化合物為橙黃色固體結晶，熔點為187-189℃。實施例3E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯步驟1E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯酚按照實施例2，步驟3的方法，但用水楊醛代替2-甲酰基苯氧基乙酸，得到E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]-N-(2-羥基亞芐基)苯胺為中間體，不需要分離，繼續進行實施例2，步驟4，得到標題化合物熔點為151-152℃。步驟2E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯將E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯酚(7.0g，18mmol)，2-溴己酸乙酯(4.9g，22mmol)，碳酸鉀(10g，72mmol)和丙酮(350ml)的混合物回流40小時，然后真空蒸發除去揮發性的物質。剩余物溶于乙醚，用稍微過量的1N鹽酸酸化沉淀出標題化合物的鹽酸化物。所得鹽酸化物過濾，用1N碳酸氫鈉(200ml)和乙醚處理。分離有機層，用(MgSO4)干燥，真空蒸發，得到標題化合物，用乙醇重結晶后得到熔點為84-86℃。實施例4-11按照實施例3，步驟2的方法，但用適當的溴代酯代替2-溴己酸乙酯，得到表III的化合物。表III實施例12E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸將實施例3，步驟2的乙酯(6.3g，12mmol)，氧化鋰水合物(10g，250ml)，水(100ml)，甲醇(200ml)，和四氫呋喃(200ml)的混合物在室溫攪拌4小時。過濾后，將混合物真空蒸發得到標題化合物的粗產物。用乙醇重結晶后，得到熔點為181-182℃的標題化合物。實施例13-21按照實施例12的方法，但用表III中的酯代替E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯，得到表IV的化合物。表IV實施例No-R1R3熔點℃13HCH3183-18414HCH2CH3201-20215CH3CH3171-172.516HCH(CH3)2223-22417H(CH2)7CH3130-13218H(CH2)9CH3115-11719HC6H519820HCH2CH2CH3193-19521CH2CH3CH2CH3176-177實施例22E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基硫代乙酸乙酯將實施例2，步驟2得到的苯胺(0.85g，3mmol)，碳酸氫鉀(2.0g)和2-氯甲基苯基硫代乙酸乙酯(1.07g，4.4mmol)在二甲基亞砜(25.0ml)中的混合物室溫攪拌96小時。所得混合物用水(25.0ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×25.0ml)萃取兩次。將萃取液干燥，蒸發，且所得產物用乙醚重結晶，得到熔點為101-106℃的標題化合物。實施例23E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基硫代乙酸將實施例22的酯(0.5g，1mmol)用2N的NaOH(1.0ml)在乙醇(10.0ml)中水解。將溶液回流2小時并用水(10.0ml)稀釋。用3N的乙酸(0.5ml)酸化后過濾沉淀，并用水和乙酸乙酯洗滌。用乙酸重結晶后得到熔點為205-207℃的標題化合物。實施例24E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基硫代乙酸步驟1E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基硫代乙酸乙酯按照實施例22的方法，用E-3-[2-(喹啉-2-基)乙基]苯胺(參見實施例1，步驟1)代替E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺，用閃式色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到的標題化合物用于下一步。步驟2E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基硫代乙酸按照實施例23的方法，使用步驟1得到的乙酯代替E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基硫代乙酸乙酯，得到標題化合物。將產物用乙酸乙酯研制，得到熔點為177-179℃的標題化合物。實施例25E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基硫代]己酸步驟1E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基硫代]己酸乙酯按照實施例22的方法，用2-(2-溴甲基苯基硫代)己酸乙酯(其制備參見下面的附錄)代替2-氯甲基苯基苯基硫代乙酸乙酯，得到標題化合物。所得酯不需進一步純化可用于下一步。步驟2E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基硫代]己酸按照實施例12的方法，使用步驟1得到的酯代替E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯，得到標題化合物熔點為169-172℃。附錄用于步驟1的2-(2-溴甲基苯基硫代)己酸乙酯的制備步驟A2-(2-羧基苯基硫代)己酸乙酯2-硫代苯甲酸(7.7g)和2-溴己酸乙酯(12g)在1N氫氧化鉀的甲醇溶液(100ml)中溶液于室溫攪拌16小時。真空蒸發后，所得物質溶于水，用乙醚萃取。水溶液用稍微過量的4N鹽酸酸化，并用乙醚萃取3次。合并萃取的有機層，干燥，真空蒸發，得到標題化合物，可直接用于下一步。步驟B2-(2-羥基苯基硫代)己酸乙酯向步驟A得到的羧酸(6.0g)，三乙胺(3.0g)和四氫呋喃(50ml)的混合物中，于攪拌下，-7℃～-10℃，慢慢加入氯甲酸乙酯(1.9g)。再攪拌30分鐘后，過濾使溶液澄清，然后在10℃攪拌下加入硼氫化鈉(2.7g)，再用1小時加入甲醇(15ml)用于還原中間體酸酐。再攪拌2小時后，所得混合物用4N鹽酸(100ml)小心酸化，然后用乙醚萃取兩次。有機萃取物用鹽水洗滌，干燥，真空蒸發，得到6.0g標題化合物用于下一步。步驟C2-(2-溴甲基苯基硫代)己酸乙酯向三苯基膦(5.3g)在乙腈(40ml)中的溶液中，在攪拌和冷卻的條件下加入溴(3.2g)。約10分鐘后，慢慢加入步驟B得到的物質(6.0g)在乙腈(30ml)中的溶液，并攪拌3小時。所得混合物在真空蒸發，剩余物用冰，水和乙醚處理。分離有機層，用冷水洗滌，干燥，真空蒸發，得到6.0g標題化合物用于實施例25，步驟1。實施例26E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基氨基]己酸步驟1E-2-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]硝基苯按照實施例2，步驟3和4的方法，但用2-硝基苯甲醛代替2-甲酰基苯氧基乙酸，得到熔點為150-151℃的標題化合物。步驟2E-2-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯胺在攪拌下，向步驟1得到的硝基化合物(3.85g，9mmol)和濃鹽酸(75ml)的混合物中，分批加入氯化亞錫二水化物(13.7g，60mmol)，反應混合物于室溫攪拌過夜。混合物用冰稀釋，小心加入濃氫氧化鈉水溶液使溶液達到強堿性pH值。過濾混合物，剩余物用水洗滌，然后溶于丙酮。過濾澄清溶液，用水稀釋沉淀標題化合物。過濾收集產物，用乙醇重結晶，得到熔點為129-131℃的標題化合物。步驟3E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基氨基]己酸乙酯步驟2得到的苯胺(1.6g，4mmol)，2-溴己酸乙酯(1.8g，8mmol)，碳酸氫鈉(1.8g)和六甲基磷酸三酰胺(30ml)的混合物在60℃攪拌48小時。再加入2-溴己酸乙酯(0.9g，4mmol)，碳酸氫鈉(0.9g)，將混合物在60℃再攪拌72小時。將所得混合物倒入冰/水并用乙醚萃取3次。合并有機萃取層，用水洗滌，干燥，真空蒸發，得到油狀標題化合物，可直接用于下一步。步驟4E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基氨基]己酸按照實施例12的方法，但使用步驟3的酯代替E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯，得到熔點為169-171℃的標題化合物。實施例27E-2-[3-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸步驟1E-3-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚按照實施例2，步驟3和4的方法，但用3-羥基苯甲醛代替2-甲酰基苯氧基乙酸，得到熔點為179-180℃的標題化合物。步驟2E-2-[3-(3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基]己酸乙酯按照實施例3，步驟2的方法，使用步驟1間位取代的苯酚代替E-2-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚，得到油狀標題化合物，直接用于下一步。步驟3E-2-[3-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸按照實施例12的方法，但使用步驟2的乙酯代替E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯，得到熔點為183-185℃的標題化合物。實施例28E-2-[4-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸步驟1E-4-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚按照實施例2，步驟3和4的方法，但用4-羥基苯甲醛代替2-甲酰基苯氧基乙酸，得到熔點為194-195℃的標題化合物。步驟2E-2-[4-(3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基]己酸乙酯按照實施例3，步驟2的方法，使用步驟1對位取代的苯酚代替E-2-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚，得到油狀標題化合物，直接用于下一步。步驟3E-(2-[4-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸按照實施例12的方法，但使用步驟2的乙酯代替E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯，得到熔點為173-175℃的標題化合物。實施例29E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)-6-甲氧基苯氧基]己酸乙酯步驟1E-2-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]-6-甲氧基苯酚按照實施例2，步驟3和4的方法，但用2-羥基-3-甲氧苯甲醛代替2-甲酰基苯氧基乙酸，得到熔點為139-140.5℃的標題化合物。步驟2E-2-[2-(3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]-6-甲氧基苯氧基]己酸乙酯按照實施例3，步驟2的方法，使用步驟1的苯酚代替E-2-[3-(2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚，得到標題化合物熔點為101-102.5℃。實施例30E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)-6-甲氧苯氧基]己酸按照實施例12的方法，但使用實施例26，步驟2的乙酯代替E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯，得到熔點為173-174℃的標題化合物。實施例31E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯甲酸步驟1E-3-[2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基]-N-(2-羧基亞芐基)苯胺向實施例2，步驟2的苯胺(2.8g，10mmol)在甲醇(50.0ml)的溶液中，加入2-羧基苯甲醛在甲醇(15.0ml)中的溶液。立即形成沉淀，在室溫攪拌2小時，過濾，用乙醚洗滌。得到熔點為226-228℃的標題化合物。此化合物直接用于下一步。步驟2E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯甲酸向步驟1得到的Schiff堿(0.82g，2mmol)在乙醇(10.0ml)的溶液中，加入硼氫化鈉(0.2g)。攪拌1小時后，過濾收集沉淀并用乙醚洗滌。反應產物用水(30.0ml)處理，并用3N乙酸(1.5ml)酸化。過濾收集所得沉淀，用水洗滌，得到標題化合物熔點為223-226℃。實施例32E-4-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯甲酸步驟1E-3-[2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基]-N-(4-羧基亞芐基)苯胺按照實施例31，步驟1的方法，但使用4-羧基苯甲醛代替2-羧基苯甲醛，得到標題化合物熔點大于250℃。分析C25H17ClN2O2的計算值％C72.72；H4.15；％N6.79；％Cl8.59；分析值％C72.40；％H4.26；％N6.79；％Cl8.70。步驟2E-4-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯甲酸按照實施例31，步驟2的方法，但用3-[2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基]-N-(4-羧基亞芐基)苯胺代替E-3-[2-(7-(氯喹啉-2-基)乙基]-N-(2-羧基亞芐基)苯胺，得到熔點為248-250℃的標題化合物。實施例33E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸乙酯將2-溴甲基苯基乙酸乙酯(6.0g，23mmol)，3-[2-(喹啉-2-基)乙基]苯胺(參見實施例1，步驟1)(5.0g，20mmol)，碳酸氫鉀(10.0g，100mmol)和二甲基亞砜(100ml)的混合物于室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，分離沉淀，并用色譜(SiO2)純化，得到熔點為108-109℃的標題化合物。實施例34E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸在室溫，慢慢將E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸乙酯(2.7g，6.3mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中加到2N氫氧化鈉(25ml)中。將混合物于50℃攪拌5分鐘得到澄清溶液，然后用水(100ml)稀釋，并用稍微過量的乙酸沉淀標題化合物。經色譜(SiO2)純化，得到熔點為165-166.5℃的標題化合物。實施例35E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)基)苯基氨基甲基]苯基乙酸乙酯按照實施例33的方法，但用E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺(參見實施例2，步驟2)代替E-3-[2-(喹啉-2-基)乙基]苯胺，得到標題化合物熔點為94.5-96℃。實施例36E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸按照實施例34的方法，但用E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸乙酯代替E-2-[3-(2-(喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸乙酯，得到標題化合物熔點為174-176℃。實施例37E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基]丙酸乙酯按照實施例33的方法，但用2-溴甲基苯基-3-丙酸乙酯代替2-溴甲基苯基乙酸乙酯，得到標題化合物為二鹽酸二水化物，熔點為173℃dec.。實施例38E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯基]丙酸按照實施例34的方法，但用E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基]氨基甲基苯基)丙酸乙酯代替E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯基乙酸乙酯，得到標題化合物熔點為179-181℃。實施例39E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸鈉將E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸(2.5g，5mmol，制備參見實施例12)溶于1N氫氧化鈉水溶液(5.5ml，10％過量)和水的混合物中。過濾澄清溶液，用0.75mol水結晶，沉淀標題化合物，熔點為120℃。實施例40E-2-[3-(2-(6，7-二-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸步驟1E-3-[2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基]硝基苯按照實施例2，步驟1的方法，但使用6，7-二氟喹哪啶代替7-氯喹哪啶，得到標題化合物熔點為175-176℃。步驟2E-3-[2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基]苯胺按照實施例2，步驟2的方法，使步驟1得到的取代的硝基苯與SnCl2反應，得到標題化合物熔點為169-171℃。步驟3E-2-[3-(2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸按照實施例2，步驟3和4的方法，但使用E-3-[2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基]苯胺代替E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺，得到標題化合物熔點為157-159℃。實施例41E-2-[3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸按照實施例2，步驟3和4的方法，但使用E-3-[2-(7-氟喹啉-2-基)乙基]苯胺代替E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺，得到標題化合物熔點為199-201℃。實施例42E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基己酸乙酯步驟1E-2-[3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚按照實施例3，步驟1的方法，但使用E-2-[3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基]苯胺代替E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺，得到標題化合物熔點為174.5-175.0℃。步驟2E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基己酸乙酯將2-溴己酸乙酯(0.63ml，3.5mmol)，苯酚(從步驟1得到)(0.93g，2.5mmol)，碳酸氫鉀(0.75g)和N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入水(25ml)和4N鹽酸(3ml)中。過濾沉淀，并用水和醚洗滌。得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點為174.5-175℃。實施例43E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基己酸按照實施例12的方法，但使用實施例42的酯代替實施例3，步驟2的酯，得到標題化合物熔點為181-183℃。實施例44E-2-[2-(3-(2-(6，7-二-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，鈉鹽步驟1E-2-[3-(2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯酚按照實施例3，步驟1的方法，但使用E-2-[3-(2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基]苯胺代替E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺，得到標題化合物熔點為158-160℃。步驟2E-2-[2-(3-(2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯按照實施例42，步驟2的方法，使步驟1得到的酚代替實施例42，步驟1得到的酚，得到標題化合物的鹽酸鹽熔點為182-184℃。步驟3E-2-[2-(3-(2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，鈉鹽將步驟2得到的酯(0.85g，1.5mmol)在乙醇(20ml)和2N氫氧化鈉(2ml)的溶液中回流3.5小時。真空蒸除乙醇，過濾沉淀，用水和乙醚洗滌。得到標題化合物的鈉鹽熔點為238-240℃。實施例45-49按照實施例3，步驟1的方法，但用適當的醛代替水楊醛，得到表V的化合物。表V實施例50-58按照實施例3，步驟2的方法，但用表V中適當的酚代替其中的酚，或按照實施例12的方法，但使用合適的酯代替其中的酯，得到表VI的化合物。表VI實施例59E-2-[3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸步驟1E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]-N-(2-羧基甲氧亞芐基)苯胺按照實施例2，步驟3的方法，但使用E-3-[2-(7-氟喹啉-2-基)乙基]苯胺代替E-3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙基]苯胺，得到標題化合物熔點為208-210℃。步驟2E-2-[3-(2-(7-氟喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基]苯氧基乙酸按照實施例2，步驟4的方法，但使用步驟1得到的Schiff堿代替實施例2，步驟3得到的Schiff堿，在從正丙醇中重結晶后，得到標題化合物熔點為199-201℃。實施例60E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸新戊酰氧甲酯鹽酸鹽將E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)-苯基氨基]己酸(0.5g，1mmol)，碳酸鉀(0.3g，2.2mmol)和新戊酸氯甲酯(0.18ml，1.2mmol)的混合物于二甲基甲酰胺(10.0ml)中在室溫攪拌3小時。將混合物過濾，所得溶液在真空蒸發，剩余物用4N鹽酸(5.0ml)研制。過濾收集所得沉淀，用水洗滌，得到標題化合物熔點為153-155℃。實施例61E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸[(N，N-二甲基氨基)羰基]甲酯鹽酸鹽將實施例11得到的酸(0.5ml，1mmol)，三乙胺(0.20ml，1.5mmol)和碘化鈉(0.015g，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.15ml，1.5mmol)。將此混合物在室溫攪拌24小時。過濾混合物，所得溶液真空蒸發。剩余物用水研制，過濾收集沉淀，用水洗滌。所得固體溶于乙酸乙酯并過濾。濾液用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷，7∶3)濃縮，得到棕色油。所得油用HCI/Et2O研制。得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點為99℃dec。實施例62E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸[(N，N-二乙基氨基)羰基]甲酯鹽酸鹽按照實施例61的方法，但使用2-氯-N，N-二乙基乙酰胺代替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，得到標題化合物熔點為120-122℃。實施例63E-2-[3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸[(N，N-二烯丙基氨基)羰基]甲酯按照實施例61的方法，但使用2-氯-N，N-二烯丙基乙酰胺代替2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，得到標題化合物熔點為103-105℃。實施例64(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸步驟1(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯將E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸酯(5.3g，10.0mmol)和LipozymeR(不動的Mucormiehei脂肪酶)(530mg，6.1Baun/g)在叔丁醚(100ml)和磷酸鹽緩沖液(100ml，pH8)中的混合物在室溫攪拌120小時。通過Decalit過濾，然后用乙酸乙酯洗滌得到兩相并分開。有機相干燥(MgSO4)并蒸發。產物用硅膠色譜純化(乙酸乙酯/乙醚)，用乙醇(96％)結晶，得到2.5g標題化合物，可直接用于下一步。熔點99-100℃[α]D20＝30.3°(c＝1.04，丙酮)步驟2(S)(+)-E-乙基-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸向(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸乙酯(10.6g，20mmol)(從步驟1得到)溶于甲醇(300ml)和四氫呋喃(150ml)的溶液中加入LiOH一水化物(4.3g，102.5mmol)在水(45ml)中的溶液，將此混合物攪拌4小時。然后，將此混合物蒸發，再溶于水/甲醇3∶1中，然后用乙酸(50％aq)酸化至pH＝3-4。過濾沉淀，干燥，用乙醇(無水乙醇)重結晶，得到粗產物(10.3g)還原0.9eq乙醇，熔點為142/150℃(分解)。[α]D20＝23.4(c＝0.99，DMSO)。再用乙腈重結晶得到純產物，熔點為187-188℃，[α]D20＝24.5°(c＝1.12，DMSO)。實施例65E-5-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]戊基-1H-四唑步驟1E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]戊基異羥肟酸向E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸酯(2.6g，5.3mmol)(從實施例3，步驟2得到)在甲醇(50ml)的溶液中，慢慢加入羥胺鹽酸鹽(1.4g，20.15mmol)和KOH(5ml，5M在甲醇中)。室溫攪拌72小時后，加入乙酸(50％水溶液)直到pH值為3-4。過濾沉淀并在空氣中干燥，得到2.1g標題化合物，可直接用于下一步。步驟2E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]戊基腈向步驟1的產物(2.1g，4.1mmol)在苯(50ml)中的溶液中加入三溴化磷(phosphortribromide)(0.8ml，8.5mmol)。回流5小時后將混合物冷卻，然后倒入冰水中，然后用NaHCO3堿化。用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發，用硅膠色譜純化，得到1.6g標題化合物，可直接用于下一步。步驟3E-5-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]戊基-1H-四唑向E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]戊基腈(1.6g，3.3mmol)(從步驟2得到)在DMF(40ml)中的溶液中，加入NaN3(1.65g，25.4mmol)和NH4Cl(1.4g，26.4mmol)。混合物在115-120℃加熱5小時，然后冷卻，倒入冰水。將粗產物過濾，用乙醇(無水乙醇)結晶，得到600mg標題化合物。熔點210-212℃(分解)。實施例66氣霧劑(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸(活性物質)1000mg脫水山梨糖醇油酸脂(Sorbitantrioleate)700mg單氟三氯甲烷595g二氟二氯甲烷798g活性物質在噴射磨機中微粉化。大部分顆粒的直徑應小于5μm。將脫水山梨糖醇油酸脂溶于少量的單氟三氯甲烷中并加熱活性物質制備藥物的濃縮物。并將濃縮物仔細均勻化。將濃縮物轉移到具有冷凍系統的密封容器中。剩余組分在攪拌下冷卻到-50℃加入。合適的氣霧劑用的容器在裝入計算量的藥物組合物后立即用具有合適。驅動器的計量閥封閉。每次噴出50μg的活性物質。實施例67片劑(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸(活性物質)100mg乳糖75mg淀粉12mg甲基纖維素2mg羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)10mg硬脂酸鎂1mg將活性物質，乳糖和淀粉在合適的混合器中混合均勻，并用5％甲基纖維素水溶液15cps弄濕。繼續混合直到小顆粒形成。如果需要，使濕顆粒通過合適的濾網，并在合適的干燥器中干燥至含水量少于1％，例如流化床或干燥烘箱。使干燥顆粒通過1mm的濾網并與CMC-Na混合均勻。加入硬脂酸鎂，混合持續一段時間。使用合適的成片機從顆粒制成200mg重的片劑。實施例68用于注射的藥物組合物(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸(活性物質)1％氯化鈉q.s.注射用水加入量達到100％將活性物質溶于水中用于注射。使用氯化鈉將溶液制成等滲的。將溶液裝入安瓿并滅菌。1R.A.Lewis，K.F.AustenandR.J.Soberman，NewEng.J.Med.323(1990)645.2R.G.KallenandW.P.Jencks，J.Biol.Chem.241(1966)5864.3C.J.MartinandM.A.Marini，J.Biol.Chem.242(1967)5736.4M.LevyandD.E.Silberman，J.Biol.Chem.118(1937)723.5S.LewinandD.A.Humphany，J.Chem.Soc.B(1966)210.6B.C.Jain，B.H.lyer，andP.C.Guha，ScienceandCulture11(1946)568.7S.A.Varia，S.Schuller，K.B.SloanandV.J.Stella，J.Pharm.Sci.，73(1985)1068andfollowingpapers.8E.J.Goetzl，D.G.PayanandD.W.Godman，J.Clin.Immunol.4(1984)799I.Ahnfelt-Ronne，D.KirsteinandC.Kaergaard-Nielsen，EuropeanJ.Pharmacol.155(1988)117.10S.Mong，H.-L.Wu，M.O.Scott，M.A.Lewis，M.A.Clarke，B.M.Weichman，C.M.Kinzig，J.G.GleasonandS.T.Crooke，J.Pharmacol.Exp.Ther.234(1985)316.11InternationalAppl.No.PCT/DK88/00188(Publ.No.WO89/05294)，Ex.9.12EP0206751AMerckFrosstCanadaInc.13C.R.Edwards，M.J.ReadheadandN.J.Tweedle，J.HeterocyclicChem.24(1987)495.14J.Bernstein，H.L.Yale，K.Losee，M.Holsing，J.MartinsandW.A.Lott，J.Am.Chem.Soc.73(1951)906.15L.A.Flippin，J.M.MuchowskiandD.S.Carter，J.Org.Chem.58(1993)2463.16EP572712ASumitomoSeikaChem.Co.Ltd.17Y.Ogata，T.SugimotoandM.Inaishi，inOrganicSynthesis，coll.vol.VI(1988)，ed.W.E.Noland(JohnWiley，NewYork)p.90.18D.N.Harpp，L.Q.Bao，inOrganicSynthesescol.volVIII(1993)，ed.J.P.Freemann(JohnWiley，NewYork)p.190.19B.KoppenhoeferandV.Schurig，inibid，p.119.權利要求1.通式I的化合物，其藥學上可接受的鹽和體內可水解的酯其中，X1和X2彼此獨立地代表氫原子或鹵素；X3和X4彼皮獨立地代表，氫原子，鹵原子，硝基，氰基，三氟甲基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基或C1-C4烷酯基；Z是鍵，O，S，S(O)，S(O)2，NH，或CH2；R1是氫或直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C6烴鏈；R3是氫，直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C12烴鏈，未取代或取代的苯基或未取代或取代的芐基，上述取代基是一個或幾個定義如上的X3和X4；或基團R1-[C]p-R3代表環丙基；當Z代表鍵時，p可以是0，或當R1＝R3＝氫原子時，p可以是1-6的整數；A是COOR2或1H-四唑，其中R2＝R1定義如上，或R2是藥學上可接受的陽離子。2.權利要求1的化合物，其中X1和X2彼此獨立地代表氫，氟或氯；X3代表氫；X4代表氫，氟，氯或溴；Z是在鄰位的O或S；p是1；R1是氫，R3是氫或直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C6烴鏈，或苯基；且A是COOR2，其中R2是氫，C1-C3烷基，堿金屬陽離子，或四唑-5-基。3.權利要求1的鹽，選自與氫氯酸，氫溴酸和氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，和馬來酸成的鹽，和鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽，同樣也可以是氨，C1-C6烷基胺，C1-C6烷醇胺，普魯卡因，環烷胺，芐基胺，和雜環胺鹽。4.權利要求1的化合物，選自E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基丙酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]-2-甲基戊酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)-4-溴苯氧基]己酸；E-2-[2-(3-(2-(7-氟喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基]苯氧基己酸；E-2-[2-(3-(2-(6，7-二氟喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸，鈉鹽；及其鹽和純對映體形式。5.權利要求1的化合物是(S)(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-乙基)苯基氨基甲基)苯氧基]己酸。6.藥物組合物，含有權利要求1-5任一或幾種化合物和所需的助劑。7.一種治療患者疾病的方法，其特征在于給患者服用有效劑量的權利要求1-5的任意一種或幾種化合物，如果需要，可與一種或幾種其它治療活性組分一起服用。8.權利要求7的方法用于治療和預防的疾病包括哮喘，變應性變態反應，類風濕性關節炎，脊椎關節炎，痛風，動脈粥樣硬化，增生性或炎癥性皮膚異常，慢性炎癥性腸疾病和其它炎癥情況，血管痙攣伴隨心絞痛，肺動脈高血壓，囊纖維化，成人呼吸困難綜合征，局部缺血和reperfusion損傷，偏頭疼。9.制備權利要求1的化合物的方法，其中a)使用通式II的胺，其中，X1和X2定義如上，與通式III的化合物反應，其中R1，R3，X3，X4，A，Z和p定義如上，Y可形成“易離去基團”；或b)與通式IV的羰基化合物反應將通式II的胺轉化為通式I化合物，其中，R1，R3，X3，X4，A，Z和p定義如上，然后在合適的催化劑存在下氫化或與堿金屬硼氫化物反應還原，如果方便的話，可在與羰基化合物反應后連續進行氫化或還原，這樣，不用分離出中間體，所謂的Schiff堿；或c)使通式V的化合物，其中，X1，X2，X3，和X4定義如上，且Z是O，S或NH，與通式VI的化合物反應，其中R1，R3，A，p和Y定義如上，形成所需的通式I化合物。10.權利要求1的化合物用于制備治療和預防下述一系列疾病的藥物哮喘，變應性變態反應，類風濕性關節炎，脊椎關節炎，痛風，動脈粥樣硬化，增生性或炎癥性皮膚異常，慢性炎癥性腸疾病和其它炎癥情況，血管痙攣伴隨心絞痛，肺動脈高血壓，囊纖維化，成人呼吸困難綜合征，局部缺血和reperfusion損傷，偏頭疼。全文摘要本發明涉及通式I的新雜環化合物，其中，X文檔編號C07D215/18GK1152915SQ9519416公開日1997年6月25日申請日期1995年6月7日優先權日1994年7月20日發明者D·柯爾斯坦,S·拉克林申請人:里奧藥物制品有限公司