視黃酸x-受體配位體的制作方法

專利名稱：視黃酸x-受體配位體的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的視黃酸X受體(RXR)配位體。更具體地說，本發明涉及式(I)的化合物和式(I)化合物藥學上可接受的羧酸鹽 其中虛線鍵是可有可無的；當有虛線鍵存在時，R1為低級烷基和R2為氫或鹵素，或R1和R2及與其相連的碳原子一起形成5-8元碳環或含有一個硫原子、氧原子或氮原子的5-8元雜環，其中當所說的環為芳族環時，虛線鍵是內消旋體系的一部分；或當虛線鍵不存在時，R1和R2連接在一起為亞甲基以形成順式取代的環丙基環；R3為羥基或低級烷氧基；R4、R5、R6和R7分別為氫或低級烷基；X是(＞CR8R9)n；和n是1、2或3；R8、R9分別為氫或低級烷基；R10為氫、烷基或烷氧基。
本文中使用的術語“低級”是指含有1-4個碳原子的基團。低級烷基可以是直鏈或支鏈的。優選為甲基和乙基。術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，其中優選為溴。由R1和R2及與其相連的碳原子一起形成的5-8元碳環的實例為苯、環戊烯、環己烯、環庚烯，其中優選為苯。由R1和R2及與其相連的碳原子一起形成的5-8元雜環的實例為噻吩、呋喃、二氫呋喃和吡啶，其中優選為噻吩。R4-R7優選為低級烷基，最優選為甲基。X優選為亞乙基。R10優選為氫。當可有可無的虛線鍵存在并成為芳族環內消旋體系的一部分時，這意味著該附加鍵如芳香性經典模型中所述為環上非定域鍵。
其中R3為羥基的式I化合物與藥學上可接受的堿可生成鹽，例如堿金屬鹽如Na和K鹽，和銨鹽或取代的銨鹽如三甲基銨鹽，這些鹽屬于本發明的范圍。
本發明的第一個方面包括式Ia的化合物和其藥學上可接受的羧酸鹽 其中R1為低級烷基和R2為氫或鹵素，或R1和R2及與其相連的碳原子一起形成5-8元碳環或含有一個硫原子、氧原子或氮原子的5-8元雜環，其中當所說的環為芳族環時，相鄰于R1和R2的碳原子之間的雙鍵是內消旋體系的一部分；R3-R7、R10和X如通式I中的定義。
本發明的第二個方面優選包括通式Ib的化合物和其藥學上可接受的羧酸鹽 其中R3-R7、R10和X如式I中的定義。
式Ia化合物中特別優選的化合物是下式的化合物 其中R1至R7如式Ia中的定義。特別優選的是式Ia(1)的化合物，其中R4-R7都為甲基，和R1-R3如式Ia中的定義。最優選的是式Ia(1)的化合物，其中R4-R7都為甲基，R3為羥基和R1-R2如式Ia中的定義。
式Ib化合物中特別優選的化合物是下式的化合物 其中R1至R7如式Ib中的定義。特別優選的是式Ib(1)的化合物，其中R4-R7都為甲基，R3如式Ib中的定義。
本發明還包括式Ia(1)和Ib(1)化合物的藥學上可接受的羧酸鹽。
本發明的化合物對于RXR族受體顯示出高度的選擇性。這些化合物可用作抗增生劑并且具有用于治療皮膚病和腫瘤病適應癥的用途。尤其是，本發明的化合物可抑制皮脂細胞(sebocytes)的增生，并因此可以用于治療痤瘡。
本發明的化合物還可以以其非活性劑量通過與視黃酸受體(RAR)的結合來提高其活性。這種RAR-選擇性類視色素的實例是全反式視黃酸。因此，本發明的化合物與RAR-選擇性類視色素結合使用能夠使RAR-選擇性類視色素以極低的劑量用于那些可使用RAR-選擇性類視色素進行治療的適應癥。這類適應癥中的一種就是人類的白血病。
本發明的化合物還可以與屬于同一總族(superfamily)的其它核受體的配位體結合使用，其中與RXR如維生素D化合物或甲狀腺激素生成雜二聚物并由此提高了它們的作用。
HL-60是對類視色素誘導的細胞分化特別敏感的人類骨髓性白血病細胞系(參見Breitman等人的Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1989，86，7129-7133)，因此可以用作測試細胞分化誘導活性的模型。HL-60分化的誘發是治療人類白血病的標準模型。HL-60細胞的分化可以通過氮藍四唑(NBT)的還原檢測它們的氧化勢來鑒定。將HL-60細胞保存在添加有105FCS、2mM L-谷氨酸、1mM丙酮酸鈉、1％非必需氨基酸、50U/ml青霉素和50微克/ml鏈霉素的RPMI1640介質中。可以發現上述細胞中不含類菌質體。將30,000細胞/100微升的RPMI/FCS接種于平底的微滴培養井中。同時，加入10微升用弗氏完全佐劑稀釋的類視色素溶液以使最終濃度達到10-11至10-6M之間(將在乙醇中的10-2M儲備溶液保持在-20℃以下，且避光保存)。三天之后，用多流路吸移管除去介質和用100微升的NBT溶液置換除去的介質(1毫克/毫升在含有200nM佛波醇肉豆蔻酸鹽乙酸鹽的PBS中)。在37℃下，再培養1小時之后，除去NBT溶液并加入100微升10％SDS在0.01N HCl中的溶液。使用自動平板式讀數器在540納米下用光度學法確定NBT的還原量。計算出3個培養井的平均值。S.E.M為5％至10％。


圖1-6表示全反式視黃酸單獨使用及與本發明的化合物結合使用在誘導HL-60細胞分化方面所產生的效果。
在圖1-6中，化合物A是(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-2-基]-戊-2，4-二烯酸(實施例2)；化合物B是(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4，-二烯酸(實施例6)；化合物C是(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯基]-戊-2，4，-二烯酸(實施例1)；化合物X是p-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-萘甲酰氨基)-苯甲酸(參見，例如美國專利4,703,110)。
從所得的結果可以清楚地看到，本發明的化合物和全反式視黃酸結合使用所得的效果要優于這二種物質單獨使用所得效果的加和。
因此，本發明的化合物可以用于治療那些由類視色素作為中介體傳遞的病癥。例如，本發明的化合物可以用于治療或預防如痤瘡或牛皮癬這樣的皮膚病癥。本發明的化合物相比于傳統的RAR-選擇性類視色素化合物如全反式視黃酸具有更低的毒性或致畸性。本發明的化合物可以與RAR-選擇性類視色素一起施用，并由此可以減少這種類視色素的施用劑量，從而降低了由這種治療產生副作用的危險。
按照本發明，通式I的化合物可以通過下述方法制備，即以下通式II化合物與通式III化合物的反應得到其中R3為低級烷氧基的通式I的化合物，和，如果需要，使所得通式I化合物中的低級烷氧基R3水解。 其中A是甲酰基和B是三芳基磷鎓或二(低級烷氧基)氧膦基；或A是三芳基磷鎓或二(低級烷氧基)氧膦基和B是甲酰基；R是低級烷氧基；和R1、R2、R4、R5、R6、R7和R10如上述定義。
可以按照本身己知的方法如進行Wittig或Horner反應的方法來進行化合物II與化合物III的反應。
其中反應原料通式II和通式III化合物之一含有三芳基(優選三苯基)磷鎓基的反應(Wittig反應)可以在下述的條件下進行，即在酸結合劑例如強堿如丁基鋰、氫化鈉或二甲基亞砜的鈉鹽存在下，但主要是在被低級烷基任意取代的乙烯氧例如環氧丁烷的存在下，選擇性地在溶劑中，例如，在醚溶劑如乙醚或四氫呋喃中或在芳烴溶劑如苯中，在室溫至反應混合物的沸點這一溫度范圍內進行上述反應。磷鎓基團的陰離子可以是無機陰離子如氯離子或溴離子或硫酸氫根離子，或有機陰離子如甲苯磺酸根離子。
其中反應原料通式II和通式III化合物之一含有二烷氧基氧膦基的反應(Horner反應)可以在下述的條件下進行，即在堿存在下和優選在惰性有機溶劑存在下，例如，在苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基鏈烷烴中的氫化鈉的存在下，或在鏈烷醇中的醇化鈉如在甲醇中的甲醇鈉存在下，在0℃至反應混合物沸點的溫度范圍內進行反應。在本發明優選的方面，通過其中A是甲酰基的通式II化合物與其中B是二(低級烷氧基)氧膦基的通式III化合物反應來制備通式I的化合物。
可以使用己知的方法如在室溫至反應混合物的沸點這一溫度范圍內用堿，特別是用乙醇鈉水溶液或氫氧化鉀溶液處理上述得到的通式I的羧酸酯以使其水解。
可以用己知的方法將上述得到的通式I的羧酸以羧酸的形式或以鹽如堿金屬鹽，特別是以Na或K鹽的形式分離出來。
通式II的化合物是新化合物且也屬于本發明所要保護的發明主題。通式II的化合物可以通過下述合成路線1、2和3來制備，其中R是低級烷基，Z是溴或碘，R1、R2和R4-R7及R10如前述定義合成路線1
合成路線2
合成路線3
通式II的化合物(其中有虛線鍵存在；R1為低級烷基和R2為氫；或R1和R2及與其相連的碳原子一起形成可以含有一個硫原子、氧原子或氮原子的5-8元芳香環或非芳香環)可以按照合成路線1來獲得。在合成路線1中，首先，將通式(1)的化合物轉化成它的鋰或鎂鹽，經金屬轉移作用制成鋅衍生物，然后，在過渡金屬(優選鈀)催化的反應中，與通式(2)化合物發生偶合從而得到通式(3)的化合物。例如可以使用金屬氫化物如二異丁基氫化鋁使通式(3)化合物中的羧酸酯基還原以生成通式(4)化合物，可以通過使用氧化劑如二氧化錳處理使通式(4)化合物中的羥甲基發生轉化，從而得到通式II的化合物，其中A是甲酰基；R1是低級烷基和R2是氫；或R1和R2及與其相連的碳原子一起形成可以含有一個硫原子、氧原子或氮原子的5-8元芳香環或非芳香環。
其中R1是低級烷基和R2是氫的通式II化合物可以按照合成路線2來制備。按照合成路線2，使通式(5)的化合物與三(低級烷基)二氧磷基乙酸酯進行Wittig-Horner反應得到通式(6)的化合物。然后，經過如上所述的還原和氧化兩步法，將通式(6)化合物中的酯基轉化成甲酰基，從而分別得到通式(7)和(8)的化合物。可以通過鹵化-脫去鹵化氫的方法使通式(8)鹵化，例如通過使用元素鹵素如Br2處理，接著再用強堿如1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)進行脫鹵化氫反應，從而得到通式II的化合物，其中A是甲酰基，R1是低級烷基和R2是鹵素。
其中不存在有虛線鍵，R1和R2連接在一起為亞甲基的通式II的化合物可以按照合成路線3來獲得。在合成路線3中，在鈀催化的反應中，用炔丙基醇處理通式(1)化合物得到炔屬化合物(9)。使用例如三甲基甲硅烷基將炔丙基醇中的羥基可以保護起來。將化合物(9)中的三鍵還原制得化合物(10)，再通過Simmons-Smith反應，將化合物(10)轉化成化合物(11)。可以使用現有技術中己知的方法如使用氯鉻酸吡啶 或使用Swern-或Dess-Martin氧化法氧化化合物(11)以得到通式II的化合物，其中A是甲酰基，虛線鍵不存在，R1和R2連接在一起為亞甲基。
其中A是三芳基磷或二(低級烷氧基)氧膦基的通式II化合物可以由其中的A是甲酰的通式II化合物通過下述的方法制備，所述的方法是使用本身已知的方法，例如使用配合的金屬氫化物如NaBH4將甲酰基還原成羥甲基，通過使用溴化劑或氯化劑如磷酰氯或三溴化磷進行處理以使溴或氯原子置換上述羥基，并使由此得到的溴化物或氯化物與三芳基膦或三(低級烷基)亞磷酸鹽進行反應。所有這些反應都可用本身己知的方法來進行。
通式I的化合物和其鹽可以以藥物制劑的形式使用。
全身使用(systemic use)的制劑可以例如通過下述的方法來制備，即將通式I的化合物或其鹽作為活性組分加入至這類制劑中常用的無毒性惰性固體或液體載體中。
制劑可以以經腸道、非腸道或局部使用的方式給藥。例如，片劑、膠囊劑、糖衣藥丸、糖漿、懸浮液、溶液和栓劑形式的制劑適用于經腸道給藥。
輸液或注射液形式的制劑適用于非腸道給藥。
對于經腸道和非腸道給藥而言，通式I化合物的成人給藥量為約1-100毫克/天，優選5-30毫克/天。
對于局部給藥而言，活性物質通常是以軟膏、酊劑、乳膏、藥膏、溶液、洗劑、噴霧劑、懸浮液等的形式使用。其中優選軟膏和乳膏及溶液制劑。這些為局部給藥而制成的制劑可以下述方法來制備，即將活性組分與適用于局部用藥的且在這類制劑中常用的無毒性惰性固體或液體載體相混合。
對于局部給藥而言，通常，活性組分適宜含量為約0.1-5％，優選0.3-2％的溶液以及約0.1-5％，優選0.3-2％的軟膏或乳膏。
如果需要，還可將抗氧化劑如維生素E、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯與制劑相混合。
下面將通過實施例來進一步說明本發明。
實施例1(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯基]-戊-2，4，-二烯酸A.將5.4克6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘溶解在40毫升的四氫呋喃(THF)中，并在-78℃下，向其中滴加29毫升叔丁基鋰在戊烷中的1.5m溶液。30分鐘后，向上述溶液中加入2.7克無水氯化鋅在80毫升四氫呋喃中的溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，將溶液緩慢加入保持在0℃下且由下述方法制得的第二反應混合物中將0.7克氯化二(三苯基膦)鈀(II)懸浮在60毫升的四氫呋喃中，并向其中加入1.8毫升氫化二異丁基鋁在甲苯中的20％溶液。15分鐘后，將黑色反應混合物冷卻至0℃并向其中滴加5克2-碘代-苯甲酸乙酯在70毫升四氫呋喃中的溶液。在0℃下攪拌15分鐘后，加入第一溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌過夜，將反應混合物倒入冰水中，用2N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取幾次。收集的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發。用色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝19∶1)分離油狀殘留物，在從己烷中重結晶之后，得到2.6克白色結晶的2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)苯甲酸乙酯，熔點為79-81℃。
B.將上述所得的物質(2.6克)溶解在70毫升的四氫呋喃中，在0℃下，向其中滴加32毫升20％氫化二異丁基鋁在甲苯中的溶液。在0℃下攪拌2小時后，滴加50毫升1∶1的甲醇和水的混合物，然后加入25毫升6N鹽酸。反應混合物用乙酸乙酯萃取、用水洗滌、干燥和蒸發得到2.4克無色油狀物，在冷卻下使該油狀物結晶。從己烷中重結晶得到2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)苯甲醇，熔點為111-113℃。
C.將上述得到的醇(2.1克)溶解在50毫升二氯甲烷中并向其中加入8.5克二氧化錳。在室溫下，將混合物攪拌過夜，然后過濾和蒸發得到2.6克無色油狀物，使該油狀物從己烷中結晶，得到2.0克(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)苯甲醛，熔點為85-87℃。
D.將0.7克氫化鈉分散液(50％在礦物油中)用戊烷洗滌三次、干燥并懸浮在30毫升四氫呋喃中。在0℃下，向上述溶液中加入3.0克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-巴豆酸乙酯在30毫升四氫呋喃中的溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時，再次冷卻至0℃和滴加2.2克上述的醛在15毫升四氫呋喃中的溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時，然后，倒入冰水中并用乙醚萃取。有機相用水洗滌、干燥和蒸發得到5.9克黃色油狀物，通過硅膠柱(溶劑為己烷/乙酸乙酯＝19∶1)提純該黃色油狀物，得到2.9克無色油狀物。
E.將上述所得的無色油狀物(2.0克)溶解在50毫升乙醇中并向其中加入4.1克氫氧化鉀在20毫升水中的溶液。在加入20毫升四氫呋喃后，將溶液加熱到40℃保持4小時。冷卻的反應混合物倒入冰水中、用2N鹽酸酸化和用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌、干燥和蒸發得到結晶物質。使所得物質從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶，得到1.6克白色結晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-苯基]-戊-2，4，-二烯酸，熔點為180-182℃。
實施例2(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-2-基]-戊-2，4，-二烯酸用相似于實施例1的方法，以6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫-萘和3-碘-2-噻吩甲酸甲酯為原料合成得到上述標題化合物，熔點為188-189℃。
實施例3(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-2-基-3-基]-戊-2，4，-二烯酸用相似于實施例1的方法，以6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫-萘和2-碘-3-噻吩甲酸甲酯為原料合成得到上述標題化合物，熔點為195-197℃。
實施例4(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-2-基-4-基]-戊-2，4，-二烯酸用相似于實施例1的方法，以6-溴-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫-萘和3-碘-4-噻吩甲酸甲酯為原料合成得到上述標題化合物，熔點為192-193℃。
實施例5
a)將7.30克膦酰基乙酸三乙酯溶解在100毫升無水四氫呋喃中。在0℃下，向其中加入3.90克KOtBu并在該溫度下將所得的混合物攪拌15分鐘。在室溫下，30分鐘內，向上述混合物中滴加4.20克1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙酮溶解在30毫升四氫呋喃中的溶液，在40℃下連續攪拌16小時。然后，將反應混合物倒入碎冰/NH4Cl中，用EtOEt萃取、用鹽水和水洗滌、和用Na2SO4。蒸除溶劑，接著用閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝97∶3)提純得到3.70克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯酸乙酯黃色油狀物(GC-純度98％)。
b)將3.70克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯酸乙酯溶解在38毫升的無水四氫呋喃中。在冷卻至-75℃之后，用注射器在5分鐘內，向其中加入26.7毫升1.2MDEBAL-H(甲苯)。10分鐘后，將反應混合物加熱至0℃并在該溫度下保持30分鐘。因為，由TLC表明仍存在有一些原料，所以，在0℃下再向反應混合物中加入3.0毫升的DEBAL-H。15分鐘后，用碎冰/HCl使反應混合物驟冷并用EtOEt萃取。有機相用NaHCO3溶液和鹽水溶液洗滌，使溶劑蒸發，殘留的(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯醇(3.42克)無需進一步提純可直接用于下一步反應。
c)將3.42克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯醇溶解在23毫升二氯甲烷中，用16.1克二氧化錳處理。在室溫下，將反應混合物劇烈攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾，使溶劑蒸發，接著用閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝92∶8)提純得到2.86克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯醛淺黃色油狀物。
d)將2.86克(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯醛溶解在16毫升二氯甲烷中并冷卻至-75℃。向其中逐滴滴加溶解在3毫升二氯甲烷中的1.1當量Br2(0.63毫升)并將混合物在該溫度下保持10分鐘。TLC表明其中生成二溴化物。然后，一次性加入全部的4.98毫升DBU并使溫度上升至0℃。30分鐘后，將反應混合物倒入碎冰/HCl中，用EtOEt萃取、用鹽水洗滌二次、用Na2SO4干燥并除去溶劑。閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝96∶4)提純得到0.95克不穩定的(E)-2-溴-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯醛黃色結晶，熔點為115-117℃。由NOE證實所得化合物中有雙鍵結構存在。
e)將290毫克NaH(50％在礦物油中)懸浮在8毫升無水四氫呋喃中并在0℃下，用1.69克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-巴豆酸乙酯處理。當H2不再生成時(0℃下，半小時)，向其中加入1.04克(E)-2-溴-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丁-2-烯醛溶解在8毫升無水四氫呋喃中的溶液，并在0℃下連續攪拌45分鐘和在室溫下連續攪拌1小時。然后，用碎冰驟冷反應混合物和用EtOEt萃取。用鹽水洗滌兩次、用Na2SO4干燥并蒸除溶劑得到粗產物，用閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝98∶2)提純所得的粗產物得到527克(2E，3E，4E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-辛-2，4，6-三烯酸乙酯黃色結晶，熔點為97-98.5℃。
f)將472毫克(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-辛-2，4，6-三烯酸溶解在10毫升EtOH/THF＝1∶1的混合溶劑中并用2.65毫升2NNaOH水溶液處理。在避光和室溫的條件下，將反應混合物攪拌22小時。然后，將其倒入碎冰中、用AcOEt萃取、用鹽水和水洗滌、用Na2SO4干燥。蒸除溶劑并經雙層(twofold)結晶(己烷/AcOEt＝8∶2)最終得到168毫克(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-辛-2，4，6-三烯酸，熔點為189-190℃。
實施例6a〕將114克粗2-溴-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘)(GC-純度76.5％)溶解在250毫升哌啶中并依次用4.80克((Ph)3P)4Pd、0.95克CuI、和1.35克(Ph)3P處理。然后，使內部溫度上升至90-95℃并通過滴液漏斗，在4小時內，向其中加入150毫升炔丙氧基三甲基硅烷。再經過1小時后，將反應混合物倒入碎冰/HCl中。劇烈攪拌直至TLC顯示甲硅烷基醚全部被除去為止。加入EtOEt，進行相分離，有機相用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并蒸除溶劑，用閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝85∶15)提純得到60.6克3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丙-2-炔-1-醇的赭黃色結晶，熔點為84-85℃(GC-純度＞96％)。
b)將30.3克3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丙-2-炔-1-醇溶解在500毫升無水乙醇中并在室溫和H2壓力為1大氣壓的條件下氫化。分三批加入催化劑(Lindlar A型，30克)。通過GC監視反應原料的消失。在催化反應11小時后，濾出催化劑和使EtOH溶液蒸發至干，得到30.9克橙色油狀的(Z)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丙-2-烯-1-醇(GC-純度91.6％)，該產物無需進一步提純即可直接用于下一步反應。
c)將12.5克鋅粉(通過用HCl，H2O，EtOH，丙酮和EtOEt洗滌來活化)和1.89克剛經過提純的CuCl在120毫升無水EtOEt中回流20分鐘。冷卻后，加入溶解在40毫升EtOEt中的18.0克(Z)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-丙-2-烯-1-醇，接著再加入15.2毫升CH2I2。將混合物回流16小時。然后，將其倒入碎冰上，用EtOEt萃取、用H2O洗滌和用Na2SO4干燥。蒸除溶劑，通過閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝90∶10)提純得到11.28克黃色油狀的(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-環丙基甲醇(GC-純度97.6％)。
d)將5.25毫升剛經過蒸餾的草酰氯溶解在130毫升二氯甲烷中并冷卻至-62℃。緩慢加入9.5毫升無水DMSO(溫度上升至-52℃)。10分鐘后，在-60℃下，滴加溶解在30毫升二氯甲烷中的14.35克(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基甲醇。15分鐘后，加入387毫升NEt3和撤去冷卻浴。1小時后，用碎冰驟冷反應混合物、用AcOEt萃取、用鹽水和水洗滌、用Na2SO4干燥。蒸除溶劑。閃蒸色譜分離法(硅膠，己烷/AcOEt＝96∶4)提純得到12.52克淺黃色的(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基甲醛。
e)將2.34克NaH(50％在礦物油中)懸浮在120毫升無水DMF中，并在0℃下，用16.8克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基巴豆酸乙酯處理。當不再產生H2時(在0℃下，經30分鐘)，在0℃下，緩慢加入溶解在25毫升中的12.5克(1RS，2SR)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基甲醛。連續攪拌30分鐘。然后，將反應混合物倒入EtOH/H2O＝8∶2中并用己烷萃取。己烷層用Na2SO4干燥，蒸除溶劑。閃蒸色譜分離法(硅膠，己烷/AcOEt＝98.5∶1.5)提純得到8.85克無色油狀的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸乙酯(根據1H-NMR計算的純度為94％)，以及8.46克E/Z-混合物((2E，4E)/(2Z，4E)＝2∶1)。
f)將8.84克(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸乙酯(根據1H-NMR計算的純度為94％)溶解在100毫升THF/EtOH＝1∶1的混合溶劑中并用40毫升3N NaOH水溶液處理。將反應混合物在室溫和避光的條件下放置3天。然后，倒入碎冰中、用EtOEt萃取、用水洗滌、用Na2SO4干燥。蒸除溶劑并經雙層結晶(己烷/AcOEt＝8∶2和7∶3)得到4.25克白色結晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸，熔點為150-151℃。
實施例7用相似于實施例6e)和f)的方法，通過Wittig-Horner反應、分離雙鍵異構體和堿催化水解從(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基甲醛和4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基巴豆酸乙酯制備白色結晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1S，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸，熔點為108-110℃，aDRT＝+161°(CHCl3，c＝0.8％)。上述制備中所用的原料醛是使用如下的方法合成的，即使用Chemistry Letters1992，61中所述的對映異構選擇性環丙烷化反應和Swern氧化反應作為主要步驟的合成方法
將1.67克(Z)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)丙-2-烯-1-醇溶解在36毫升二氯甲烷中。在0℃下，加入7.62毫升Et2Zn溶液(1M[己烷])，15分鐘后，再加入溶解在18毫升二氯甲烷中的1.33毫升L-+-酒石酸二乙酯。連續攪拌45分鐘。然后，將反應燒瓶冷卻至-22℃并加入另一份13.8毫升的Et2Zn溶液(1M[己烷])，接著再加入2.23毫升CH2I2。在16小時中使反應燒瓶上升至+18℃。在用碎冰/NH4Cl溶液驟冷之后，混合物用EtOEt萃取、用精餾的HCl和水洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發至干。經閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝87/13)分離得至1.057克(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)環丙基甲醇，根據GC方法確定純度為99％。用相似于Chemistry Letters1992，61中所述的方法來確定絕對構型，但其還未得到充分的證明；光學純度用下一步驟來確定。
將剛經過蒸餾的381毫升草酰氯溶解在13毫升二氯甲烷中并冷卻至-65℃。向其中緩慢加入溶解在4毫升中的687毫升無水DMSO。10分鐘后，在-65℃下，滴加溶解在11毫升二氯甲烷中的1.04克(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)環丙基甲醇。10分鐘后，加入2.79毫升NEt3并撤出冷卻浴。1小時后，用碎冰驟冷反應混合物、用EtOEt萃取、用鹽水和水洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發至干。經閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝9/1)分離得到876毫克淺黃色油狀的(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)環丙基甲醛，根據GC法確定的純度為99％。
由下面的方法確定光學純度(cf.J.Org.Chem.46，5159，1981)將22毫克(1R，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)環丙基甲醛溶解在0.5毫升甲苯中并依次用30毫克MgSO4.2H2O、1毫克pTsOH、和16毫升D-(-)-2，3，-丁二醇處理。在50℃下，將混合物保持110分鐘。然后，將混合物倒入碎冰中，用EtOEt萃取、用H2O洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發至干。用GC分析表明對應于92％的e.e.，非對映異構比為91.9/3.90。1H-NMR光譜分析結果與上述分析結果完全一致。
實施例8
用相似于實施例7的方法，但是，在環丙烷化步驟中使用D-(-)-酒石酸二乙酯，制備白色結晶的(2E，4E)-3-甲基-5-[(1R，2R)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸，熔點為93-96℃，aDRT＝-156°(CHCl3，c＝0.9％)。
實施例9(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯將1.59克2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘溶解在12毫升四氫呋喃中，并在-75℃，用4.37毫升1.5M nBuLi(己烷)處理。15分鐘后，加入溶解在9毫升四氫呋喃中的850毫克徹底干燥的ZnCl2，并在-75℃下，將混合物攪拌30分鐘。
同時，將210毫克((Ph)3P)2PdCl2懸浮在含有12毫升四氫呋喃的第二反應燒瓶中，并通過注射器向其中加入497毫升DIBAL-H(1.2M[甲苯])使其還原。在0℃下攪拌1小時后，向所得的黑色Pd°-溶液中加入溶解在6毫升四氫呋喃中的1.70克(2E，4E)-5-(2-溴-環戊-1-烯基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，然后，再加入以上制備的通過雙端頭針式吸管轉移的芳基鋅溶液。，將整個混合物在室溫下保持1小時，然后，將其倒入碎冰中、用EtOEt萃取、用飽和NaCl溶液洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發至干，余下所得的粗產物經閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝96/4)分離，最終從己烷中重結晶得到1.372克黃色結晶的標題化合物，熔點為83-86℃。
必須預先制備的(2E，4E)-5-(2-溴-環戊-1-烯基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯由下面的方法合成。
將2.03克NaH(50％在礦物油中)懸浮在120毫升DMF中。在0℃下，向其中加入12.9克4-(二乙氧基氧膦基)-3-甲基-丁-2-烯酸乙酯。在0℃下，將混合物攪拌15分鐘，在室溫下，攪拌30分鐘。在再次冷卻至0℃之后，向其中逐滴滴加溶解在11毫升DMF中的5.72克2-溴-環戊-1-烯甲醛并使反應在0℃下進行10分鐘，在室溫下進行2小時。然后，將反應混合物倒入碎冰中、用EtOEt萃取、用飽和NaCl溶液洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發至干。殘留物用閃蒸色譜法(硅膠，己烷/AcOEt＝97/3)提純和從己烷/痕量AcOEt中重結晶，最終得到3.408克黃色結晶狀的(2E，4E)-5-(2-溴-環戊-1-烯基)-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，熔點為85-86℃。
實施例10(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸將1.32克(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯溶解在13毫升THF/EtOH＝1/1的混合溶劑中并用5.6毫升3NNaOH處理。用AcOEt萃取、用H2O洗滌、用Na2SO4干燥并蒸除溶劑，從AcOEt中重結晶得到803毫克黃色結晶狀的標題化合物，熔點為195-196℃(分解)。
實施例11用相似于實施例10的方法制備黃色結晶狀的熔點為159-160℃的(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環庚-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸，和黃色結晶狀的熔點為202-203℃的(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環己-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸實施例A可按如下方法制備硬膠囊劑組分毫克/膠囊1.含有75％化合物I的噴霧干 20燥的粉末二辛基磺基琥珀酸鈉 0.2羧甲基纖維素鈉 4.8微晶纖維素 86.0滑石8.0硬脂酸鎂1.0總量 120以活性組分、明膠和微晶纖維為基質且其中活性組分的平均粒徑＜1微米(由自相關光譜學測定)的噴霧干燥的粉末用羧甲基纖維素和二辛基磺基琥珀酸鈉的溶液潤濕并捏和。將所得的物質造粒、干燥和篩分，并將所得的顆粒與微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂相混合物。將粉末填充入0號(size0)膠囊中。
實施例B可按如下方法制備片劑組分 毫克/片化合物I精細研制的粉末 20粉狀乳糖 100白色玉米淀粉 60Povidone K30 8白色玉米淀粉 112滑石 16硬脂酸鎂 4總量 320將精細研制的活性組分與乳糖和一份玉米淀粉相混合。將混合物用Povidone K30水溶液潤濕并捏和，將所得的物質造粒、干燥和篩分。所得顆粒與其余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鎂相混合物，然后，壓制成適當尺寸的片劑。
實施例C
可以按照下述的方法制備軟膠囊劑組分 毫克/膠囊化合物I 5甘油三酸酯450總量 455在攪拌下和在惰性氣氛及避光的條件下，將10克化合物I溶解在90克中鏈甘油三酸酯中。將所得溶液作為膠囊填充物質加工成含有5毫克活性組分的軟膠囊劑。
實施例D可按照下述的方法制備洗劑組分精細研制的化合物I 1.0克Carbopol934 0.6克氫氧化鈉q.s.ad pH6乙醇，94％ 50.0克軟化水 ad100.0克將活性組分混入避光保存的94％乙醇/水混合物中。加入Carbopol934并攪拌直至完成膠凝化并用氫氧化鈉調節pH值。
權利要求
1.通式I的化合物和其藥學上可接受的羧酸鹽 其中虛線鍵是可有可無的；當有虛線鍵存在時，R1為低級烷基和R2為氫或鹵素，或R1和R2及與其相連的碳原子一起形成5-8元碳環或含有一個硫原子、氧原子或氮原子的5-8元雜環，其中當所說的環為芳族環時，虛線鍵是內消旋體系的一部分；或當虛線鍵不存在時，R1和R2連接在一起為亞甲基以形成順式取代的環丙基環；R3為羥基或低級烷氧基；R4、R5、R6和R7分別為氫或低級烷基；X是(＞CR8R9)n；和n是1、2或3；R8，R9分別為氫或低級烷基；R10為氫、烷基或烷氧基。
2.通式為Ia的權利要求1中的化合物和其藥學上可接受的羧酸鹽 其中R1為低級烷基和R2為氫或鹵素，或R1和R2及與其相連的碳原子一起形成5-8元碳環或含有一個硫原子、氧原子或氮原子的5-8元雜環，其中當所說的環為芳族環時，相鄰于R1和R2的碳原子之間的雙鍵是內消旋體系的一部分；R3-R7、R10和X如通式I中的定義。
3.如權利要求2所述的化合物，其中R1和R2及與其相連的碳原子一起形成5-8元碳環。
4.如權利要求2所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯。
5.如權利要求2所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環戊-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸。
6.如權利要求2所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環庚-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸。
7.如權利要求2所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環己-1-烯基]-戊-2，4-二烯酸。
8.如權利要求2所述的化合物，其中R1和R2及與其相連的碳原子一起形成亞苯基環。
9.如權利要求8所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸。
10.如權利要求2所述的化合物，其中存在有虛線鍵，R1和R2及與其相連的碳原子一起形成5-8元芳族雜環。
11.如權利要求10所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-2-基]-戊-2，4-二烯酸。
12.如權利要求10所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-3-基]-戊-2，4-二烯酸。
13.如權利要求10所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-苯硫-4-基]-戊-2，4-二烯酸。
14.如權利要求2所述的化合物，其中R2是鹵素。
15.如權利要求14所述的化合物，其為(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)]-辛-2，4，6-三烯酸乙酯。
16.如權利要求14所述的化合物，其為(2E，4E，6E)-6-溴-3-甲基-7-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)]-辛-2，4，6-三烯酸。
17.通式為Ib的權利要求1中的化合物和其藥學上可接受的羧酸鹽 其中R3-R7、R10和X如式I中的定義。
18.如權利要求17所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[(1RS，2RS)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸。
19.如權利要求17所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[(1S，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸。
20.如權利要求17所述的化合物，其為(2E，4E)-3-甲基-5-[(1R，2R)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環丙基]-戊-2，4-二烯酸。
21.通式II的化合物 其中A是甲酰基、三芳基磷鎓或二(低級烷氧基)氧膦基；和R1、R2、R4、R5、R6、R7和R10如權利要求1中的定義。
22.一種藥物制劑，其包含權利要求1的通式I的化合物或其藥學上可接受的羧酸鹽和常用的藥物載體物質。
23.權利要求1的通式I的化合物和其藥學上可接受的羧酸鹽的制備方法，其包括通式II的化合物與通式III的化合物反應得到其中的R3為低級烷氧基的通式I的化合物，和如果需要，使所得通式I化合物中的低級烷氧基R3發生水解， 其中A是甲酰基和B是三芳基磷或二(低級烷氧基)氧膦基；或A是三芳基磷或二(低級烷氧基)氧膦基和B是甲酰基；R是低級烷氧基；和R1、R2、R4、R5、R6、R7和R10如權利要求1中的定義。
24.由權利要求25的方法或其顯而易見的化學等同的方法制備的通式I的化合物及其藥學上可接受的羧酸鹽。
25.權利要求1的通式I化合物或其藥學可接受的羧酸鹽用作藥物的用途。
26.權利要求1的通式I化合物或其藥學可接受的羧酸鹽在制備用于治療痤瘡、牛皮癬、白血病的藥物制劑中的應用。
27.基本上如上所述的新化合物、制劑、方法和用途。
全文摘要
式(I)的化合物選擇性地結合到類視色素RXR受體上，和其用作皮膚病和腫瘤病的抗增生劑的用途，其中R
文檔編號C07C47/277GK1152302SQ95194064
公開日1997年6月18日 申請日期1995年7月29日 優先權日1994年8月10日
發明者邁克爾·克勞斯, 艾倫·J·洛維, 彼得·莫爾, 邁克爾·羅森伯格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司