新的紫杉化合物、其制備方法和藥物組合物的制作方法

            文檔序號:3521095閱讀:312來源:國知局
            專利名稱:新的紫杉化合物、其制備方法和藥物組合物的制作方法
            技術領域
            本發明涉及具有下述通式的新紫杉化合物 式中-R表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、芳基、含5-6元環的芳族雜環基,Z表示氫原子或具有下述通式的基 式中R1表示或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基,所述的原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基,其中R2表示-含1-8個碳原子的烷基、含2-8個碳原子的鏈烯基、含3-8個碳原子的炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、含7-10個碳原子的雙環烷基,這些基或許被一個或多個取代基取代,所述的取代基選自于鹵素原子和羥基、含1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許在4位被含1-4個碳原子的烷基取代,或被其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、苯基(或許被一個或多個原子或基取代,所述原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基,-或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基,所述的原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基,或最好選自于呋喃基和噻吩基的芳族5元環雜環基,-或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷基取代的含4-6個碳原子的飽和雜環基,R3表示含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基,所述的原子或萘基選自于鹵素原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基,或具有5元環并含一個或多個相同或不同雜原子的芳族雜環基,所述的雜原子選自于氮、氧或硫原子,所述芳族雜環基或許被一個或多個相同或不同的取代基取代,所述的取代基選自于鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、乙酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基,假定在苯基、α-萘基或β-萘基與芳族雜環基取代基情況下,烷基和其他基的烷基部分含1-4個碳原子烷基,鏈烯基和炔基含2-8個碳原子,芳基是苯基或α-萘基或β-萘基。
            優選地,可以用R和R3表示的芳基是或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基,所述的原子或基選自于鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基,假定烷基和其他基的烷基部分含1-4個碳原子,鏈烯基和炔基含2-8個碳原子,芳基是苯基或α-萘基或β-萘基。
            優選地,可以用R和R3表示的雜環基是具有5元環并含一個或多個相同或不同原子的芳族雜環基,所述原子選自于氮、氧或硫原子,所述的雜環基或許被一個或多個相同或不同的取代基取代,所述的取代基選自于鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和含1-4個碳原子的烷基、含6-10個碳原子的芳基、含1-4個碳原子的烷氧基、含6-10個碳原子的芳氧基、氨基、含1-4個碳原子的烷基氨基,每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含1-4個碳原子的酰氨基、含1-4個碳原子的烷氧基羰基氨基、含1-4個碳原子的酰基、其芳基部分含6-10個碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、其烷基部分含1-4個碳原子的烷基氨基甲酰基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基甲酰基,或其烷氧基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基更具體地,本發明涉及通式(I)的產品,式中R表示含1-4個碳原子的烷基,Z表示氫原子或通式(II)的基,式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基,式中R2表示叔丁基,R3表示含1-6個碳原子的烷基、含2-6個碳原子的鏈烯基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯基,所述的原子或基選自于鹵素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙酰基氨基)、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基,或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基,或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
            更具體地,本發明涉及通式(I)的產品,式中R表示甲基,Z表示氫原子或通式(II)的基,式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基,式中R2表示叔丁基,R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
            其中Z表示通式(II)基的通式(I)的產品具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質。
            根據本發明,其中R和Z如上面所定義的通式(I)的產品可以由下述方式制備通式(III)的有機金屬衍生物與下述通式(IV)的產品作用得到化合物(VI)R-X(III)式中R如上面所定義,X表示諸如鋰原子之類的金屬原子或有機-鎂的殘基(Mg-Y,式中Y表示鹵素原子), 式中Z1表示氫原子或具有下述通式(V)的基 式中R1和R3如前面所定義,或R4表示氫原子和R5表示羥基官能保護基,和/或R4和R5一起構成雜環, 接著或許用氫原子置換由R5和/或R4和R5表示的和由Z1攜帶的保護基。
            一般地,在諸如醚(四氫呋喃)之類的有機溶劑中,在溫度-78℃至30℃下實施本方法。
            優選地,R4表示氫原子,R5表示羥基官能保護基或R4和R5一起構成具有5元環或6元環的飽和雜環。
            當R4表示氫原子時,R5優選地表示甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐基氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐基氧羰基或四氫吡喃基。
            當R4和R5一起構成雜環時,這種雜環優選地是或許在2-位單取代或雙取代的惡唑烷環。
            可以按照下述方式進行由氫原子置換R5和/或R4和R5保護基的過程1)當R4表示氫原子和R5表示羥基官能保護基時,在選自于醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈的有機溶劑中,在溫度-10℃至60℃下操作,借助單獨使用或混合使用的無機酸(鹽酸、硫酸、氫氟酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對-甲苯磺酸)由氫原子置換保護基,2)當R4和R5一起構成具有5元環或6元環的雜環時,更具體地構成具有下述通式的惡唑烷環時 式中R1如前面所定義,R6和R7相同或不同,它們表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基,或其烷基部分含1-4個碳原子,其芳基部分優選地表示或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基,或優選地表示或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基,或R6表示含1-4個碳原子的烷氧基或如三氯甲基之類的三鹵代甲基,或由如三氯甲基之類的三鹵代甲基取代的苯基,和R7表示氫原子,或R6和R7與同它們連接的碳原子一起構成具有4-7元環的環,根據R1、R6和R7的定義,以下述方式進行由氫原子置換由R6和R7構成的保護基a)當R1表示叔-丁氧基羰基,R6和R7相同或不同,它們表示烷基或芳烷基(芐基)或芳基(苯基),或R6表示三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基,R7表示氫原子或R6和R7一起構成具有4-7元環的環時,用無機酸或有機酸,或許在如醇之類的有機溶劑中處理通式(VI)的酯得到下述通式的產品 式中R和R3如前面所定義,它用其苯核或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或下述通式的產品酰化R2-O-CO-X (IX)式中R2如前面所定義,X表示鹵素原子(氟、氯)或-O-R2-或-O-CO-O-R2殘基,以便得到通式(I)的產品,其中Z表示具有通式(II)的基。
            優選地,通式(VI)的產品用甲酸在溫度約20℃下進行處理。
            優選地,在選自于如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯之類的酯和如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷之類的鹵代脂族烴的惰性有機溶劑中,在如碳酸氫鈉之類的無機堿或如三乙基胺之類的有機堿存在下,用其苯基或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或通式(IX)的產品酰化通式(VIII)的產品。在溫度0-50℃,優選地在約20℃進行這種反應。
            b)當R1表示或許被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基或R2O-CO-基,其中R2如前面所定義,R6表示氫原子或含1-4個碳原子的烷氧基,或被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基,R7表示氫原子時,在選自于醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴和芳烴的有機溶劑中,在溫度-10℃至60℃下,優選地在溫度15-30℃下操作,在單獨使用或混合使用化學計算量或催化量的無機酸(鹽酸、硫酸)或有機酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對-甲苯磺酸)存在下由氫原子置換由R6和R7構成的保護基。
            通式(IV)的產品可以通過氧化下述通式的產品得到 式中Z1如前面所定義。
            一般地,使用優選地選自于氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、重鉻酸鉀、重鉻酸銨或氧化錳的氧化劑,在不涉及該分子其余部分情況下進行這種氧化作用。
            根據所使用氧化劑的性質,在無水有機介質中或在水-有機介質中進行這種氧化作用。
            一般地,這種氧化作用是在溫度0-50℃下進行的。
            通式(X)的產品可以通過下述反應得到堿金屬鹵化物(氯化鈉、碘化鈉、氟化鉀)、堿金屬迭氮化物(迭氮化鈉)、季銨鹽或堿金屬磷酸鹽與槳果赤霉素III衍生物或具有下述通式的10-脫乙酰基槳果赤霉素III衍生物反應 式中Z1如前面所定義。
            一般地,在選自于醚(四氫呋喃、二異丙醚、甲基叔丁基醚)和腈(乙腈)的單一的或混合的有機溶劑中,在溫度20℃至反應混合物的沸騰溫度的條件下進行這種反應。
            通式(XI)的產品可以由三氟甲磺酸衍生物如酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亞胺與下述通式的產品作用得到 式中Z1如前面所定義。
            一般地,這種反應是在惰性有機溶劑(或許鹵化的脂族烴、芳烴)中,在諸如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶之類的有機堿存在下,在溫度-50℃至+20℃下進行的。
            可以在EP0253738或EP0336841,或在PCT WO92/09589國際申請中描述的條件下制備通式(XII)的產品。
            通過實施本發明方法所得到的通式(I)的新產品可以采用如結晶或色譜法之類的已知方法進行純化。
            其Z表示通式(II)基的通式(I)的產品具有顯著的生物學性質。
            在活體外,用M.L.Shelanski及其同事的方法[Proc.Natl.Acad.Sci.USA,70,765-768(1973)]測定了從豬大腦提取的微管蛋白的生物學活性。根據G.Chauviere及其同事的方法[C.R.Acad.Sci.,293,serieII,501-503(1981)]進行了將微管解聚為微管蛋白的研究。在這種研究中,其中Z表示通式(II)基的通式(I)產品表現出至少與紫杉酚和Taxotere同樣的活性。
            在體內,其中Z表示通式(II)基的通式(I)產品在采用腹膜內法以1-10mg/Kg劑量對被移植有黑色素瘤B16以及其他液體或固體瘤的小家鼠都表現出活性。
            這些新產品具有抗腫瘤的性質,更具體地對耐Taxol或Taxo-tere的腫瘤具有拮抗活性。這些腫瘤包括具有高mdr1基因表達(多抗藥性基因)的結腸腫瘤。多抗藥性是一種涉及腫瘤耐不同結構和作用機制的不同產品的常用術語。為了通過如P388/DOX之類的試驗腫瘤達到深刻認識,一般都考慮紫杉化合物,P388/DOX是一種選擇耐阿霉素的表達mdr1的細胞系。
            下面的實施例說明本發明。實施例1在5cm3四氫呋喃里的260mg3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5(2R,4S,5R)羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β羥基-7,8β-亞甲基-9,10-二氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯溶液中,在溫度約-78℃的氬氣氛下,滴加0.116cm33M甲基鎂碘的乙醚溶液。在-78℃經過75分鐘后,補充滴加0.116cm33M甲基鎂碘的乙醚溶液。這種反應混合物在-78℃攪拌30分鐘,然后在溫度約0℃下攪拌18小時。在冷卻到溫度約-78℃后,滴加0.116cm33M甲基鎂碘的乙醚溶液,再繼續在-78℃反應20分鐘,在0℃反應30分鐘,然后在20℃反應30分鐘。反應混合物用1cm3飽和氯化銨水溶液和5cm3乙酸乙酯處理。在傾析后,含水相用1.5cm3乙酸乙酯提取,將有機相合并,用硫酸鎂干燥,用燒結玻璃過濾器過濾,再在約40℃減壓(0.27kPa)下濃縮。這樣得到240mg橙色“蛋白酥皮”,它用在直徑1.6cm柱中裝10g二氧化硅(0.063-0.2mm)的常壓色譜法純化(洗提液甲醇-二氯甲烷以體積計3-97),同時回收每份餾分為5cm3的餾分。合并只含所研究產物的餾分,在40℃減壓(0.27kPa)下濃縮2小時至干。這樣得到0.15g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-10α-甲基-7,8β-亞甲基-9-氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯,呈鮮黃″蛋白酥皮″狀。
            75mg3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-10α-甲基-7,8β-亞甲基-9-氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯在1.5cm30.1N鹽酸乙醇溶液中的溶液,在約20℃溫度下攪拌5小時。在溫度約5℃下16小時后,補充加入0.5cm30.1N鹽酸乙醇溶液,讓這種溶液在溫度約20℃下攪拌3小時。反應混合物用2.5cm3二氯甲烷、2.5cm3飽和碳酸氫鈉水溶液和2cm3蒸餾水稀釋。在傾析后,含水相用5cm3二氯甲烷提取,將有機相合并,用硫酸鎂干燥,用燒結玻璃過濾器過濾,在約40℃溫度下減壓(0.27kPa)濃縮。這樣得到124mg黃色″蛋白酥皮″,它再用薄層制備色譜法純化[5個Merck,Kieselgel 60F254制備板,厚度0.5mm,在二氯甲烷中以溶液沉積,洗提液甲醇-二氯甲烷混合物(按體積計5-95)]。在用甲醇-二氯甲烷混合物(以體積計10-90)洗提相應于基本產物的區域后,用燒結玻璃過濾器過濾,然后在約40℃溫度下減壓(0.27kPa)蒸發溶劑,得到37mg3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R,3S)-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-10α-甲基-7,8β-亞甲基-9-氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯,呈白色″蛋白酥皮″狀,它具有如下的特性-R.M.N.譜1H(600MHz,CDCl3,δ,ppm)1.21(s,3HCH3);1.22(s,9HC(CH3)3);1.28(s,3HCH3);1.38(mt,1H在7位的H);1.68和2.31(2mt,每個1H在19位的CH2);1.70(s,3H在10位的CH3);1.85(s,1H在1位的OH);1.87(s,3HCH3);2.17和2.33(2mt,每個1H在14位的CH2);2.17和2.43(分別d和dt,J=16和J=16和4.5Hz,每個1H在6位CH2);2.41(s,3HCOCH3);3.25(mt,1H在2′位的OH);4.05和4.35(2d,J=9Hz,每個1H在20位的CH2);4.30(d,J=7Hz,1H在3位的H);4.42(s,1H在10位的OH);4.60(mt,1H在2′位的H);4.75(d,J=4Hz,1H在5位的H);5.30(mt,1H在3′位的H);5.38(d,J=10Hz,1HCONH);5.67(d,J=7Hz,1H在2位的H);6.33(寬的t,J=9Hz,1H在13位的H);7.30(t,J=7.5Hz,1H在對位3′H芳族);7.37(d,J=7.5Hz,2H在鄰位3′H芳族);7.40(t,J=7.5Hz,2H在間位3′H芳族);7.51(t,J=7.5Hz,2H在間位的OCOC6H5H);7.60(t,J=7.5Hz,1H在對位的OCOC6H5H);8.17(d,J=7.5Hz,2H在鄰位的OCOC6H5H)。
            可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β-羥基-7,8β-亞甲基-9,10-二氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯在9cm3二氯甲烷里的900mg3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-7,8β-亞甲基-9-氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯溶液中,在溫度約20℃的氬氣氛下,加入0.5g4A分子篩,然后分份加入0.43g氯鉻酸吡啶鎓。這種反應混合物在溫度約20℃下攪拌90分鐘,然后在配備Clarcel(聚丙烯酰胺型絮凝劑)的燒結玻璃過濾器上過濾。在用二氯甲烷洗滌固體殘渣后,濾液在溫度約40℃下減壓(0.27kPa)濃縮,這樣得到1.13g褐色漆,它用在直徑2.2cm柱中裝40g二氧化硅(0.063-0.2mm)的常壓色譜法純化(洗提液甲醇-二氯甲烷以體積計2-98),同時回收每份餾分為10cm3的餾分。合并只含所研究產物的餾分,在40℃減壓(0.27kPa)濃縮2小時至干。這樣得到0.63g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β-羥基-7,8β-亞甲基-9,10-二氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯,呈黃綠″蛋白酥皮″狀。
            可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-7,8β-亞甲基-9-氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯在20cm3乙腈和3cm3四氫呋喃里的1.8g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-9-氧-7β-三氟甲磺酰氧-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中,加入1.5g氯化鈉和0.5g4A分子篩。讓反應混合物在氬氣惰性氣氛中回流1小時,再回到溫度約20℃,用燒結玻璃過濾器過濾。固體殘渣用10cm3乙酸乙酯洗滌。將濾液合并,用硫酸鎂干燥,用燒結玻璃過濾器過濾,在約40℃溫度下減壓(0.27kPa)濃縮。這樣得到1.6g黃色″蛋白酥皮″,它再用在直徑3cm的柱中裝60g二氧化硅(0.063-0.2mm)常壓色譜法純化(洗提液乙酸乙酯-二氯甲烷,按體積計20-80),回收每份餾分10cm3。將只含所研究產物的餾分合并,在40℃減壓(0.27kPa)下濃縮2小時至干。這樣得到0.91g3-叔丁基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-7,8β-亞甲基-9-氧-19-去甲-11-紫杉烯-13α-酯,呈白色″蛋白酥皮″狀。
            可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-9-氧-7β-三氟甲磺酸-11-紫杉烯-13α-酯在20cm3無水二氯甲烷和0.68cm3無水吡啶里的1.9g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5(2R,4S,5R)羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,7β,10β-三羥基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯溶液中,在溫度約-35℃的氬氣氛下,滴加0.54cm3三氟甲磺酸酐。這種反應混合物在-35℃攪拌10分鐘,然后在約-5℃溫度下攪拌90分鐘,然后在溫度約-15℃下加入5cm3蒸餾水。在傾析后,含水相用2cm3二氯甲烷再提取,將有機相合并,用硫酸鎂干燥,用燒結玻璃過濾器過濾,再在溫度約40℃減壓(0.27kPa)下濃縮。這樣得到2.4g黃色油,它用在直徑3.2cm柱中裝100g二氧化硅(0.063-0.2mm)的常壓色譜純化(洗提液甲醇-二氯甲烷以體積計2-98),同時回收每份餾分為15cm3的餾分。合并只含所研究產物的餾分,在40℃減壓(0.27kPa)下濃縮2小時至干。這樣得到1.23g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β,10β-二羥基-9-氧-7β-三氟甲磺酸-11-紫杉烯-13α-酯,呈淡黃″蛋白酥皮″狀。
            可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5(2R,4S,5R)羧酸4α-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1,7β,10β-三羥基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯3.95g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-1,3-惡唑烷-5(2R,4S,5R)羧酸4-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β-羥基-9-氧-7β,10β-雙-(2,2,2-三氯乙氧基)羧基-11-紫杉烯-13α-酯在20cm3甲醇和7cm3乙酸混合物中的溶液在氬氣氛中,在攪拌下加熱,直至溫度達到約60℃為止,然后加2g鋅粉。然后在60℃下攪拌這種混合物15分鐘,再冷卻到溫度約20℃,用裝有C鹽的燒結玻璃過濾器過濾。燒結玻璃過濾器用每次15cm3甲醇洗滌2次。濾液在溫度約40℃下減壓(0.27kPa)濃縮至干。往殘渣中加100cm3二氯甲烷。有機相用每次10cm3飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次,然后用10cm3蒸餾水洗滌。用硫酸鎂干燥有機相,用燒結玻璃過濾器過濾,再在溫度40℃減壓(0.27kPa)濃縮至干。這樣得到5.57g白色″蛋白酥皮″,它用在直徑6cm柱中裝300g二氧化硅(0.063-0.2mm)的色譜純化(洗提梯度甲醇-二氯甲烷以體積計由0-100到2-98),同時回收每份餾分為100cm3的餾分。合并只含所研究產物的餾分,在40℃減壓(0.27kPa)下濃縮2小時至干。這樣得到2.52g3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-(2R,4S,5R)羧酸-4-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1,7β,10β-三羥基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯,呈白色″蛋白酥皮″狀。
            可以在國際申請PCT WO94/07878描述的條件下制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-惡唑烷-5-(2R,4S,5R)-羧酸4-乙酰氧基-2α-苯酰氧基-5β,20-環氧-1β-羥基-9-氧-7β,10β-雙-(2,2,2-三氯乙氧基)羧基-11-紫杉烯-13α-酯。
            其中Z表示通式(II)基的通式(I)的新產品表現出很大的非正常細胞增生的抑制活性,還具有能夠治療患有與非正常細胞增生相關疾病的病人的治療作用。這些疾病包括各種組織和/或器官的惡性腫瘤或非惡性腫瘤細胞的非正常細胞增生,這些組織和/器官非限制性地包括肌肉組織、骨組織或結締組織、皮膚、大腦、肺、性器官、淋巴系統或腎系統、乳房細胞或血液細胞、肝、消化器官、胰、甲狀腺或腎上腺。這些疾病還可能包括牛皮癬、固體腫瘤、卵巢癌、乳房癌、腦癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、Kaposi惡腫、膽管癌、絨毛膜癌、成交感神經細胞癌、Wilms腫瘤、Hodgkin病、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、急性或慢性粒細胞淋巴瘤。本發明的新產品對治療卵巢癌是特別有效的。本發明的產品還能夠用于預防或延遲疾病的出現或再出現,或用于治療這些疾病。
            本發明的產品可以按照適合于用藥方法的不同形式給病人用藥,這些用藥方法優選自腸胃道外的方法。腸胃道外的方法包括靜脈內用藥、腹膜內用藥、肌肉內或皮下用藥。更優選的是腹膜內用藥或靜脈內用藥。
            本發明還包括含有至少一種其量足以適于人或獸醫治療使用的通式(I)產品的藥物組合物。可以根據通常的方法使用一種或多種藥學上可接受的添加劑、載體或賦形劑制備這些組合物。適合的載體包括無菌的稀釋劑、含水溶液和各種無毒的溶劑。優選地,這些組合物呈含水溶液或懸浮液形式、呈可以含有乳化劑、染料、防腐劑或穩定劑的注射液形式。
            添加劑或賦形劑的選擇可以根據產品的溶解度和化學性質、特定的用藥方式和良好的藥學實踐加以確定。
            對于腸胃道外用藥,使用含水的或非含水的無菌溶液或懸浮液。為了制備非含水溶液或懸浮液,可以使用如橄欖油或芝麻油之類的天然的植物油,或石蠟油或如油酸乙酯之類的可注射有機酯。無菌的含水溶液可以由藥學上可接受的鹽在水中的溶液以溶液形式構成。含水溶液適合靜脈內用藥,只要例如用足夠量的氯化鈉或葡萄糖適當調整其溶液的pH和實現其溶液的等滲性。滅菌可以采用加熱或任何不改變組合物的其他方法進行。
            應當理解加入到本發明組合物的任何產品對于使用量來說都應該是純的和無毒的。
            這些組合物可以含有至少0.01%藥學活性產品。在組合物中活性產品的量就如同可能規定合適的劑量的那樣。優選地,制備這些組合物,以便腸胃道外方法用藥的單位劑量含約0.01-1000mg活性產品。
            這種治療可以與其他的治療一起進行,所述的其他治療包括抗致癌藥物、單克隆抗體、免疫治療或放射性治療或生物學反應調節劑。反應調節劑非限制性地包括淋巴激活素和細胞因子,如白介素、干擾素(α、β或δ)和TNE。在治療因非正常細胞增生所引起的生理失調時的其他有效化學治療劑,非限制性地包括烷基化劑,如氮芥、環磷酰胺、左旋苯丙胺酸氮芥和對苯丁酸氮芥之類的氮芥,如白消安之類的磺酸烷基酯,如卡氮芥、環己亞硝脲司莫司汀和鏈佐星之類的亞硝替脲,如達卡巴嗪之類的三氮烯,如氨甲葉酸之類的葉酸類似物的抗代謝物,如氟脲嘧啶和阿糖胞苷之類的嘧啶類似物,如巰基嘌呤和巰基鳥嘌呤之類嘌呤類似物,如長春堿、長春新堿和長春地辛之類的長春花生物堿的天然產品,如依托泊甙和替尼泊甙之類的表鬼臼毒素,如放線菌素D、柔毛霉素、阿霉素、博來霉素、普卡霉素和絲裂霉素C之類的抗生素,如L-天門冬酰胺酶之類的酶,如鉑配位配合物之類的各種劑,如順鉑,如羥基脲的取代脲,如甲基芐肼之類的甲基肼衍生物,如米托坦和氨基導眠能之類的腎上腺皮質抑制劑,如強的松之類的腎上腺皮質類固醇類激素和拮抗物,如羥孕酮己酸酯、甲氧基黃體酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯之類的黃體酮,如己烯雌酚和乙炔雌二醇之類的雌激素,如他莫昔芬之類的抗雌激素,如睪丸素丙酸酯和氟羥甲睪丸素之類的雄激素。
            實施本發明方法所使用的劑量是,它允許預防治療或最大的治療反應。這些劑量能按照用藥形式、所選擇的特定產品和待治療病人的原有特點而改變。一般地,這些劑量是治療由非正常細胞增生而引起的生理失調的治療有效劑量。經常、必要地服用本發明的產品,以便達到所要求的治療效果。某些病人對相對高的或低的劑量可能作出快速反應,然后需要維持低的劑量或無需這種維持。一般地,在開始治療應使用低的劑量,必要時,用藥的劑量越來越大,直到達到最佳效果為止。對于另外一些病人,根據所研究病人的生理需要,可能有必要每天服用維持劑量1-8次,優選地1-4次。某些病人只需每天使用一至二次藥也是可能的。
            對于人來說,其劑量一般是0.01-200mg/Kg。對于腹膜內的方法,其劑量一般是0.1-100mg/Kg,優選地是0.5-50mg/Kg,更優選地是1-10mg/Kg。對于靜脈內的方法,其劑量一般是0.1-50mg/Kg,優選地是0.1-5mg/Kg,更優選地是1-2mg/Kg。應當理解,為了選擇最適宜的劑量應該考慮用藥方法、病人的體重、病人的一般健康狀況、年齡和任何可能影響治療效果的因素。
            下述實例說明本發明的組合物。實例將實施例1得到的40mg產品溶解在1cm3Emulphor EL620和1cm3乙醇中,然后往這種溶液加18cm3生理鹽水進行稀釋。
            通過加入生理鹽水1小時內灌注使用這種組合物。
            權利要求
            1.具有下述通式的新紫杉化合物 式中-R表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基、含2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、芳基、含5-6元環的芳族雜環基,Z表示氫原子或具有下述通式的基 式中R1表示或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基,所述的原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基,其中R2表示-含1-8個碳原子的烷基、含2-8個碳原子的鏈烯基、含3-8個碳原子的炔基、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、含7-10個碳原子的雙環烷基,這些基或許被一個或多個取代基取代,所述的取代基選自于鹵素原子和羥基、含1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許在4位被含1-4個碳原子的烷基取代,或被其烷基部分含1-4個碳原子的苯基烷基取代)、含3-6個碳原子的環烷基、含4-6個碳原子的環烯基、苯基(或許被一個或多個原子或基取代,所述原子或基選自于鹵素原子和含1-4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個碳原子的烷氧基羰基,-或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基,所述的原子或基選自于鹵素原子和含1一4個碳原子的烷基或含1-4個碳原子的烷氧基,或最好選自于呋喃基和噻吩基的芳族5元環雜環基,-或許被一個或多個含1-4個碳原子烷基取代的含4-6個碳原子的飽和雜環基,R3表示含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個原子或基取代的苯基或α-萘基或β-萘基,所述的原子或基選自于鹵素原子和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫基、芳基氧、芳硫基、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基,或具有5元環并含一個或多個相同或不同雜原子的芳族雜環基,所述的雜原子選自于氮、氧或硫原子,所述芳族雜環基或許被一個或多個相同或不同的取代基取代,所述的取代基選自于鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基,假定在苯基、α-萘基或β-萘基與芳族雜環基的取代基情況下,烷基和其他基的烷基部分含1-4個碳原子,烯基和炔基含2-8個碳原子,芳基是苯基或α-萘基或β-萘基。
            2.根據權利要求1所述的新紫杉化合物,其中R表示含1-4個碳原子的烷基,Z表示氫原子或通式(II)的基,式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基,式中R2表示叔丁基,R3表示含1-6個碳原子的烷基、含2-6個碳原子的鏈烯基、含3-6個碳原子的環烷基、或許被一個或多個相同或不同的原子或基取代的苯基,所述的原子或基選自于鹵素原子(氟、氯)和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基,或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基,或2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
            3.根據權利要求1所述的新紫杉化合物,其中R表示甲基,Z表示氫原子或通式(II)的基,式中R1表示苯甲酰基或R2-O-CO-基,式中R2表示叔丁基,R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
            4.根據權利要求1-3中任一權利要求所述新紫杉化合物的制備方法,其特征在于讓下述通式(III)的有機金屬衍生物與下述通式(IV)的產品進行反應R-X (III)式中R如前面所定義,X表示諸如鋰原子之類的金屬原子或有機-鎂的殘基, 式中Z1表示氫原子或下述通式的基 式中R1和R3如權利要求1-3中任一權利要求所限定,或R4表示氫原子和R5表示羥基官能保護基,和/或R4和R5一起構成雜環,為了得到下述通式的產品 然后或許用氫原子置換由R5和/或R4和R5表示的保護基。
            5.根據權利要求4所述的方法,其特征在于在惰性有機溶劑中在溫度-78℃至+30℃下操作讓金屬衍生物進行反應。
            6.根據權利要求4所述的方法,其特征在于可以下述方式置換R5和/或R4和R5保護基1)當R4表示氫原子和R5表示羥基官能保護基時,在選自于醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈的有機溶劑中,在溫度-10℃至60℃下操作,借助單獨使用或混合使用的無機酸或有機酸由氫原子置換保護基,2)當R4和R5一起構成具有下述通式的惡唑烷環時 式中R1如權利要求1-3中任一權利要求所限定,R6和R7相同或不同,它們表示氫原子或含1-4個碳原子的烷基,或其烷基部分含1-4個碳原子、其芳基部分優選地表示或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基,或許被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基,或R6表示含1-4個碳原子的的烷氧基或如三氯甲基之類的三鹵代甲基,或由如三氯甲基之類的三鹵代甲基取代的苯基,和R7表示氫原子,或R6和R7與同它們連接的碳原子一起構成具有4-7元環的環,根據R1、R6和R7的定義,以下述方式進行由氫原子置換由R6和R7構成的保護基a)當R1表示叔-丁氧基羰基,R6和R7相同或不同,它們表示烷基或芳烷基或芳基,或R6表示三鹵代甲基或被三鹵代甲基取代的苯基,R7表示氫原子或R6和R7一起構成具有4-7元環的環時,或許在如醇之類的有機溶劑中用無機酸或有機酸處理通式(VI)的酯得到下述通式的產品 式甲R和R3如權利要求1-3中任一權利要求所限定,它用其苯核或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或下述通式產品酰化R2-O-CO-X (IX)式中R2如前面所定義,X表示鹵素原子(氟、氯)或殘基-O-R2或-O-CO-O-R2,以便得到通式(I)的產品,其中Z表示具有通式(II)的基,b)當R1表示或許被取代的苯甲酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基或R20-CO-基,其中R2如權利要求1-3中任一權利要求所限定,R6表示氫原子或含1-4個碳原子的烷氧基,或被一個或多個含1-4個碳原子的烷氧基取代的苯基,R7表示氫原子,在選自于醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴和芳烴的有機溶劑中,在溫度-10至60℃下操作,在單獨使用或混合使用的化學計算量或催化量的無機酸或有機酸存在下由氫原子置換由R6和R7構成的保護基。
            7.藥物組合物,其特征在于它含有至少一種根據權利要求1-3中任一權利要求所述的產品,其中Z表示通式(II)的基,它與一種或多種惰性的或藥學活性的在藥學上可接受的產品相配合。
            全文摘要
            具有下述通式的新紫杉化合物、其制備方法及其藥物組合物。在通式(I)中R表示烷基(1-6個碳原子)、鏈烯基(2-6個碳原子)、炔基(2-6個碳原子)、環烷基(3-6個碳原子)、環烯基(4-6個碳原子)、苯基、含5-6元環不飽和雜環基,Z表示氫原子或具有通式(II)的基,式中R
            文檔編號C07D305/14GK1150422SQ95193480
            公開日1997年5月21日 申請日期1995年6月7日 優先權日1994年6月9日
            發明者H·博查德, J·D·博爾薩特, A·科莫爾康 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司
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