4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并噻吩衍生物的制作方法

專利名稱：4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并噻吩衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于防止LDL的氧化變性的化合物，更詳細地說，涉及一種作為動脈硬化癥、心肌梗塞等疾病的治療劑的有用的化合物。
粥狀動脈硬化癥是引起冠心病、心肌梗塞、腦血栓等局部缺血性疾病的主要原因。這種粥狀動物硬化癥的發病及發展機理與下述現象密切相關，也就是由于生物體內的反應使得被修飾的LDL(變性LDL，變性低密度脂蛋白)通過清除劑受體等而被無秩序地攝入巨噬細胞內，從而引起膽甾醇的過剩蓄積，即所說的由清除劑通路產生的巨噬細胞泡沫化現象。
LDL的修飾是由內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞所引起，進而通過清除劑通路等被攝入巨噬細胞中。另外，已知由于這些細胞所引起的LDL的修飾與由Cu2+所引起的LDL的氧化變性相類似。
LDL主要由膽甾醇酯、磷脂、載脂蛋白B-100構成。由于氧化引起的變性、導致由產生的脂質自由基引起的裂解等載脂蛋白B-100的變化，并引起脂質過氧化生成物與載脂蛋白B-100中的賴氨酸殘基的游離氨基反應以及變成磷脂膽堿的溶血體等現象。另外，作為脂質過氧化反應的結果是引起LDL中硫代巴比土酸反應性物質(TBARSThiobarbituric Acid Reactive Substance)生成量的增加。發生這種氧化變性的LDL(氧化LDL)引起在清除劑通路上膽甾醇的蓄積和巨噬細胞的泡沫化。
因此，具有抗氧化作用和抑制脂質過氧化作用的化合物，由于能夠防止LDL的氧化變性，因此可以抑制動脈硬化病變的發生和進展，從而能夠成為動脈硬化癥的治療劑。
另外，在腦血栓和心肌梗塞等局部缺血性器官疾病的情況下，在缺血部位的血液再灌流時會產生各種活性氧，并因脂質過氧化反應所造成的細胞膜的破壞等使組織障礙進一步惡化。由于具有抗氧化作用的化合物能夠除去各種活性氧和過氧化脂質，因此可以防止局部缺血病變部位的組織障礙，從而可以作為局部缺血性器官障礙的治療藥。
已知維生素E是一種天然的抗氧化劑，對于以維生素E作為基本結構的抗氧化劑也正在研究中，然而至今仍然沒有獲得令人滿意的抗氧化劑。
以下以通式(1)表示的本發明的化合物中的一部分化合物在英國公開公報GB2224028號中公開了其上位概念，但是完全沒有涉及其抗氧化作用及作為動脈硬化治療劑的用途。
本發明的目的是要提供一種在治療以動脈硬化癥為代表的心肌梗塞、腦血栓等局部缺血性器官障礙方面有效的抗氧化劑及為制備該化合物的有用的中間體。
本發明者們認為，特開平2-121975號公報中記載的化合物等現有的抗氧化劑的效果不夠好的原因是由于它對脂質過氧化阻礙作用的反應特異性低，在其到達目標部位之前就已喪失了其活性的緣故，因此本發明的目的在于開發一種具有反應特異性的高效率的抗氧化劑，進行了反復深入的研究，結果發現，由下述通式(1)表示的化合物可以達到最初的目的，由于這一發現，從而完成了本發明，所說通式(I)為 (式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基，或者R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵，從而構成苯并噻吩的骨架，或者R3與R4一起形成也可以含有氧原子、硫原子、氮原子等雜原子的5-8元的螺環；n表示0-2的整數)。
另外，本發明者們還發現，由下述通式(II)表示的化合物是一種在文獻中沒有記載的新化合物，而且它是在合成由通式(I)表示的化合物時有用的合成用中間體，所說通式(II)為 〔式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基；R5表示通式(III)、通式(IV)或通式(V)，其中，通式(III)為 (式中，R8、R9可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)通式(IV)為 (式中，R8、R9、R10可以相同或不同地表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)通式(V)為 (式中，R8表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)R6、R7可以相同或不同，表示低級烷基〕。
也就是說，本發明由通式(I)表示的化合物具有如下所述的三個特征。
(1)它是一種脂溶性的抗氧化劑，在生物體膜、脂質中能夠有效地抑制脂質的過氧化。
(2)在有關氧化的多種自由基中，能夠有效地與擔任脂質過氧化鏈鎖反應的自由基反應，從而能強烈地抑制脂質的過氧化。
(3)由于具有對脂質中的特異脂質過氧化的抑制作用，因此與水溶液中的所謂活性氧(過氧化物、單態氧等)的反應性低。
用于實施本發明的最佳方案由通式(I)表示的本發明的化合物是一種在苯酚性羥基的兩個鄰位上具有叔丁基的化合物，這是一種在文獻上沒有記載的新化合物。雖然本發明化合物中的一部分已在英國公開公報GB2224028中公開了其上位概念，但是在該公報中沒有具體地記載本發明的化合物。
本發明基于一種在苯酚性羥基兩個鄰位上具有叔丁基的由通式(I)表示的化合物具有如試驗例所示特別優良的效果這一事實，本發明提供了由通式(I)表示的化合物或其醫藥上可用的鹽。而且，本發明還包含這些化合物的旋光體。
在本發明中，式中的低級烷基是指碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。作為酰基，可以舉出乙酰基、甲酰基、丙酰基，苯酰基、芐氧基羰基等，優選為乙酰基。
可以帶有取代基的烷基是指碳原子數為1-20的直鏈或支鏈烷基，例如可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
可以帶有取代基的鏈烯基是指碳原子數為2-20的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如可以舉出乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、牦牛兒基、法呢基等。
作為取代基，可以舉出，可以是被鹵素原子、羥基、碳原子數1-6的直鏈或支鏈烷基取代的氨基、烷氧基、芳氧基等。
例如，作為本發明化合物的具體例，可以舉出以下的各種化合物。
4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基苯并〔b〕噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二乙基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正丙基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二異丙基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正丁基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二異戊基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正己基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正庚基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正辛基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二苯基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二芐基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2(4，8，12-三甲基-十三-3(E)，7(E)，11-三烯基)-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基三癸基)-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-正辛基-2，3-二氫苯并噻吩、2，4，6-三叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-7-正丙基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’環戊烷、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環己烷、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環庚烷、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環辛烷、4，6-二叔丁基-2-甲基-5-羥基苯并〔b〕噻吩、2，4，6-三叔丁基-5-羥基苯并〔b〕噻吩、4，6-二叔丁基-2-辛基-5-羥基苯并〔b〕噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-(N，N-二甲基戊基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩、4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氫苯并噻吩。
本發明的化合物例如可按如下方法合成。
(方法A)
(式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R6、R7可以相同或不同，表示低級烷基；R8、R9可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；另外，R8、R9可以共同形成含有氧原子、硫原子、氮原子等雜原子的5-8元的螺環。
(方法B)
(式中，R1、R2、R6、R7的定義同上；R8、R9、R10可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)(方法C)
(式中，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10的定義同上)(方法D)
(式中，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10的定義同上；R11、R12可以相同或不同，表示碳原子數1-6的直鏈或支鏈烷基；R13表示碳原子數1-20的直鏈或支鏈烷基；R14表示低級烷基；R15表示可以被低級烷基取代的苯基；R16表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)在方法A中，通過將式(1)的化合物的苯酚性羥基保護起來即可獲得式(2)的化合物，進而用碘代三甲基硅烷等將式(2)的化合物脫甲基化，即可獲得式(3)的化合物。將式(3)的化合物在乙酸和硫酸混合液中與N-羥甲基-2-氯乙酰胺一起在室溫下攪拌，即可獲得式(4)化合物與式(5)化合物的混合物。將式(4)與式(5)的混合物在乙醇與濃鹽酸的混合溶液中加熱回流，即可獲得式(6)的化合物。為了獲得式(7)的化合物的反應是通過將式(6)的化合物溶解于酸性水溶液中，加入六亞甲基四胺并將其加熱來進行。優選是將式(6)化合物溶解于乙酸水溶液中，加入六亞甲基四胺，加熱回流后，加入鹽酸水溶液，再加熱回流來進行該反應。使式(7)的化合物進行格利雅反應，即可獲得式(8)的化合物。由式(8)的化合物獲得式(9)化合物的反應，是通過將式(8)的化合物例如與吡啶中的亞硫酰氯在室溫下反應，并使其脫水來進行。由式(9)化合物獲得式(10)化合物的工序可通過用N，N-二烷基硫代氨基甲酰氯進行硫代氨基甲酰化來進行。將式(10)的化合物在二苯基醚等溶劑中加熱回流，即可獲得式(11)的化合物。將式(11)的化合物在三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚等溶劑中，加入三氟化硼乙醚配合物等路易斯酸，在室溫下進行反應，即可獲得式(12)的化合物。通過使式(12)的化合物脫保護，即可獲得式(13)的化合物。
在方法(B)中，通過將式(3)的化合物，在氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿的存在下，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等溶劑中，與3-氯-2-甲基-1-丙烯等鹵代鏈烯基反應而獲得式(14)的化合物，接著將其在N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等溶劑中，通過加熱進行轉位反應，從而獲得式(15)的化合物。通過用N，N-二烷基硫代氨基甲酰氯將式(15)的化合物進行硫代氨基甲酰化，即可獲得式(16)的化合物，接著將其在二苯醚等溶劑中加熱回流，即可獲得式(17)的化合物。在將式(17)的化合物脫保護的同時進行閉環反應，即可獲得式(18)的化合物。
在方法C中，用于從方法B中式(17)的化合物獲得式(19)的化合物的反應是通過在四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等與水的混合溶劑中，以催化量的四氧化鋨與高碘酸鈉等在室溫下反應來進行。然后將式(19)的化合物在苯、甲苯等溶劑中，與催化量的對甲苯磺酸或三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚等溶劑中的三氟化硼乙醚配合物等路易斯酸等一起加熱回流，從而獲得式(20)的閉環體。使式(20)的化合物脫保護，即可獲得式(21)的化合物。另外，將式(20)的化合物在乙酸等溶劑中與過氧化氫等反應，即可獲得式(22)的化合物。接著將其在乙酸乙酯、甲醇、乙醇等的溶劑中，以披鈀炭等作為催化劑進行催化還原，從而獲得式(23)的化合物。將式(23)的化合物在四氫呋喃等溶劑中與氫化鋰鋁等反應，使其在脫保護的同時被還原，從而獲得式(24)的化合物。
在方法D中，用于從方法B中的式(17)的化合物獲得式(25)的化合物的反應是通過在乙醚等與水的混合溶劑中，在碘和碳酸氫鈉等堿的存在下，在室溫下進行反應。接著可以按照以下四種方法由式(25)的化合物導出各種衍生物。即1.將式(25)的化合物，在N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在碳酸鉀等堿存在下與氨、伯胺、仲胺等烷基胺在室溫下反應，獲得式(26)的化合物。使式(26)的化合物脫保護，即可獲得式(27)的化合物。
2.將式(25)的化合物，在N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在氫化鈉等堿的存在下與烷醇等反應，獲得式(28)的化合物。再使式(28)的化合物脫保護，即獲得式(29)的化合物。
3.將式(25)的化合物，在N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等溶劑中與乙酸鈉等堿金屬羧酸鹽等反應，獲得式(30)的化合物。使式(30)的化合物脫保護，即獲得式(32)的化合物。
4.將式(25)的化合物在四氫呋喃等溶劑中，在正丁基鋰等堿存在下與1-(對甲苯磺酰)烷基酯、1-苯磺酰烷基酯等反應并同時脫保護，即可獲得式(32)的化合物。接著將式(32)的化合物在四氫呋喃等溶劑中，在氯化鈀〔1，4-雙(二苯基膦酰基)丁烷〕配合物等催化劑的存在下與三乙基硼氫化鋰等反應，或者在甲醇等溶劑中與鈉汞齊等反應而獲得式(33)的化合物。
實施例以下通過實施例詳細說明本發明。應說明，本發明不受這些實施例的限定。
另外，實施例化合物的化學式如下所述。實施例化合物
實施例1 4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)4-乙酸基-3，5-二叔丁基茴香醚的合成將4-羥基-3，5-二叔丁基茴香醚23.6g溶解于150ml的乙酸酐中，加入0.5ml的濃硫酸，在70℃下攪拌2小時。將反應液在減壓下濃縮后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，最后用無水硫酸鎂將其干燥并將其濃縮。將析出的固體在甲醇-水(2∶1)中重結晶，獲得白色固體狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基茴香醚24.5g(收率88％)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.06(s，18H)，2.02(s，3H)，3.47(s，3H)，6.53(s，2H)Mass278(M+)m.p.96.6℃2)4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚的合成將4-乙酸基-3，5-二叔丁基茴香醚0.50g溶解于2ml的二氯甲烷中，在冰冷后向其中滴下碘三甲基硅烷0.31ml。讓其慢慢地恢復至室溫，攪拌2日后，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濃縮后用硅膠色譜法(含有15％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚0.38g(收率80％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.27(s，18H)，2.27(s，3H)，5.22(bs，1H)，6.67(s，2H)Mass222(M+)m.p.156.9℃3)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰氨基甲基)苯酚與6-乙酸基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙酰基)-2，3-二氫-1，3，4H-苯并噁嗪的合成將4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚29g溶解于乙酸與硫酸的9∶1混合溶液200ml中，向其中加入N-羥甲基-2-氯乙酰胺34g，在室溫下攪拌48小時。然后將反應液倒入水中，用1N氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將其直接地用于后面的反應中。這時，將濃縮物的一部分用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，生成物為4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰基氨基甲基)苯酚與6-乙酸基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙酰基)-2，3-二氫-1，3，4-H-苯并噁嗪。
4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰基氨基甲基)苯酚(無色油狀物)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.43(s，9H)，2.28(s，3H)，4.00(s，2H)，4.73(d，2H，J＝6.0Hz)，6.88(s，1H)，7.54(t，1H，J＝6.0Hz)Mass369(M+)6-乙酸基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙酰基)-2，3-二氫-1，3，4H-苯并噁嗪(無色油狀物)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.47(s，9H)，2.30(s，3H)，4.17(s，2H)，5.00(s，2H)，5.33(s，2H)，6.83(s，1H)Mass381(M+)4)4-乙酸基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚的合成將實施例1-3)中獲得的濃縮物溶解于乙醇與濃鹽酸的10∶3混合溶液550ml中，加熱回流2小時。冷卻后，將反應液倒入水中，用1N氫氧化鈉水溶液中和后用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將此濃縮物直接應用于下面的反應中。這時，將濃縮物的一部分用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，主生成物為4-乙酸基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.27(s，9H)，1.37(s，9H)，2.25(s，3H)，4.22(s，2H)，5.18(bs，3H)，6.85(s，1H)Mass293(M+)5)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛的合成將實施例1-4)中獲得的濃縮物溶解于乙酸與水11∶3的混合溶液636ml中，向其中加入六亞甲基四胺19.3g，加熱回流4小時。然后加入4.5N鹽酸85ml，加熱回流20分鐘。冷卻后，將反應液倒入水中，用1N氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(三氯甲烷)精制，獲得淡黃色固體狀的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛19.0g。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.35(s，9H)，1.54(s，9H)，2.35(s，3H)，6.92(s，1H)，10.67(s，1H)，12.32(s，1H)IR(cm-1)2976，1758Mass292(M+)m.p.79.0℃6)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(1-羥基-2-正戊基庚基)苯酚的合成在氮氣氣氛下向10g Mg中加入按常規方法獲得的6-溴十一烷96.4g的四氫呋喃300ml溶液，以此配制格利雅試劑。然后向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-羥基苯甲醛40g的四氫呋喃200ml溶液。在室溫下攪拌2小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(1-羥基-2-正戊基庚基)苯酚24.4g(收率39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.91(m，6H)，1.29(s，9H)，1.33(br，16H)，1.40(s，9H)，2.17(m，1H)，2.28(s，3H)，5.22(m，1H)，6.77(s，1H)，7.89(s，1H)Mass448(M+)7)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯酚的合成向4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(1-羥基-2-正戊基庚基)苯酚23.0g中加入吡啶100g，在冰冷下滴加亞硫酰氯4.6ml。在室溫下攪拌1小時后，在減壓下蒸去吡啶。然后向濃縮物中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯酚19.1g(收率87％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm0.72-0.99(m，6H)，1.12-1.97(m，14H)，1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.25(m，2H)，2.27(s，3H)，5.35(d，1H)，6.14(s，1H)，6.85(s，1H)Mass430(M+)8)O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在氮氣氣氛下將60％的油性氫化鈉0.14g懸浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷下向該懸浮液中滴加4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯酚1.25g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液，在室溫下攪拌1小時。接著將該反應液冰冷，向其中滴加N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯0.43g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液。在室溫下攪拌1小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠柱色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.79g(收率53％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.75(t，3H，J＝6.6Hz)，0.91(t，3H，J＝6.8Hz)，1.11-1.82(m，14H)，1.33(s，9H)，1.35(s，9H)，2.08(t，2H，J＝7. 8Hz)，2.32(s，3H)，3.21(s，3H)，3.43(s，3H)，6.14(s，1H)，6.89(s，1H)Mass517(M+)9)S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在氮氣氣氛下將O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.7g溶解于二苯醚10ml中，加熱回流16小時。冷卻后，將反應液用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.2g(收率29％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.74(t，3H，J＝6.8Hz)，0.91(t，3H，J＝7.0Hz)，1.08-1.76(m，14H)，1.33(s，9H)，1.35(s，9H)，2.12(t，2H，J＝
7.4Hz)，2.31(s，3H)，3.04(s，6H)，6.31(s，1H)，7.41(s，1H)Mass517(M+)10)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下向S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.2g中加入BF3乙醚配合物10ml，在室溫下攪拌3小時。然后將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用三氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并噻吩0.1g(收率57％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.88(m，6H)，1.29(s，9H)，1.30(br，12H)，1.38(s，9H)，1.76(m，4H)，2.28(s，3H)，3.26(d，1H，J＝15.2Hz)，3.
33(d，1H，J＝15.2Hz)，7.07(s，1H)Mass446(M+)11)4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋰鋁0.07g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，2-正戊基-2，3-二氫苯并噻吩0.85g的四氫呋喃10ml溶液。加熱回流3小時后讓其恢復至室溫，加入10％的鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(正己烷)精制，獲得無色油狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并噻吩0.55g(收率72％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.29(br，12H)，1.39(s，9H)，1.52(s，9H)，1.73(m，4H)，3.33(s，2H)，5.08(s，1H)，6.95(s，1H)IR(cm-1)3648，2952Mass404(M+)實施例2 4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯的合成將實施例1-2)中獲得的4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚10g和碳酸鉀15.6g一起溶解于300ml的丙酮中，向其中加入3-溴-1-丙烯0.39ml，回流一晝夜。將反應液減壓濃縮，向其中加水，用乙醚萃取，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后將其濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，定量地獲得無色油狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯基氧基)苯11.0g。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，18H)，2.27(s，3H)，4.47(d，2H，J＝5.0Hz)，5.05-5.57(m，2H)，5.
68-6.37(m，1H)，6.81(s，2H)Mass304(M+)2)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚的合成將4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯11.0g溶解于N，N-二甲基苯胺50ml中，在氮氣氣氛下加熱回流18小時。讓其恢復至室溫，在減壓下濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有15％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚8.84g(收率77％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.42(s，9H)，2.28(s，3H)，3.52-3.84(m，2H)，4.88-5.42(m，3H)，5.68-6.45(m，1H)，6.79(s，1H)Mass304(M+)m.p.103.6℃3)O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在氮氣氣氛下將60％油性氫化鈉0.32g懸浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷下向該懸浮液中滴加4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚2.0g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液，在室溫下攪拌1小時。然后將反應液冰冷，向其中滴加N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯0.99g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液。在室溫下攪拌1小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯2.05(收率79％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.33(s，9H)，1.43(s，9H)，2.30(s，3H)，3.27(s，3H)，3.42(s，3H)，3.62(m，2H)，4.72-5.05(m，2H)，5.63-6.
18(m，1H)，6.95(s，1H)Mass391(M+)m.p.134.3℃4)S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在氮氣氣氛下將O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯1.0g溶解于二苯醚10ml中，加熱回流16小時。冷卻后，將反應液用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.74g(收率74％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33(s，9H)，1.43(s，9H)，2.31(s，3H)，3.05(bs，6H)，3.88(d，2H，J＝5.0Hz)，4.71(d，1H，J＝17.2Hz)，5.00(d，1H，J＝10.2Hz)，5.83-6.00(m，1H)，7.42(s，1H)Mass391(M+)m.p.133.6℃5)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋰鋁0.14g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.7g的四氫呋喃10ml溶液。加熱回流3小時后讓其恢復至室溫，在氮氣氣氛下十分小心地向反應液中加入乙酸10ml，再加熱回流30分鐘。冷卻后，加入10％的鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有5％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩0.35g(收率70％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.42(d，3H，J＝6.6Hz)，1.52(s，9H)，3.17(m，1H)，3.64(m，1
H)，3.80(m，1H)，5.11(s，1H)，7.01(s，1H)IR(cm-1)3620，2956Mass278(M+)m.p.96.7℃實施例34，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯基氧基)苯的合成在氮氣氣氛下將60％油性氫化鈉0.18g懸浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷下向該懸浮液中滴加由實施例1-2)中合成的4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚1.0g溶解于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液，攪拌30分鐘。然后讓反應液恢復至室溫，接著往其中滴加3-氯-2-甲基-1-丙烯0.45ml。在室溫下攪拌2小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液15ml，用乙醚萃取，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯基氧基)苯1.08g(收率90％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，18H)，1.83(s，3H)，2.30(s，3H)，4.37(s，2H)，5.02(br，2H)，6.83(s，2H)Mass318(M+)2)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚的合成將4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯基氧基)苯24.0g溶解于N，N-二甲基苯胺100ml中，在氮氣氣氛下加熱回流18小時。待其恢復至室溫后，在減壓下濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚6.66g(收率28％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.37(s，9H)，1.88(s，3H)，2.28(s，3H)，3.34(br，2H)，4.60(bs，1H)，4.88(bs，1H)，5.02(bs，1H)，6.79(s，1H)Mass318(M+)m.p.102.0℃3)O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在氮氣氣氛下將60％的油性氫化鈉0.75g懸浮于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在冰冷下向該懸浮液中滴加4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚4.57g的N，N-二甲基甲酰胺20ml溶液，在室溫下攪拌1小時。然后將該反應液冰冷，向其中滴加N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯1.82g的N，N-二甲基甲酰胺20ml溶液。在室溫下攪拌1小時后，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后將其濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯3.04g(收率52％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33(s，9H)，1.40(s，9H)，1.77(s，3H)，2.31(s，3H)，3.25(s，3H)，3.29-3.60(m，2H)，3.45(s，3H)，4.29(bs，1H)，4.76(bs，1H)，6.96(s，1H)Mass405(M+)m.p.152.1℃4)S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在氮氣氣氛下將O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯1.0g溶解于二苯醚10ml中，加熱回流16小時。冷卻后將該反應液用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正丙烷)精制，獲得白色固體狀的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.57g(收率57％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33(s，9H)，1.40(s，9H)，1.83(s，3H)，2.31(s，3H)，3.06(bs，6H)，3.70(m，2H)，4.00(bs，1H)，4.74(bs，1H)，7.41(s，1H)Mass405(M+)m.p.132.1℃5)4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋁鋰0.1g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.5g的四氫呋喃10ml溶液。在加熱回流3小時后讓其恢復于室溫，在氮氣氣氛下十分小心地向反應液中加入乙酸10ml，再加熱回流30分鐘。待其冷卻后，向其中加入10％鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有5％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并噻吩0.25g(收率70％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.51(s，6H)，1.52(s，9H)，3.34(s，2H)，5.11(s，1H)，6.98(s，1H)IR(cm-1)3644，2956Mass292(M+)m.p.79.0℃實施例4 4，6-二叔丁基-5-羥基苯并〔b〕噻吩的合成1)S-(4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-甲酰基甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成將實施例2-4)中合成的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯1.0g溶解于四氫呋喃-水(3∶1)的混合溶液20ml中，向其中加入四氧化鋨50mg和高碘酸鈉1.1g，在室溫下攪拌一晝夜。接著向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的S-(4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-甲酰基甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.52g(收率52％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.30(s，9H)，1.43(s，9H)，2.33(s，3H)，3.01(s，6H)，4.10(bs，2H)，7.47(s，1H)，9.62(bs，1H)Mass393(M+)2)5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩的合成將S-(4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-甲酰基甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.5g溶解于苯15ml中，加入催化量的對甲苯磺酸，加熱回流1小時。冷卻后，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩0.3g(收率78％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.37(s，9H)，1.54(s，9H)，2.31(s，3H)，7.28(d，1H，J＝6.0Hz)，7.62(d，1H，J＝6.0Hz)，7.72(s，1H)Mass304(M+)3)4，6-二叔丁基-5-羥基苯并〔b〕噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋰鋁0.11g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩0.9g的四氫呋喃10ml溶液。加熱回流3小時后讓其恢復至室溫，加入10％的鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(正己烷)精制，獲得淡黃色固體狀的4，6-二叔丁基-5-羥基苯并〔b〕噻吩0.7g(收率90％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.71(s，9H)，5.64(s，1H)，7.31(d，1H，J＝5.9Hz)，7.66(s，1H)，7.72(d，1H，J＝5.9Hz)IR(cm-1)3644，2952Mass262(M+)m.p.107.4℃實施例5 4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)5-乙酸基-4，6-二叔丁基二氧代苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物的合成將實施例4-2)合成的5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩0.3g溶解于乙酸2ml中，向其中加入35％的過氧化氫水溶液2.2ml，加熱回流1小時。冷卻后，向其中加水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有50％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物0.3g(收率89％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm1.35(s，9H)，1.43(s，9H)，2.33(s，3H)，6.63(d，1H，J＝7.0Hz)，7.56(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.0Hz)Mass336(M+)m.p.195.0℃2)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物的合成向5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物0.3g的乙酸乙酯10ml溶液中加入10％披鈀炭0.03g，在氫氣氣氛下攪拌一晝夜。濾去披鈀炭后濃縮，將濃縮物用硅膠色譜法(含有50％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得白色固體狀的5-乙酰基-4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物0.27g(收率90％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.35(s，9H)，1.44(s，9H)，2.36(s，3H)，3.33-3.69(m，4H)，7.65(s，1H)Mass338(M+)m.p.182.0℃3)4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋰鋁0.15g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物0.27g的四氫呋喃10ml溶液。在加熱回流3小時后使其恢復至室溫，加入10％的鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(正己烷)精制，獲得淡黃色固體狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩10mg。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.41(s，9H)，1.54(s，9H)，3.22(t，2H，J＝7.6Hz)，3.53(t，2H，J＝7.6Hz)，5.13(s，1H)，7.08(s，1H)IR(cm-1)3640，2956Mass264(M+)實施例6 4，6-二叔丁基-5-羥基-2，3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環己烷的合成按照與實施例1同樣的方法合成標題化合物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.45-1.65(m，10H)，1.
53(s，9H)，3.34(s，2H)，5.10(s，1H)，6.96(s，1H)IR(cm-1)3644，3620，2924Mass332(M+)m.p.128.5℃實施例7 4，6-二叔丁基-5-羥基-2-(N，N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成將實施例3-4)中合成的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯40g溶解于乙醚-水(3∶1)的混合溶液400ml中，加入碳酸氫鈉16.6g和碘37.7g，在室溫下攪拌30分鐘。接著向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，獲得淡黃色油狀的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩45.3g(收率99％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.29(s，9H)，1.42(d，9H，J＝0.7Hz)，1.69(d，3H，J＝6.9Hz)，2.30(d，3H，J＝2.0Hz)，3.17(dd，1H，J＝15.2Hz，J＝1.3Hz)，3.52-3.72(m，2H)，3.79(d，1H，J＝15.2Hz)，7.07(d，1H，J＝4.3Hz)Mass460(M+)2)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成將5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩2.0g溶解于N，N-二甲基甲酰胺-水(3∶1)的混合溶液40ml中，向其中加入N，N-二甲胺鹽酸鹽2.47g和碳酸鉀4.2g，在室溫下攪拌一晝夜。然后向反應液中加水并用己烷萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有33％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩1.6g(收率98％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.29(s，9H)，1.39(s，9H)，1.54(d，3H，J＝18.5Hz)，2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.56(d，1H，J＝5.9Hz)，2.66(d，1H，J＝4.9Hz)，3.21(dd，1H，J＝15.2Hz，J＝5.9Hz)，3.44(dd，1H，J＝17.5Hz，J＝15.2Hz)，7.08(d，1H，J＝3.3Hz)Mass377(M+)
3)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋰鋁0.16g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩1.6g的四氫呋喃30ml溶液。加熱回流3小時后使其恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩1.29g(收率91％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.52(s，3H)，1.53(s，9H)，2.35(s，6H)，2.52(d，1H，J＝13.5Hz)，2.58(d，1H，J＝13.5Hz)，3.19(d，1H，J＝15.2Hz)，3.55(d，1H，J＝15.2Hz)，5.09(s，1H)，6.96(s，1H)IR(cm-1)3640，2960Mass335(M+)實施例8 4，6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)5-乙酸基-2-乙酸基甲基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成將實施例7-1)中合成的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩2.0g溶解于六甲基磷酰三胺30ml中，加入乙酸鈉0.71g，在室溫下攪拌一晝夜。然后向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的5-乙酸基-2-乙酸基甲基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩1.0g(收率59％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.29(s，9H)，1.38(d，9H，J＝1.0Hz)，1.56(d，3H，J＝3.3Hz)，2.05(d，3H，J＝15.2Hz)，2.29(s，3H)，3.24(dd，1H，J＝25.4Hz，J＝15.2Hz)，3.57(dd，1H，J＝18.1Hz，J＝15.2Hz)，4.16(dd，1H，J＝37.3Hz，J＝11.2Hz)，4.18(s，1H)，7.08(d，1H，J＝1.7Hz)Mass392(M+)2)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下將氫化鋰鋁0.14g懸浮于四氫呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-2-乙酸基甲基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩0.6g的四氫呋喃20ml溶液。加熱回流3小時后讓其恢復至室溫，加入10％的鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩0.39g(收率84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.52(s，9H)，1.53(s，3H)，1.98(t，1H，J＝6.6Hz)，3.25(d，1H，J＝15.5Hz)，3.46-3.60(m，2H)，3.
59(d，1H，J＝15.5Hz)，5.15(s，1H)，6.
96(s，1H)IR(cm-1)3640，3432，2956Mass308(M+)實施例9 4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩的合成1)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-2-對甲苯磺酰基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩的合成把按照〔Gosselin，P.et.al.，synthesis，876，(1984)〕的方法合成的3，7-二甲基-1-(對甲苯磺酰基)-2(E)，6-辛二烯1.52g溶解于四氫呋喃-六甲基磷酰三胺(4∶1)的混合溶液12ml中，在-78℃下滴加正丁基鋰(1.6M正戊烷溶液)3.42ml，攪拌2小時。然后在-78℃滴加按實施例7-1)合成的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氫苯并噻吩2.0g的四氫呋喃10ml溶液，攪拌4小時。反應后，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得淡黃色油狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-2-對甲苯磺酰基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩0.5g(二種立體異構體的混合物)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.12-1.73(m，12H)，1.37(s，4.5H)，1.38(s，4.5H)，1.50(s，9H)，1.89-2.08(m，4H)，2.42(s，1.5H)，2.44(s，1.5H)，2.69-2.76(m，2H)，3.26-3.51(m，2H)，3.95-4.06(m，1H)，5.03-5.07(m，2H)，5.11(s，0.5H)，5.12(s，0.5H)，6.89(s，0.5H)，6.90(s，0.5H)，7.25-7.32(m，2H)，7.64-7.76(m，2H)IR(cm-1)3636，2920Mass582(M+)
2)4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩的合成在氮氣氣氛下，將4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-2-對甲苯磺酰基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩0.5g溶解于四氫呋喃4ml中，在0℃下加入按照〔Sugi，Y.et al.，Chem.Lett.，1331(1982)〕的方法合成的氯化鈀〔1，4-雙(二苯基膦酰基)丁烷〕配合物48mg，然后滴加三乙基鋰硼氫化物(1M四氫呋喃溶液)3.2ml，在-20℃下攪拌一晝夜。反應后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將濃縮物用硅膠色譜法(含有2％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩0.15g(收率41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.47(s，3H)，1.52(s，9H)，1.59(s，3H)，1.61(s，3H)，1.67(s，3H)，1.70-1.88(m，2H)，1.94-2.
18(m，6H)，3.31(d，1H，J＝15.2Hz)，3.
39(d，1H，J＝15.2Hz)，5.06-5.19(m，2H)，5.10(s，1H)，6.97(s，1H)IR(cm-1)3644，2960Mass428(M+)實施例104，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氫苯并噻吩的合成向實施例9中制得的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-壬-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氫苯并噻吩0.1g與乙酸乙酯-乙酸(9∶1)的混合溶液20ml中加入10％的披鈀炭0.5g，在氫氣氣氛下攪拌一晝夜。將披鈀炭濾去后將濾液濃縮，將濃縮物用硅膠色譜(含有4％乙酸乙酯的正己烷)精制，獲得無色油狀的4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氫苯并噻吩0.09g(收率91％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.86(dd，9H，J＝6.6Hz，J＝3.0Hz)，1.
05-1.35(m，12H)，1.39(s，9H)，1.45(s，3H)，1.52(s，9H)，1.56-1.83(m，2H)，3.30(d，1H，J＝15.2Hz)，3.36(d，1H，J＝15.2Hz)，5.10(s，1H)，6.
97(s，1H)IR(cm-1)3648，2952Mass432(M+)實施例11 4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-十三碳-3(E)，7(E)，11-三烯基)-2，3-二氫苯并噻吩的合成按照與實施例9同樣的方法合成標題化合物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，1.47(s，3H)，1.52(s，9H)，1.59(s，6H)，1.61(s，3H)，1.68(s，3H)，1.71-1.88(m，2H)，1.90-2.
19(m，10H)，3.31(d，1H，J＝15.2Hz)，3.38(d，1H，J＝15.2Hz)，5.00-5.16(m，3H)，5.10(s，1H)，6.97(s，1H)IR(cm-1)3644，2960Mass496(M+)實施例12 4，6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2，3-二氫苯并噻唑的合成按照與實施例10同樣的方法合成標題化合物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.83-0.88(m，12H)，0.99-1.28(m，18H)，1.39(s，9H)，1.45(s，3H)，1.52(s，9H)，3.30(d，1H，J＝15.2Hz)，3.36(d，1H，J＝15.2Hz)，5.10(s，1H)，6.97(s，1H)IR(cm-1)3648，2952Mass502(M+)以下的試驗例1-3表明，本發明的化合物是一種十分優良的抗氧化劑。
試驗例1硫代巴比土酸反應性物質量向一種按照Havel等人的方法(Havel，R.J.et al，J.clin.Invest.，34，1345(1955))配制的兔LDL中加入Cu2+5μM，加熱，以生成的硫代巴比土酸反應性物質量(TBARS量)作為指標，研究該化合物的抗氧化作用。
結果示于表1中。
試驗例2 對于亞油酸自動氧化引起的過氧化脂質自由基的效果使用ゥミホタルルシフェリン衍生物(2-甲基-6-(對甲氧基苯基)-3，7-二氫咪唑并〔1，2-a〕吡嗪-3-酮MCLA)作為氧化脂質自由基的敏化劑，研究對于亞油酸自動氧化所引起的過氧化脂質自由基的效果。把含有MCLA(0.2μM)、亞油酸(10mM)的正丁醇0.5ml加入一個發光測定用管形瓶中，在37℃的恒溫槽中測定由于自動氧化引起的發光。
結果示于表2中
試驗例3對于兔LDL的AAPH所引起的熒光性變性的效果使用作為不通過活性氧的脂質過氧化反應自由基引發劑的2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)氯化氫(AAPH)(Sato，K.etal.，Arch.biochem.Biophys.，279，402(1990))，研究化合物對于兔LDL熒光性變性的效果。向-種按照Havel等人的方法(Havel，R.J.etal.，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))配制的兔LDL中加AAPH2 mM，在37℃下保溫24小時，根據Ex.360nm、Em.430nm處的熒光來測定在用凝膠過濾HPLC分離后的LDL部分的熒光性變性。
結果示于表3中
根據以上示出的試驗例1-3的結果，可以明顯地看出，本發明的化合物具有優良的抗氧化活性。而且，根據試驗例1的TBARS的實驗體系，可以把由Cu2+產生的活性氧作為直接的自由基引發劑來考慮，在該體系中，雖然水溶性的活性氧消去劑也是有效的，但是本發明的化合物，在使用試驗例3的AAPH的實驗體系中也有效，因此可以證明，本發明的化合物對于那些用水溶性的活性氧清除劑所不能抑制的，由以碳為中心的自由基所引起的過氧化連鎖反應也能抑制。這一事實表明，本發明的化合物能夠進入LDL內部的脂質層，能顯示出有效的抗氧化作用。
由通式(I)表示的化合物具有抑制LDL的氧化變性的作用，可用作動脈硬化癥的治療劑。另外，由通式(II)表示的化合物可作為在合成通式(I)所表示的化合物時有用的中間體。
權利要求
1.由通式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽，所說的通式(I)為 (式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基，或者R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵，從而構成苯并噻吩的骨架；n表示0-2的整數)。
2.如權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，在所說的通式(I)中，R1、R2、R3的定義同上；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基，或者R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵，從而構成苯并噻吩的骨架；n表示0。
3.如權利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽，在所說的通式(I)中，R1、R2、R3的定義同上；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；n表示0。
4.如權利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽，在所說的通式(I)中R1、R2、R3的定義同上；R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵；n表示0。
5.如權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，在所說的通式(I)中R1、R2、R3的定義同上；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基，或者R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵，從而構成苯并噻吩的骨架；n表示2。
6.如權利要求5所述的化合物或其可藥用的鹽，在所說的通式(I)中R1、R2、R3的定義同上；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；n表示2。
7.如權利要求5所述的化合物或其可藥用的鹽，在所說的通式(I)中R1、R2、R3的定義同上；R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵；n表示2。
8.由通式(II)表示的化合物或其可藥用的鹽，所說通式為 〔式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基；R5表示通式(III)、通式(IV)或通式(V)，其中，通式(III)為 (式中，R8、R9可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)通式(IV)為 (式中，R8、R9、R10可以相同或不同地表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)通式(V)為 (式中，R8表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)R6、R7可以相同或不同，表示低級烷基〕。
9.如權利要求8所述的化合物或其可藥用的鹽，其中的通式(II)為 〔式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R5表示通式(III) (式中，R8、R9可以相同或不同，表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)；R6、R7可以相同或不同地表示低級烷基〕。
10.如權利要求8所述的化合物或其可藥用的鹽，其中的通式(II)為 (式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R5表示通式(IV) (式中，R8、R9、R10可以相同或不同地表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)；R6、R7可以相同或不同，表示低級烷基)。
11.如權利要求8所述的化合物或其可藥用的鹽，其中的通式(II)為 (式中，，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R5表示通式(V) (式中，R8表示氫原子，可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基)；R6、R7可以相同或不同地表示低級烷基)。
12.由通式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽，所說的通式(I)為 (式中，R1表示氫原子、低級烷基或酰基；R2、R3可以相同或不同地表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或者可以帶有取代基的鏈烯基；R4表示氫原子、可以帶有取代基的烷基或可以帶有取代基的鏈烯基，或者R3的鄰接碳原子和與其鄰接的碳原子之間形成雙鍵，從而構成苯并噻吩的骨架，或者也可以由R3與R4一起含有氧原子、硫原子、氮原子等雜原子而形成5-8元的螺環；n表示0-2的整數)。
全文摘要
由式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽，(式中，R
文檔編號C07D333/56GK1148386SQ9519305
公開日1997年4月23日 申請日期1995年4月11日 優先權日1994年4月11日
發明者加藤好章, 石川彰, 田村邦雄 申請人:中外制藥株式會社