專利名稱：咪唑衍生物在治療與血管緊張肽at1及at2受體有關疾病方面的應用，某些這樣的化合物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及咪唑衍生物在治療與血管緊張肽AT1及AT2受體有關疾病方面的新用途，某些這樣的化合物，它們的制法，它們作為醫藥的應用以及含有它們的藥物組合物。
血管緊張肽II是一種已知促循環的激素，如在歐洲專利申請EP0465368和EP0503162以及國際專利申請WO91/14367中所特別指出的，它還可作為與中樞神經系統相稱的神經肽。
最近已證實，實際上存在兩亞類血管緊張肽II受體受體AT1和受體AT2。
研究的興趣首先在于，要證實受體AT1的拮抗劑是一種具有抗高血壓活性的物質。
剛剛得到證實，本發明的式(I)化合物不僅有對AT1受體的親和力，也有對AT2受體的親和力。
因此，本發明的式(I)化合物就特別地成為治療由于對血管緊張肽II的AT1受體及AT2受體進行異常刺激而導致的疾病方面新用途的對象。
所以本發明的目的是式(I)的化合物在制備用于治療由血管緊張肽的AT2受體和AT2受體受到異常刺激而導致的疾病所用藥物組合物方面的新應用。 式中，R1代表至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，還有基團中烷基為最多含6個碳原子的直鏈或支鏈基團的芳烷基，R2代表a)-S-R、-OR和 等基團，這里R代表最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、最多含有6個碳原子的環烷基或芳基，這些烷基、烯基、環烷基和芳基可任意地含有選自鹵素原子、羥基、最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和烷硫基和苯基的一個或多個取代基，這里的苯基自身也可任意地含有一個或多個選自鹵素原子、羥基和最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，b)鹵素原子，c) Z基團，這里Z代表羥基、烷氧基或游離的、鹽化或酯化的羧基，R3選自——游離的、鹽化的或酯化的羧基，——可任意地帶有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——鹵素原子，——含有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或烷硫基，它們可任意含有選自鹵原子及如下基團的一個或幾個取代基·羥基、烷氧基、酰基、芳基，·游離的、鹽化的、酯化或酰胺化的羧基， 其中，R6和R7或R8與R9是相同或不同的，它們選自·氫原子，·最多含有6個碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，這些基團還可任意含有一個或多個相同或不同的，選自鹵素原子、羥基、最多含有6個碳原子的烷氧基或游離的、鹽化的或酰化的羧基等的取代基，
·芳基、芳基烷基和芳基烯基，這里的烷基和烯基是最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的基團，這些芳基、芳烷基和芳烯基可任意地含有一個或多個選自鹵素原子、羥基、硝基、最多含有6個碳原子的烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和酰基、任意含有一個或兩個相同或不同的，最多含有6個碳原子烷基取代基的氨基，以及游離的、鹽化或酯化的羧基等的取代基，或者R6和R7以及R8和R9分別與和它們相連的氮原子構成雜環基，這些雜環基可選自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噠嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、嗎啉基和硫代嗎啉基、氮雜、二氫吲哚基，這些基團可任意地帶有一個或多個選自鹵原子、羥基、三氟甲基、最多含有6個碳原子的烷基和烷氧基等的相同或不同的取代基，或者相同或不同的R8和R9代表一個氨基酸，或者R8或R9中的一個代表氨基甲酰基、烷氧羰基或芐氧羰基，或者R8與R9和與它們相連的氮原子一起構成苯二亞甲酰基或琥珀亞酰基，R4代表a)-(CH2)ml-COOR14、-(CH2)ml-CONHR14、-(CH2)ml-CN，式中ml代表0～4的整數，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和 ，-(CH2)ml-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2-SO2-NHR14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，NH-CH2-SO2-NHR14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，SO2-NHCO2R14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，-SO2-NH-CS-R14，-SO2-NH-CS-NH-R14，式中D代表氧原子或硫原子，
b)-SO2-W-R14基，式中W代表-NR15-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R15或-NH-CO-NR15-基團，式中R14和R15可以是相同或不同的，選自氫原子、最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、最多含有6個碳原子的環烷基和芳基，這些烷基、烯基、環烷基和芳基可任意帶有一個或幾個選自鹵原子、羥基、最多含有4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、單烷基或二烷基氨基、游離的、鹽化的或酯化的羧基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、環烷基、環烯基、芳基、苯硫基、吡啶基、四唑基、噻吩基、硝基吡啶基、嘧啶基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、三唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基和甲基四氫呋喃基等的取代基，這些基團又任意地含有一個或多個選自鹵原子和羥基，或最多含有4個碳原子的烷氧基的取代基；或者R14及R15和它們相連的氮原子一起構成一個選自吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基的基團，而且規定，在式(I)化合物中的烷基可任意插入一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，而且在式(I)化合物中的硫原子可任意地與氧結合，呈砜或亞砜的形式，所述式(I)化合物呈全部可能的消旋、對映體及非對映異構體形式，以及為所述式(I)化合物與無機酸和有機酸或與無機堿和有機堿的加合鹽的形式。
在歐洲專利申請EP465368和EP503162中敘述了如上面所定義的式(I)產物，因而可特別用在這兩份歐洲專利申請所指出的方法制備它。
在式(I)的產物及在下文中——直鏈和支鏈烷基一詞優選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，但也表示戊基或己基，特別是異戊基和異己基，——直鏈和支鏈烯基一詞優選表示乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基以及特別是1-丁烯基，或者是戊烯基，——直鏈和支鏈炔基一詞優選表示乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
在插入一個或多個雜原子的烷基中，我們可以列舉比如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、丙硫基丙基、丙氧基丙基、丙硫基乙基、甲硫基甲基，——鹵素原子一詞優選表示氯原子，但也可以表示氟原子、溴原子和碘原子，——直鏈和支鏈的烷氧基一詞優選表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，但也可以表示直鏈的仲或叔丁氧基，——酰基一詞優選表示具有1～6個碳原子的基團，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可以表示戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基，——酰氧基一詞表示比如在基團中酰基有如上定義的酰氧基，優選表示甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或苯甲酰氧基，——環烷基一詞優選表示環丙基、環丁基和特別是環戊基和環己基，——芳基一詞表示碳環或雜環、不飽和的單環基團或由稠環構成的基團、并規定該雜環基可含有一個或多個選自氧、氮或硫原子的相同或不同雜原子。
作為這種芳香基團的例子，我們可列舉苯基、萘基，如2-噻吩基和3-噻吩基的噻吩基、如2-呋喃基的呋喃基、如2-吡啶基和3-吡啶基的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-異噁唑基；如3-苯并噻吩基的苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、萘硫基、二氫吲哚基、吲哚基或嘌呤基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等，這些基團上可帶有一個或多個如上面所定義的取代基，比如像甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苯甲基哌嗪基當中。——芳烷基一詞表示在式中烷基和芳基可分別具有如上的定義的一種基團，作為這種芳烷基的例子我們可以舉出芐基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、茚甲基、噻吩甲基(如2-噻吩甲基)、呋喃甲基(如糠基)、吡啶甲基、嘧啶甲基或吡咯甲基，并規定在如上所舉例的基團的非詳盡清單中，烷基也完全可表示乙基、丙基或丁基，比如像在苯乙基中；——鹵代烷基一詞優選表示式中烷基如前面所定義而又被一個或多個如前定義的鹵素原子取代的基團，作為例子比如在溴乙基、三氟甲基、三氟乙基還有五氟乙基中，——烷硫基一詞優選表示在式中烷基如前面所定義的基團，比如在甲硫基或乙硫基中，——鹵代烷硫基一詞優選表示式中烷基如前面所定義，而又被如前面所定義的一個或多個鹵素原子所取代的基團，比如在溴代乙硫基、三氟甲硫基、三氟乙硫基或者五氟乙硫基中，——鹵代烷氧基一詞優選表示式中烷基如前面所定義，而又被如前面所定義的一個或多個鹵素原子所取代的基團，如在溴代乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基或五氟乙氧基中，——芳氧基一詞優選表示式中芳基如前面所定義的基團，如在苯氧基中，——芳硫基一詞優選表示式中芳基如前面所定義的基團，如在苯硫基中，——烷硫基取代的芳基表示比如苯硫基，——被一個烷硫基取代的芳基表示比如苯甲硫基或苯乙硫基。
在全部可以由R1、R2、R3和R4表示的如前面所定義的基團中，硫原子可以是未與氧結合的，如在烷基硫基、芳硫基、環烷硫基(如環己硫基)中，反之也可以是與氧結合的，如烷基亞磺酰基、環烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、烷基磺酰基、環烷基磺酰基或芳基磺酰基——“烷硫基”、“烷基亞磺酰基”和“烷基磺酰基”這些詞表示式中的直鏈或支鏈的烷基如前面所定義的有關基團，這些基團優選表示甲硫基、羥基甲硫基、乙硫基、氨基乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基，但也可以表示丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基或異己硫基，或這些基團中的硫被氧化為亞磺酰基或磺酰基的基團，——“芳硫基”、“芳基亞磺酰基”和“芳基磺酰基”這些詞表示式中的芳基如前面所定義的有關基團，比如在苯硫基、吡啶硫基或嘧啶硫基、咪唑硫基、N-甲基咪唑硫基或這些基團中的硫被氧化為亞磺酰基或磺酰基的基團，比如在苯基亞磺酰基或苯基磺酰基中。
在必要時含有氧的烷硫基、烷氧基、芳硫基和芳氧基的取代基中，可以列舉比如羥基、烷氧基、游離的、鹽化的或酯化的羧基、酰基、酰氧基、烷基、苯基、鹵素原子。
作為被芳基取代的烷基的例子，可以列舉比如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、茚甲基、噻吩甲基(如2-噻吩甲基)、呋喃基甲基(如糠基)、吡啶基甲基、嘧啶基甲基或吡咯基甲基、同時規定，在如上所列這些基團例子的非詳盡名單中，烷基同樣可代表乙基、丙基或丁基，如在苯乙基中。
作為被芳基取代的烯基的例子，可以列舉如上面給出的芳烷基中烷基被烯基所代替的例子，比如在苯乙烯基或苯烯丙基中，同時規定，在這些基團中，苯基可用萘基、吡啶基或如前面所定義的芳基代替。
如前面所定義的芳烷基優選表示烷基苯基，如苯甲基、苯乙基以及苯丙基或苯丁基。
在式(I)化合物中及在后面所定義的基團的一個或多個取代基所代表或擁有的氨基甲酰基及氨基，表示那些在式中與兩個相同的或不同如下基團相連，而得到后一種基團的結構如與氫相連得到氨基；與如前面定義的烷基相連得到單烷基或二烷基氨基，這時式中的直鏈或支鏈烷基含有1至6個碳原子；還可以與苯基、苯甲基、苯乙基或萘基相連，所有這些基團都可任意地帶有如前面以及在下文中指出的取代基。
當如前面所定義的R6和R7，或者R8和R9，或者R14和R15與和它們相連的氮原子一起構成雜環基時，還涉及比如吡咯環基、咪唑環基、引哚環基、二氫吲哚環基、嘌呤環基、吡咯烷環基、哌啶環基、嗎啉環基、哌嗪環基、咪唑啉環基、硫代嗎啉環基和氮雜基；這些基團可任意地帶有前面已經敘述過的取代基，特別是帶有一個或多個選自氧原子和氟原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基的取代基，比如在甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苯甲基哌嗪基中在最后兩個基團中，如同前面在芳基、芳烷基和芳烯基中所指出的那樣，苯基和苯甲基可帶有取代基，比如像在氯苯基或三氟苯基中那樣。
可以由R6和R7，或者R8和R9，或者R14和R15分別與和它們相連的氮原子所構成的雜環基優選代表飽和雜環基。
另外，在式(I)的化合物中，氨基甲酰基或氨基有如下的特點，即氮原子上攜帶的相同的或不同的基團可以表示脂肪鏈或帶環的鏈，或者如同前面所定義的R6、R7、R8、R9、R14和R15那樣與和它們相連的氮原子構成雜環基。
取代的氨基甲酰基和取代的氨基分別表示在式中氮原子被一個或兩個選自前面所定義的基團，特別是被選自如前面所定義的烷基取代的基團，比如在甲氨基或乙氨基或異丙氨基中的一烷基氨基，或者在二甲氨基、二乙氨基或甲乙氨基中的二烷基氨基，這些烷基可任意地帶有如前面所定義的取代基，比如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基。
作為例子以及一種非詳盡的方式，“氨基甲酰基”一詞表示在氮原子上被一個或兩個任意地帶有如前所定義取代基的烷基取代，而特別形成了N-單烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基)或N，N-二烷基氨基甲酰基(如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基)、N-(羥基烷基)氨基甲酰基(如N-羥甲基氨基甲酰基、N-羥乙基氨基甲酰基)、苯基氨基甲酰基、吡啶基氨基甲酰基、苯甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-苯基氨基甲酰基、吡啶基甲基氨基甲酰基等取代的氨基甲酰基。另外，在取代烷基中還可以列舉被如上所定義的氨基甲酰基所取代的烷基，以形成如氨基甲酰甲基或氨基甲酰乙基的氨基甲酰烷基。
氨基可以是烷氧羰基氨基，這時此基團優選為叔丁氧羰基氨基或苯甲氧羰基氨基。
此氨基和氨基甲酰基還特別可以被一個或2個選自20種天然氨基酸的氨基酸取代，比如特別是脯氨酸，或比如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸或苯丙氨酸或其它為本領域專業人員公知的天然氨基酸。
根據m1代表0、1、2、3或4的值，-(CH2)m-表示一根單鍵、亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
式(I)化合物中的一個或多個羧基可以被本領域技術人員公知的基團鹽化或酯化，其中可以列舉有——在鹽化化合物中有無機堿基，如一當量的Na、K、Li、Ca、Mg、NH4，或有機堿基團，如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、 N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二環己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基谷氨酸，——在酯化的化合物中，有為形成烷氧羰基的烷基，比如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、或芐氧羰基，這些烷基可帶有選自鹵素原子、羥基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基等的取代基，比如在氯甲基、羥丙基、甲氧甲基、丙氧甲基、甲硫甲基、二甲基氨基乙基、苯甲基或苯乙基中。
式(I)化合物和無機酸或有機酸形成的加合鹽可以是比如，與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、草酸、羥基乙酸、天冬氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸)、烷基二磺酸(如甲二磺酸、α、β、乙二磺酸)、芳基單磺酸(如苯磺酸)和芳基二磺酸等形成的鹽。
當R2和R3表示兩個都含有硫的基團時，R2和R3是相同或不同的，在本發明的優選化合物中，這些含硫的基團不一定具有相同的氧化度。
因此，R2和R3可特別表示被一個或多個鹵原子如氯或氟取代的烷硫基，形成比如-S-CF3、-S-CHF2、-S-CH2F、-S-CF2-CHF2、-S-CF2-CF3基。
本發明的目的特別在于如上所定義并符合式(IA)的化合物的如前面所定義的應用 式中R1A表示最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，R2A表示a)-S-RA和 基，式中RA表示最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、環烷基或苯基，這些基團可任意地帶有一個或多個選自鹵素原子，更具體為氟的取代基，b)鹵素原子，c) Z基，其中Z表示一個游離的、鹽化的或酯化的羧基，R3A表示——一個游離的、鹽化的、酯化或酰胺化的羧基，——可任意帶有苯基、苯甲基、苯乙基或四唑基取代基的甲酰基和乙酰基，——鹵原子，——最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基或烷硫基，它們可任意地帶有一個或多個選自羥基、烷氧基、酰基、苯基、游離的、鹽化或酯化的羧基、氨基甲酰基和取代氨基等的取代基，在該取代氨基甲酰基和氨基的氮原子上可任意地帶有一個或二個選自最多含有6個碳原子的烷基、酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基的取代基，這些基團還任意地帶有一個或多個選自鹵原子、羥基和最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基等的取代基，R4A表示SO2-WA-R16A，式中WA表示-NH-、NH-CO-、-NH-CO-O-、 或-NH-CO-NH-基，而且R16A和R17A表示氫原子、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或者芳基、這些基團可任意地帶有一個或多個選自鹵原子、羥基、最多含有4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、單烷基和二烷基氨基、游離的、鹽化的或酯化的羧基、環己基、環己烯基、吡啶基、噻吩基和苯基等的取代基，這些基團可以任意地帶有鹵原子、羥基或含有最多4個碳原子的烷氧基等取代基，而且規定，在式(IA)化合物中的硫原子可任意地與氧結合，呈砜或亞砜的形式，所述的式(IA)化合物處于各種可能的消旋體、對映異構體和非對映異構體的形態，以及所述式(IA)化合物與無機或有機酸，或者與無機或有機堿加合鹽的形態。
式R4A表示的SO2-WA-R16A基可特別表示如下基團SO2NH2、-SO2-N＝CH-N(CH3)2、SO2-NH-CO-CF3、 -SO2-NH-CO-V-CH2-CH＝CH2 這里n3表示0～3的整數，V表示-NH-、-O-或一個單鍵，V1和V2可相同或不同，表示氫原子、鹵原子(特別是氯和氟)和烷氧基(特別是甲氧基)、V4表示一個氫原子、烷基，特別是比如甲基、乙基、丙基和丁基。
本發明特別具有的目的是下面分別命名為P1至P13的式(I)化合物的如前面所定義的應用——2-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基))1 H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-B-苯丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-(4-苯丁基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-甲氧基)苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]4-甲硫基-1 H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-氟)苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((1-(1-羧基-2-苯基)乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((2-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((3-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((環己烯-4-基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((環己基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-4-甲硫基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((苯甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——((4’-((2-丁基-5-甲酰-4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)甲基)(1，1’-聯苯基)2-基)磺酰基)氨基甲酸苯甲酯。
可如在歐洲專利申請EP 0503162中所指出的方法來特別制備如上指出的各化合物。
在式(I)和(IA)的產物中，某些式(IB)的產物是新型的。
本發明還有一個具體的主題就是式(IB)的化合物 式中R1B表示最多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2B表示可任意帶有一個或多個氟取代基，最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基，R3B表示——游離的、鹽化的、酯化的或酰胺化的羧基，——酰基、氨基甲酰基，——最多含有6個碳原子，并任意帶有1個或多個選自鹵原子、羥基、烷氧基、游離的、鹽化的、酯化或酰胺化的羧基、苯基及可任意帶有苯基及苯甲基取代基的氨基甲酰基等的取代基的烷基和烯基，R4B代表-SO2-NH2、-SO2-N＝CH-N(CH3)2、 -SO2-NH-CO2Et，-SO2-NH-CO2Pr，-SO2-NH-CO2Bu，-SO2-NH-CO2H， 等基團，這里L代表-O-或-NH-，還規定，式(IB)化合物中的硫原子上可任意連有氧，呈砜或亞砜的形式，所述式(IB)的化合物呈各種可能的消旋異構體、對映異構體和非對映異構體的形式，以及所述式(IB)化合物和無機或有機酸，或者和無機或有機堿的加合鹽的形式。
本發明特別具有的主題是對應于如下結構的如前所定義的式(IB)化合物——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸鈉，——4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——α-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸鈉，——α-羥基-4-(甲硫基)α-苯基-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-((2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1 H-咪唑-5-羧酸。
本發明的另一主題是如前面所定義的式(I)化合物的制備方法，其特征在于一種方法是讓式(II)的化合物進行鹵化反應，得到式(III)的化合物 式中R1’有如同前面給R1的定義，其中任意的活性官能基可任意地為保護基所保護，P表示氮原子保護基，
式中R1’和P有如前面的定義，Hal表示鹵原子，讓此化合物的鹵原子中的一個進行鹵素一金屬交換反應，然后與式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)中的一種化合物反應，得到式(V)的化合物(-S-R′)2(IVa)或MeSO2SR′(IVb)或 或 或 式中R’有如同對前面R的定義，在式中任意的活性官能基可任意地被保護基保護，alk表示最多含有4個碳原子的烷基， 式中R1’、P和Hal都有如同前面所指出的意義，R3”表示如前面所定義的S-R’或K-O-alk，而K表示 或 基團，式(V)化合物在鹵素原子上可以進行鹵素一金屬交換反應，然后與式(IVa’)、(IVb’)、(IVc’)、(IVd’)或(IVe’)的化合物反應，得到式(VII)的化合物(-S-R″)2(IV′a)或MeSO2SR″(IV′b) 或 或 式中R”和R’相同或不同，與前面R’的意義相同，式中任意的活性官能基任意地被保護基所保護，alk’與alk相同或不同，表示最多含有4個碳原子的烷基， 式中R1’和P具有如前面所指定的意義，R2”和R3”相同或者不同，表示如前面所定義的-S-R’、-S-R”、-K-O-alk或-K-O-alk’基團，式中R’、R”、alk、alk’和K都具有如前面所指定的意義，將式(VII)化合物被如前面所定義的P封閉的胺官能團釋放，然后與式(VIII)的化合物反應，得到式(I1)的化合物 式中R’4具有如前面指定給R4的意義，在式中任意的活性官能基可被保護基任意地保護，Hal表示鹵原子， 式中R1’、R2”、R3”和R4’都具有如前面所指定的意義；另一種方法是讓式(IX)的化合物與如前面所定義的式(VIII)化合物反應，得到式(X)的化合物 式中R1’具有如前面所指定的意義，M表示氫原子或R2’基，R2’具有如前面指定給R2的意義，其中任意的活性官能基可任意地被保護基保護 式中R1’、M和R4’都具有如前面所指定的意義；當M表示如前面所定義的R2’時，式(X)的化合物進行鹵代反應，得到式(XI)的化合物 式中R1’、R2’和R4’具有如前面指定的意義，讓它進行鹵素-金屬交換反應，然后與式(XII)的化合物反應得到式(I2)的化合物
式中R10’如前面指定給R10的意義，其中任意的活性官能基可任意地被保護基保護 式中R1’、R2’、R4’和R10’具有如前面所指定的意義；或者是讓式(I2)的化合物進行皂化反應，得到式(I4)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和R10’具有如前面所指定的意義，當化合物(X)中的M表示氫原子時，可讓它進行鹵化反應，得到式(XIV)化合物 式中R1’、R4’和Hal都具有如前面所指定的意義，可將其進行鹵素-金屬交換反應，然后與前面所定義的(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)和(IVe)化合物反應，得到式(I7)的化合物 式中R1’、R4’、Hal和R3”都具有如前面所指定的意義，產物(I7)可進行鹵素-金屬交換反應，然后與如前面所定義的(IV'a)、(IV'b)、(IV'c)、(IV'd)或(IV'e)化合物反應，得到式(I8)的化合物 式中R1’、R4’、R2’和R3’具有如前面所定義的意義；再一種方法是讓式(XX)的化合物與如前面所定義的式(VIII)化合物反應，得到式(I’)的化合物 式中R1’和R2’具有如前面所指定的意義，R3’具有如前面指定給R3的意義，其中任意的活性官能基可任意地被保護基保護， 式中R1’、R2’、R3’和R4’具有如前面所指定的意義，式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)、(I8)和(I’)的化合物都可以是式(I)的化合物，如果有必要，可以讓它們以任何順序通過如下的一個或幾個轉化反應，從一個式(I)的化合物得到另一個式(I)的化合物a)酸官能團酯化，b)酯官能團皂化成為酸官能團，c)酯官能團轉化為酰基官能團，d)氰基官能團轉化為酸官能團，e)酸官能團轉化為酰胺官能團，然后如有必要轉化為硫代酰胺官能團，f)羧基官能團還原為醇官能團，g)烷氧基官能團轉化為羥基官能團或者羥基官能團轉化成烷氧基官能團，h)醇官能團氧化為醛、酸或酮官能團，i)甲酰官能團轉化為氨基甲酰基官能團，j)氨基甲酰基轉化為腈，k)腈基轉化為四唑，l)烷硫基或芳硫基氧化為相應的亞砜或砜，m)硫官能團、亞砜或砜轉化為相應的硫代肟官能團，n)氧代官能團轉化為硫代官能團，o)羥基烷基脫水成為烯基，
p)酸官能團轉化為 官能團，q)β-氧代亞砜官能團轉化為α-氧代硫代酯，r)氨基甲酸酯轉化為尿素，特別是由磺酰基氨基甲酸酯轉化為磺酰脲，s)除去被保護基團可能帶有的保護基團，t)用無機或有機酸，或堿進行鹽化，得到相應的鹽，u)離析對映體成為離析的產物，所述式(I)化合物這樣就可以以各種可能的消旋、對映體和非對映體異構的形式得到。
在實施本發明的優選條件中，如前面所定義的式(II)和(X)化合物分別鹵化為如前面所定義的式(IV)和式(X)或(XIV)化合物的反應可以在本領域技術人員所用的條件下進行，特別是用溶于二氯甲烷中的N-溴琥珀酰亞胺或溶于乙酸中的溴進行溴化。
通過如前面所定義的式(III)化合物與如正丁基鋁的金屬有機化合物，在如四氫呋喃(THF)的溶劑中，在大約-78℃的溫度下反應，然后再與式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)化合物反應就可以得到相應的式(V)化合物。
如前面所定義的式(V)化合物與如前面所定義的(IVa’)、(IVb’)、(IVc’)、(IVd’)或(IVe’)化合物反應，得到如前面所定義的式(VII)化合物的反應可以使用正丁基鋰為金屬化試劑，以同樣方式進行。
可以在本領域技術人員已知使用的條件下，將被如前所定義的P保護的如前所定義的式(VII)化合物的胺基解保護，特別是當P表示-CH2O-(CH2)2-Si(CH3)3基團時，用三氟乙酸或在氟離子下進行。
在式(VIII)化合物中，Hal優選表示溴原子，但也可以表示氯原子或碘原子。
式(VIII)化合物與式(VII)或式(IX)或式(XX)化合物的反應，可以在諸如二甲基甲酰胺(DMF)或者二甲基乙酰胺、THF、二甲氧基乙烷或二甲基亞砜(DMSO)等溶劑中，在溶劑回流或環境溫度下，最好在攪拌下進行；該反應優選在如NaOH或KOH，或者在Na2CO3或K2CO3或者甲醇、乙醇或叔丁醇的鈉或鉀醇淦存在下進行。
通過在比如THF或甲苯的溶劑中，使如前面所定義的式(XII)化合物與式(XI)化合物的鎂衍生物反應就得到如前面所定義的式(I2)化合物。
通過式中表示比如溴原子的如前面所定義的式(XI)化合物與比如異丙基氯化鎂的鎂化合物在如甲苯之類的溶劑中反應，就得到了式(XI)化合物的鎂衍生物。
可以按照本領域技術人員所知的常用方法可以使如前所定義式I2化合物進行皂化反應，生成如前面所定義的式(I4)化合物，反應在比如Na2CO3或K2CO3或者Cs2CO3存在下，在如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷中進行。
在與由如前面所定義的式(III)化合物得到如前所定義的式(V)和式(VII)化合物時所確定的相同條件下，可以進行由前面所定義的式(XIV)化合物轉化為如前面所定義的式(I7)化合物，再轉化為如前面所定義的式(I8)化合物的反應。
根據R1’、R2’、R2”、R3’、R3”和R4’所代表內容的不同，式(I1)、(I2)、(I4)、(I7)、(I8)和(I’)的化合物可構成或不構成式(I)的化合物，但能得到式(I)的化合物，或經過一步或幾步如前面所定義的反應a)至u)，轉變為另外一種式(I)的化合物。
如果需要，如前面所定義的某些反應化合物可能攜帶的各種活性官能基可以被保護起來，這涉及能夠用適當的保護基保護的羥基、酰基、游離羧基或者氨基和單烷基氨基。
在下面的非詳盡性清單中，列出了保護活性官能基的例子——羥基可以被比如像叔丁基、三甲硅基、叔丁基二甲基硅基、甲氧甲基、四氫吡喃基、苯甲基等烷基或乙酰基保護，——氨基可以被比如乙酰基、三苯甲基、苯甲基、叔丁氧羰基、苯二酰亞胺基或在肽化學中熟知的其它基團保護，——酰基如甲酰基被保護比如呈環狀或非環狀的醇縮醛或硫代醇縮醛的形式，比如二甲基或二乙基縮醛或者亞乙基二氧縮醛，或者是二乙基硫代縮醛或亞乙基二硫化縮醛，——如前所述的化合物的酸官能基如果需要可在比如氯甲烷中，在環境溫度和在1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亞胺存在下，被伯胺或仲胺酰胺化，——酸官能團可以被保護成為比如和容易裂解的酸所形成的酯的形式，比如苯甲基酯或丁酯，或者在肽化學中熟知的酯。
如果希望或有必要，可以按如后面所指出的進行如前面所定義的可對式(I1)、(I2)、(I4)、(I7)、(I8)和(I’)化合物進行的反應。
a)如果希望，前面所述的化合物可以作為與任意的羧基官能團進行酯化反應的對象，這個反應是按照本領域技術人員公知所用的方法進行的。
b)如果希望，如前所述化合物的酯官能團，任意地轉化為酸官能團，是在本領域技術人員熟知使用的條件下，具體通過酸或堿，比如Na2CO3或K2CO3在如甲醇的醇介質中，或者通過鹽酸或硫酸進行水解來實現。
c)在酯基 E1官能團上的加成反應，可特別通過含碳陰離子 的反應來實現，在前一個酯基上，E1可表示任意有取代基，或任意被保護為酰基 的烷基或芳基，而在后邊的陰離子中，E2、E3和E4可以是相同的或不同的，選自氫原子、烷基、烷硫芳基、烷基亞砜基、芳基 亞砜基、烷基砜基、芳基砜基、酰基、游離的、鹽化的、酯化的或酰胺化的羧基，這里的烷基、烷硫基和芳基可任意帶有如前指出的取代基或保護基。
按照在實驗部分特別敘述，或本領域技術人員公知使用的方法來進行這個反應。
d)如果需要，如前所述化合物的任意氰基官能團，在本領域技術人員公知使用的條件下，通過在比如硫酸、冰醋酸和水混合物(最好是等比例的)酸介質中，或者在回流的碳酸鈉、乙醇和水的混合物中進行雙重水解、可轉化為酸官能團。
e)酸官能團轉化為酰胺官能團的反應，特別能首先按照本領域技術人員公知使用的條件，通過與比如SOCl2反應生成酰氯，然后進行如前面指出的酰胺化，或者用前述的酸直接酰胺化。
具體說，可以通過特別是在如甲苯或苯的溶劑中與SOCl2反應，可以由酸官能團轉化為酰氯官能團，然后再與胺 反應得到基團 如果需要，通過在甲苯中特別和LAWESSON試劑反應，可將如此得到的酰胺轉變為硫代酰胺。
f)如果希望，可通過本領域技術人員公知的方法，將前述化合物的任意游離或酯化的羧基官能團還原為醇官能團按照本領域技術人員公知的方法，特別是在如THF或者二噁烷或乙醚的溶劑中，用氫化鋰鋁將任意的酯化羧基官能團還原為醇官能團。
如果希望，特別可用硼化氫將前述化合物的任意游離羧酸官能團還原為醇官能團。
g)如果希望，在本領域技術人員公知使用的條件下，比如在如二氯甲烷的溶劑中，通過三溴化硼，通過吡啶的氫溴酸鹽或鹽酸鹽，或通過在水或回流三氟醋酸中的氫溴酸或鹽酸，就可將前述化合物的任意烷氧基官能團，具體如甲氧基轉化為羥基官能團。
h)如果希望，在本領域技術人員公知使用的條件下，比如與氧化鎂作用生成醛，或者與Jones試劑作用而成為酸，能將如前所述化合物的任意醇官能團轉化為醛官能團，或氧化為酸。
i)j)按照本領域技術人員公知使用的條件，比如通過酮基腈和用胺取代(Chem.Comm.1971，p733)可以特別針對R3和R4進行將甲酰基轉變為氨基甲酰基，及將氨基甲酰基轉變為腈的反應。
k)如果希望，在本領域技術人員熟知使用的條件下，比如通過如在以下參考文獻中敘述的方法中所指出的，通過金屬疊氮化合物，如疊氮鈉或疊氮三烷基錫與腈官能團進行環化加成，可以將如前所述化合物的任意腈官能團轉化為四唑基J.Organometallic Chemistry，33.337(1971)KOZIMA S等。
1)如果希望，在本領域技術人員熟知使用的條件下，比如在如二氯甲烷或二噁烷中，在環境溫度下用過氧酸，如過乙酸或間氯過苯甲酸，或臭氧、過硫酸氫鉀、過碘酸鈉作用，可將如前所述化合物的任意烷硫基或芳硫基轉變為相應的亞砜基或砜基。
通過將含有烷硫基或芳硫基的化合物與特別如過氧酸的試劑等摩爾混合，可優先得到亞砜基官能團。
通過將含有烷硫基或芳硫基的化合物與過量的特別如過氧酸的試劑混合，可優先得到砜基官能團。
m)如果希望，在本領域技術人員熟知使用的條件下，可將如前所述化合物中的任意硫、亞砜及砜官能團轉化為相應的硫肟；前面已敘述過含有硫肟官能團化合物制備方法的一個非限定性實例。
這樣，比如為了制備如N-(芳磺酰基)硫肟，比如當芳基為甲苯基時，通過在比如如下參考文獻中所指出的，在銅存在下，讓甲苯磺酰疊氮化合物與相應的亞砜，優選的-S(O)CH3反應，就得到了硫肟J.A.C.S.，95，pp.4287(1973)Johnson C.R.等。
也使用的另一個方法包括，用氧化劑，比如次氯酸鈉，在如下參考文獻所指出的相轉變條件下處理N-甲苯磺酰硫亞胺，后者本身是由硫與氯胺T反應而制得的J.Org.Chem.，49，pp.2282(1984)Akutagawa等人。
n)在如前所述的條件下，特別通過Lawesson試劑可進行將氧代官能團轉變為硫代官能團的反應。
o)藉助于酸，比如在乙醇或二噁烷中的濃鹽酸或硫酸可以進行羥基烷基脫水為烯基的反應。
p)按照本領域技術人員熟知使用的條件，比如通過如前所述的先將酸官能團轉變為酰氯官能團，然后將如此得到的酰氯與氰化亞銅反應，得到 基，再在甲苯中通過比如化合物Sn(Bu3)N3作用，將其轉變為 從而實現酸官能團轉變為四唑羧基。
q)通過比如在二氯甲烷中用N-溴代琥珀酰亞胺進行作用，在酮亞砜的α位溴化，然后在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中或硫酸與二噁烷的混合物中進行Pummerer反應，從而實現β酮基亞砜轉化為α酮基硫代酯的反應。
特別地，正如如前面c)～q)所定義的可以實現如下的反應 在如上化合物中，R1’和R4’具有如前面所指出的意義，Rz和Rz’可相同或不同，表示如前所定義的可任意取代的烷基或芳基。
后面，在制備例4的實驗部分給出了對此反應式的說明。
r)在比如適當的胺存在下，在回流的溶劑如甲苯中可實現氨基甲酸酯轉化為脲，特別是由磺酰基氨基甲酸酯轉化為磺酰脲的反應。
s)在本領域技術人員熟知使用的條件下，具體為用酸如鹽酸、苯磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟醋酸進行水解，或通過催化加氫都可實現比如如前所述指定的保護基的去除反應。
用肼可以去除苯二酰亞胺基。
在比如專利BF2,499,995中可見到各種可用的保護基的清單。
t)如果希望，如前所述的化合物可作為比如按照本領域技術人員熟知使用的方法，用無機或有機酸，或者無機或有機堿進行成鹽反應的對象。
u)通過按照本領域技術人員熟知使用的方法所進行的對映體離析作用，可制備如前所述化合物的任意光學活性形式。
在后面將要敘述的各實施例的制備方法中給出了對如前面所定義的這些反應的說明。
某些式(II)、(IX)和(XX)的原料是已知的，可以按照在比如歐洲專利EP 168,950中所指出的方法制備。
另一些式(II)、(IX)和(XX)的原料則特別可按照在歐洲專利EP 0465368或在后面將敘述的制備實例I～5中指出的方法制備。
某些式(II)、(IX)和(XX)的原料是商品，比如如下的式(II)原料——2-苯基咪唑——2-甲氧甲基咪唑——2-丙基咪唑——2-異丙基咪唑——2-乙基咪唑——2-甲基咪唑如下的式(IX)原料——4-甲基-2-苯基咪唑——2，4-二甲基咪唑——2-乙基-4-甲基咪唑。
在專利EP 0465368或EP 0503162中給出了式(XX)原料商品的例子。
還可以特別由其它式(II)或(IX)的原料制備某些式(II)、(IX)和(XX)的原料，比如按如上所指出的進行一個或幾個在由上面a)～u)項中所述的反應。
也可以通過對如前所定義的式(II)化合物一鹵代成為如下式(P1)的化合物來得到某些式(IX)和(XX)的化合物 式中R1’和P具有前面對式(II)化合物所指定的意義，在按照本領域技術人員熟知的鹵素金屬反應進行交換之后，可按照如前所述的讓式(III)化合物，轉變為式(V)化合物方法讓式(P1)化合物與適當的親電子試劑反應。用同樣的工藝，也能由如前面所定義的式(III)化合物得到式(IX)和(XX)的某些化合物。還可以注意到，在EP 0465368中所述的下式的化合物可進行熱皂化反應，然后脫羧得到如前所定義的式(IX)化合物 式中R1’和M有如前面所指定的意義。
在下面要敘述的實驗部分給出那種說明。
在式中R1’代表烷硫基的式(III)化合物，可以如在前面所述由在前面定義的式(II)化合物得到，也可以如前面所述由式(III)化合物得到式(V)化合物那樣由商品化合物，具體為2，4，5-三溴咪唑或4，5-二溴-2-苯基咪唑得到。
式(VIII)的原料化合物可以作為商品購得，或者按照本領域技術人員熟知使用的方法制備。
式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(XII)和(XV)的原料化合物都是商品，特別是式(IVa)的化合物可作為叔丁基二硫化物、乙基二硫化物、異丙基二硫化物、甲基二硫化物、苯甲基二硫化物、苯基二硫化物、丙基二硫化物，式(IVb)的化合物可作為甲硫基磺酸甲酯，式(IVc)的化合物可作為氯甲酸甲酯、氯甲酸苯甲酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯，式(IVd)的化合物可作為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯，式(IVe)的化合物可作為甲酸二叔丁酯、草酸二乙酯、草酸二甲酯，式(XII)的化合物可作為噻吩2-乙醛酸乙酯、3-甲基-2-酮基丁酸乙酯、苯基乙醛酸乙酯、丙酮酸甲酯、苯甲基甲酸甲酯，式(XV)的化合物可作為異氰酸甲酯、異氰酸2-甲氧甲酰基苯酯、異氰酸苯甲酯、異氰酸環己酯、異氰酸正丙酯、異氰酸烯丙酯、異氰酸苯酯。
在歐洲專利EP 0465368中特別敘述了某些式(VIII)化合物的制法。
在文獻中也敘述了式(VIII)化合物的制備實例，在專利US 4,880,804或例如在參考文獻Chemistry and Industry 1987年9月7日，Howard和Colquhoun pp612-617中特別給出過實例。
如前面所定義的式(IB)化合物及其與酸的加合鹽具有有意義的藥學性質。
該化合物被賦予血管緊張肽II受體的拮抗性質，因此特別是血管緊張II的效果抑制劑，特別是對肌細胞的血管收縮效果和營養效果。
這個性質證實了它們在治療上的應用，本發明也就有了在醫藥方面的目的就是如前面所定義的式IB化合物，所述式(IB)化合物呈各種可能的消旋或光學活性異構體的形式，以及所述式(IB)化合物與藥物可接受的無機或有機酸加合的鹽。
本發明在醫藥方面更具體的主題就是下面在各實施例中敘述的化合物，具體為如下的式(IB)化合物及其藥用鹽——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((苯基甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-4-(甲硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸鈉，——4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——α-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸鈉，——α-羥基-4-(甲硫基)α-苯基-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(二氟甲基)硫基-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——4-((二氟甲基)硫)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)-2-丙基-1-[(2’-(((((2-噻吩甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸。
作為本發明的藥物可用來治療與血管舒縮能力或循環血容量變化有關的心血管疾病心肌梗塞及其后遺癥、心機能不全、腎機能不全、胸肺絞痛、醛甾酮過多癥、動脈高血壓及其后遺癥。作為本發明主題的藥物也能用來治療青光眼、動脈粥樣硬化和各種類型的內臟痙攣，以及用作神經元保護物質或用于預防血管成形術后的重新變窄。
作為本發明主題的藥物具體應用于其在心血管方面的抗肥大和抗纖維化作用。更具體說，它們可用于治療和預防糖尿病有關的心血管病。
它們還可以用于治療某些胃腸病、婦科病。特別是利用其對子宮的松馳作用。
作為本發明目的的藥物還可用于治療記憶力故障和識別功能障礙，以及焦慮不安。
本發明還涉及含有至少一種如前面所定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
因此，本發明的式(IB)化合物不僅對血管緊張肽的AT1受體具有親合力，而且對AT2受體也具有親和力。
因此本發明的一個具體主題就是，用如前所定義的式(IB)化合物制備用來治療由于對血管緊張肽的AT1和/或AT2受體的異常刺激所導致疾病的藥物組合物。
對AT1受體和AT2受體同時具有親和力的這類式(I)、(IA)和(IB)化合物所具有的優點是，由于同時阻斷了這兩種受體，增大了由于服用這類藥物而對所觸及的器官，如心臟、血管和腎臟的效果，即保護作用，而且還擴大了適應癥，特別是對于如泌尿生殖器官之類的非心血管器官。
由于當AT1受體阻斷時的反控制現象會增大血管緊張肽II的循環量，同時阻斷AT2受體將使得長期治療動脈高血壓和預防并發癥，特別是心血管肥大以及靶器官纖維化的進行有更好的效果。
還能強調這種同時對AT1和AT2受體有親和力的化合物對認識性能的改善。
因此，本發明的更特定目的是利用如前面所定義的式(I)、(IA)和(IB)化合物，制備用于治療動脈高血壓、心機能不全和血管成形術后重新變窄的藥物組合物。
本發明的十分具體的目的是利用如前面所定義的式(I)、(IA)和(IB)化合物，制備用于治療腎機能不全的藥物組合物。
本發明還有一個主題，就是利用如前面所定義的式(I)、(IA)和(IB)化合物，制備用于治療和預防與糖尿病有關的心血管疾病的藥物組合物。
如前面所定義的藥物組合物可以通過口、腸途徑、通過腸道外途徑、通過局部涂敷在皮膚和粘膜的局部途徑或通過靜脈或肌肉注射的途徑給藥。
此組合物可以是固態或液態的，可以具有當前用于人類醫學的各種藥劑形式，比如簡裝或糖衣片劑、膠囊劑、小丸劑、栓劑、注射制劑、軟膏、蠟狀膏、凝膠或氣溶劑制劑；它們都可以按照通常的方法制備。活性組分可以加到在這些藥物組合物中經常使用的賦形劑當中，比如滑石 粉、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性賦形劑、動物源或植物源脂肪體、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑，防腐劑。
常用劑量視所用化合物治療對象和所涉及的疾病不同而異，當口服時比如可以為1～100mg/人·日。
如下各實施例用來說明本發明，而完全不構成限制。
制備實例12-丁基-α-羥基-α-甲基-1-(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A4’-[(2-丁基4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺a)2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑在15cm3的2N NaOH中加入760mg按照在歐洲專利申請EP 0465368中所述方法制備的2-正丁基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯。回流并攪拌24小時。冷卻后，用50cm3水稀釋，用3×20cm3的二氯甲烷萃取，用20cm3H2O洗滌并干燥，得到535mg目標產物。
M.p.＝64℃，紅外光譜(CHCl3)C＝O 無＝C-NH 3452cm-1共軛體系 1596～1502cm-1b)4’-[(2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺在120cm3THF中溶解5g 2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑。然后在得到的橙色溶液中慢慢加入1.55g NaH在油中分散的50％懸浮液。將溫度升至25℃。在此溫度下攪拌30分鐘，然后加入14g4’-溴甲基-N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺。在環境溫度下攪拌至反應終了，大約需3小時。產物放于水中，用醋酸乙酯萃取，在硅膠上用醋酸乙酯洗脫進行色譜分離，然后在異丙醚中形成漿狀物，過濾并干燥。如此得到9.35g無色結晶的目標產物。
M.p.＝148℃，紅外光譜 CHCl3＝C-NH-無-SO2-N＝C-N＜ 1627cm-1芳環、芳雜環 1593-1564-1516-1500cm-1步驟B4’-[(5-溴-2-丁基-4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺在450cm3CH2Cl2中溶解10.4g在前面步驟A得到的產物，并加入3.9g N-溴琥珀酰亞胺。
在環境溫度下攪拌約15分鐘，用水和鹽水洗滌，傾析、干燥、過濾并在真空下在50℃除去溶劑。
在異丙醚(iso ether)中制成糊狀，過濾并干燥，得到11.8g無色晶體目標產物，M.p.＝158℃。
紅外光譜 CHCl3
-N＝CH-N＜ 1628cm-1芳環及芳雜環 1592-1568cm-1微量分析 溴合金計算量 14.54％實測量 14.4～14.7％步驟C2-丁基-α-羥基-α-甲基-1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯將11.8g在前面步驟B中得到的產物溶于160cm3THF中。然后在不高于25℃的溫度下加入17.5cm3異丙基氯化鎂溶于乙醚的1M溶液。在環境溫度下攪拌大約30分鐘后，慢慢加入4cm3的丙酮酸乙酯。在環境溫度下攪拌大約1小時，加入1cm3丙酮酸乙酯，繼續攪拌約1小時。
用200cm310％的NH4Cl溶液溶解，并用醋酸乙酯萃取，干燥并濃縮至200cm3，過濾并干燥得到的晶體。
得到6g無色晶體目標產物。M.p.＝208-210℃紅外光譜 CHCl3配合OH ～3530cm-1C＝O1722cm-1C＝N1626cm-1雜環和芳環 1565，1518cm-1紫外光譜1)在乙醇中infl.274nmε＝3100infl.231nmε＝230002)在乙醇-鹽酸N/10中infl.228nmε＝30000infl.273nmε＝3400制備實例22-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A4，5-二溴-2-甲基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]-1H-咪唑通過相繼2個反應得到此產物。
1)保護2-甲基咪唑的步驟將6.8g 2-甲基咪唑溶于250cm3THF，分成數小份地加入4gNaH在油中形成的50％懸浮液。保持介質溫度在環境溫度進行放熱反應約30分鐘。
這時在反應介質中滴加17.5cm3SEM氯化物。在20℃攪拌約20分鐘后，加入20℃的THF水溶液水解過量NaH。
將得到的溶液蒸干，用醋酸乙酯溶解，并用水洗滌。干燥如此回收的有機相。得到黃色油狀物，在硅膠上用CH2-Cl2-甲醇(90/10)洗脫色譜提純此油狀物。
如此得到14g被保護的產物。
2)溴化將前面得到的被保護產物溶于250cm3CH2Cl2。然后向此溶液中以一小份一小份地加入25g N-溴琥珀酰亞胺。
在環境溫度下維持攪拌約30分鐘。用NaHCO3水溶液洗滌此有機相，然后用大量水洗。在干燥和蒸發后，回收13.4g均勻黃色油狀目標產物。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH- 無共軛體系1520cm-1 1253cm-1，862cm-1，840cm-1步驟B2-甲基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]5-(甲硫基)α-氧代1H-咪唑-4-乙酸乙酯在無水氣氛下，將3g在前面步驟A得到的產物溶于20cm3無水THF中。這時將此溶液冷卻至-78℃，一邊保持-78℃的溫度，一邊向其中加入5.6cm3正丁基鋰在己烷中的1.5M溶液。在-78℃維持攪拌約10分鐘。
然后加入0.76cm3二甲基二硫化物，然后慢慢讓溫度升至20℃，并攪拌約30分鐘。
重新將反應介質冷卻至-78℃，像前面一樣向其中加入5.6cm3正丁基鋰在己烷中的1.5M溶液。在-78℃攪拌大約10分鐘后，一次加入5.5cm3草酸二乙酯。在環境溫度下維持攪拌約30分鐘。用醋酸乙酯萃取，并用碳酸氫鈉溶液和水先后洗滌有機相并干燥，回收棕色油狀物，在硅膠上用醋酸乙酯-環己烷(50/50)洗脫將油狀物色譜提純，得到1.63g油狀目標產物。
紅外光譜 CHCl3C＝O1738-1673cm3共軛體系1538cm-1 1502cm-1，步驟C2-甲基-5-(甲硫基)α-氧代1H-咪唑-4-乙酸乙酯將1.6g前面步驟B中得到的產物溶于30cm3CH2Cl2并加入10cm2三氟乙酸。這時將反應介質加熱到回流約10小時。然后將溶液蒸干，用水吸收殘渣。加入NaHCO3堿化水相，用醋酸乙酯萃取，先用水洗滌，然后干燥，回收920mg黃色油狀目標產物，將其原樣用于后面的合成中。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH 3415cm-1C＝O1716-1633cm-1共軛體系1530-1502cm-1步驟D2-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]α-氧代1H咪唑-5-乙酸乙酯將880mg在前面步驟C中得到的產物溶于10cm3無水DMF中，相繼加入800mg K2CO3，然后加入2.2g4-溴甲基N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺。在環境溫度維持攪拌約3小時。將如此得到的黃色懸浮液倒入水中。用醋酸乙酯萃取并用水洗滌然后干燥，回收黃色樹脂狀物，在硅膠上用醋酸乙酯洗脫將其提純。
如此得到1.17g目標產物。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH 無酯C＝O 1735cm-1其它C＝O1629cm-1C＝N芳香1570cm-1雜原子 1516cm-1制備實例31-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)α-氧代-2-丙基1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A4，5-二溴-2-正丙基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]1H-咪唑如制備實例步驟A的操作，只是用2-丙基1H-咪唑代替2-甲基1H咪唑通過相繼2個反應得到如此化合物1)保護2-丙基咪唑階段將30g2-丙基咪唑溶于500cm3THF中，分小份加入12.5g NaH在油中形成的50％懸浮液。
這時向反應介質中加入53cm3SEM氯化物，用20％的THF水溶液水解。
如此得到57.3g被保護的產物。
2)溴化將前面得到的被保護產物溶于500cm3CH2Cl2。加入93.5g N-溴琥珀酰亞胺，得到93.7g目標產物。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH- 無共軛體系 1520cm-1 1253cm-1，862cm-1，840cm-1
步驟B2-正丙基-1-[(2-(三甲硅基)乙氧基)甲基]5-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-4-乙酸乙酯在無水氣氛下，將36.7g在前面步驟A中得到的產物加到200cm3THF中，在-78℃加入63.7cm3的1.5M正丁基鋰己烷溶液，然后加入8.62cm3二甲基二硫化物，讓其升溫到環境溫度。然后像前面一樣在-78℃加入63.7cm31.5M的正丁基鋰己烷溶液，然后加入55cm3草酸乙酯。得到11.75g目標產物。
紅外光譜 CHCl3C＝O1737-1672cm3其軛體系1527cm-1 1501cm-1，步驟C2-正丙基-5-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-4-乙酸乙酯如制備實例2的步驟C中由11g在前面步驟B中得到的產物在200cm3的CH2Cl2中的溶液和40cm3三氟乙酸進行處理，得到7.15g目標產物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH 3413cm-1C＝O 1714-1633cm-1共軛體系 1524-1492cm-1步驟D2-正丙基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯如制備實例2的步驟D中由7g在前面步驟C中得到的產物在100cm3的DMF中的溶液以及7.5g碳酸鉀和15.6g 4’-(溴甲基)N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺進行處理。得到7.83g目標產物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH無酯C＝O1735cm-1其它C＝O 1630cm-1(F)C＝N步驟E1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-正丙基-4-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯如在制備實例2的步驟A那樣由7.8g在前面步驟D所得到的產物溶解在100cm3乙醇和30cm3濃鹽酸中，這樣得到3.6g目標產物。
紅外光譜 CHCl3-NH23443-3343cm-1C＝O 1734-1627cm-1芳烴 1393cm-1雜原子 1565cm-1NH2def. 1542cm-1制備實例41-[(2’-(氨基磺酰)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基4-(甲硫基)α-氧代-1H-咪唑-5-硫代乙酸S-甲酯步驟A4’-[(2-丁基-5((甲基亞磺酰)乙酰基)4-(甲基硫基)1H-咪唑-1-基)甲基〕(1，1’-聯苯基)-2-磺酰胺首先通過加入3.36g NaH在油中的50％懸浮液來制備DMSO陰離子。連續用戊烷洗滌3次清除其油。然后干燥，并加入70cm3無水二甲基亞砜，將混合物加熱到75℃約1小時。這時降溫到0℃，在如此形成的DMSO陰離子中加入70cm3無水THF和9.5g溶于70cm3無水THF中的2-丁基-1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸乙酯，該化合物是按歐洲專利申請EP 0503162所述制備的。然后升至環境溫度，并攪拌約1/2小時。將反應混合物倒到400cm3水中。
用2N鹽酸將此溶液酸化至pH2。用4×200cm3二氯甲烷萃取，并用4×100cm3蒸餾水洗滌有機相。干燥此有機相，過濾及蒸發。
在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(9/1)洗脫提純，回收7.5g目標產物。
紅外光譜 CHCl3SO2N＝-N＜ 無NH23440-3340cm-1C＝O 1628cm-1芳環、雜環 1545-1525-1495cm-1SO21345-1165cm-1SO 1050cm-1步驟B4’-[[5-[溴(甲基亞磺酰基)乙酰基]2-丁基4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基]甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺加入1g在前邊步驟A中得到的產物和530mg K2CO3，然后加入10cm3無水CH2Cl2，將介質溫度升到0℃，滴加溶于盡可能少的無水CH2Cl2中的342mg N-溴琥珀酰亞胺。這時加入100cm3CH2Cl2，并用3×200cm3蒸餾水和1×100cm3飽和NaCl溶液洗滌有機相。干燥、過濾并濃縮至干燥。
得到1.09g目標產物。
紅外光譜 CHCl3NH23440-3344cm-1＞＝O 1634cm-1共軛體系1542-1520cm-1+芳烴+NH2步驟C1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基-4-(甲硫基)α-氧代-2-丙基-1H-咪唑-5-硫代乙酸S-甲酯在60cm3的25cm3TFA-75cm3CH2Cl2混合物中加入6.8g在前面步驟B中得到的產物，加熱到CH2Cl2回流溫度約5小時。用飽和NaHCO3溶液中和來處理反應物，直至pH5～6，用2×200cm3醋酸乙酯萃取，用1×100cm3飽和NaCl洗滌，干燥，過濾并濃縮至干。在硅膠上用醋酸乙酯-環己烷(5-5)洗脫提純、如此回收2.7g目標產物。
紅外光譜 CHCl3NH23445-3350cm-1
＞＝O 1670-1614cm-1芳環+雜環 1542cm-1-1518cm-1+NH2(dif)制備實例51-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯步驟A氰基-[(1-氧代丁基)氨基]乙酸乙酯混合5g乙基(羥基亞胺基)氰基乙酸酯、40cm3THF、11.5cm3丁酸酐和2.5g鉑，在氫氣氛下攪拌直至飽和。用5×15cm3乙醚過濾、漂洗，蒸出乙醚，一點一點加入200cm3石腦油G，分離，用3×10cm3石腦油G洗滌，在大約75℃干燥。濃縮至約10cm3，加入50cm3石腦油G，在環境溫度下結晶30分鐘，分離出晶體，用3×3cm3石腦油G洗滌并在約75℃干燥。得到5.73g產物。M.p.＝110℃重結晶進行分析在回流下將540mg得到的產物溶于50cm3異丙醚中，過濾、濃縮、在環境溫度下靜止放置約1小時，分離、用異丙醚洗滌，干燥。得到440mg目標產物。
M.p.＝110℃。
對C9H14N2O3＝198.22進行微量分析CH N O％計算54.53 7.12 14.1324，22％實測54.57.214.0紅外光譜CHCl3＝C-NH～3430cm-1-C≡N ～2245cm-1酯C＝O1758cm-1酰胺C＝O 1692cm-1酰胺II1492cm-1步驟B3-氨基2-[(1-氧代丁基)氨基]3-(甲硫基)2-丙烯酸乙酯在前面步聚A中得到的20g腈于400ml乙醇中的溶液里加入1.4ml三乙胺，冷卻至于-10℃，通過鼓泡加入約22g甲硫醇。在0℃下攪拌約72小時。用乙醇沖洗除去過量甲硫醇，在石腦油G中調成糊狀，過濾并干燥。得到24.3g無色結晶目標產物。M.p.K115＝120-124℃。
對于C10H18N2O3S＝246.33進行微量分析C HN SO％計算48.76 7.37 11.37 13.02 19.49％實測48.67.511.412.6-紅外光譜CHCl3＝C-NH23500，3412cm-1＝C-NH3365，3275cm-1配合C＝O 1665cm-1C＝C知NH2def. 1592cm-1酰胺II1488cm-1紫外光譜 在乙醇中Max.220nm ε＝5500Max.291-292 ε＝19400步驟C4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯在20.1g五氯化磷在300cm3二氯甲烷中的溶液冷卻至約-70℃，加入12.9g4-二甲氨基吡啶在90cm3二氯甲烷中的溶液。
在大約-70℃再維持大約15分鐘，然后加入12g在前面步驟B中得到的產物在120cm3二氯甲烷中的溶液。恢復到環境溫度，并在攪拌下保持大約22小時。
將反應混合物倒入2.5L水＋冰中，加入大約60g NaHCO3進行中和。攪拌大約30分鐘，沉降并用500cm3CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌，干燥并在大約50℃除去溶劑。在硅膠上用CH2Cl2-醋酸乙酯(90/10)洗脫，然后用CH2Cl2-醋酸乙酯(80/20)洗脫進行色譜提純。在大約50℃除去溶劑，用石腦油G調成糊狀，過濾并干燥。得到7.4g無色結晶目標產物。M.p.K95＝85℃。
微量分析符合C10H16N2O2S＝228.32
C H N SO％計算52.617.06 12.2714.04 14.02％實測52.7 7.31 2.214.0紅外光譜CHCl3＝C-NH 3440-3260cm-1最大配合C＝O ～1672cm-1雜環 1542-1498cm-1紫外光譜在乙酯中Max.213-214nm ε＝14500lnfl.229nm ε＝7200Max.286nm ε＝12200紫外光譜在乙醇/HCl N/10中Max.23 8nm ε＝6800Max.277nm ε＝9600通過基本反射→max.296nm。
步驟D1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯將8.1g在前面步驟C中得到的產物溶解于80cm3二甲基甲酰胺(DMF)中，加入16.1g4-(溴甲基)N-[(二甲基氨基)亞甲基](1，1’-聯苯基)2-磺酰胺和4.9g K2CO3。在環境溫度下攪拌約24小時。在50℃除去DMF，在水中調成糊狀，過濾、用水洗滌并在大約60℃干燥。
在240cm3醋酸乙酯中調成糊狀，并在大約50℃下攪拌大約30分鐘，加入160cm3己烷，過濾并干燥，得到14g無色結晶狀目標產物。
M.p.K163 182℃紅外光譜 CHCl3＝C-NH 無C＝O1690cm-1C＝N1628cm-1雜環1504-1565cm-1
紫外光譜在乙醇中lnfl.230nm ε＝32000Max.287nmε＝15500步驟E1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯將11.2g在前面步驟D中得到的產物與200cm3乙醇及100cm3濃鹽酸混合。回流加熱大約2小時。蒸發掉乙醇，加入400cm3水稀釋，在攪拌下加入碳酸鈉堿液堿化及用醋酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌，干燥、過濾，并在大約50℃下除去溶劑。
在硅膠上用醋酸乙酯60己烷40洗脫進行色譜提純。得到9.3g無色結晶目標產物。
M.p.K135＝130～132℃紅外光譜CHCl3原料化合物 無C＝O1689cm-1NH23444-3340cm-1共軛體系＋芳烴 1618-1590-1560-1540-1508cm-1NH2def.
紫外光譜在乙醇中lnfl.210nmε＝45000lnfl.234nmε＝17000Max.286nm ε＝15000實施例11-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基α-羥基α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯加入1.24g在制備實例1中得到的產物、30cm3乙醇(95％)和10cm3濃鹽酸。
回流加熱得到的溶液直至完全轉化，大約需2小時。
冷卻后，用水稀釋，加入醋酸鈉堿化，再用K2CO3使水溶液飽和，用醋酸乙酯萃取，然后在硅膠上以溶劑醋酸乙酯進行色譜提純。得到930mg淡黃色樹脂狀目的產物。
紅外光譜CHCl3-SO2-N＝CH-N＜無OH ～3520cm-1復合NH2～3442cm-1，～3355cm-1C＝O 1721cm-1芳烴 1614cm-1芳雜環 1592cm-1NH21565-1543-1517cm-1實施例22-丁基1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-亞甲基4-(甲硫基)1H咪唑-5-乙酸乙酯步驟A1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基α-亞甲基4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯在300cm3二噁烷中加入5.7g在制備實例1中得到的產物，并加入30cm3濃硫酸。回流加熱大約5小時。用水和用醋酸乙酯溶解，再用濃碳酸鈉堿化，加入K2CO3使之飽和并接著用醋酸乙酯萃取。在硅膠上用AcOEt-CH2Cl2(60/40)洗脫提純，得到1.33g目標產物。
步驟B2-丁基-1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-亞甲基4-(甲硫基)1H咪唑-5-乙酸乙酯將溶于15cm3二甲氧基乙烷的1g在前面步驟A中得到的產物和550mg K2CO3及0.4cm3氯甲酸乙酯混和。回流加熱大約1小時，用水稀釋并用AcOEt萃取。在硅膠上用AcOEt-己烷(60/40)洗脫提純，然后用含2％甲醇的CHCl3洗脫，回收720mg目標產物。
實施例32-丁基-α-亞甲基4-(甲硫基)1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸將650mg實施例2的產物在10cm3二噁烷中的溶液在環境溫度下與5cm32N NaOH一起攪拌6小時。用水稀釋，用AcOEt萃取中性餾分，加入濃鹽酸酸化再用AcOEt萃取。先在硅膠上用CHCl3-甲醇(80/20)洗脫提純，除去溶劑，在異丙醚中調成糊，過濾并在環境溫度下干燥。將200mg得到的酸溶于10cm32N NaOH中，用10cm3水稀釋。
過濾，用乙醚洗滌水相，然后加入濃鹽酸酸化，用AcOEt萃取，用水和鹽水洗滌，干燥，過濾并除去溶劑。在石腦油G中調成糊狀，過濾并在環境溫度下干燥。得到118mg目標產物。
微量分析符合C27H31N3O6S2＝557.69C H N S％計算58.15 5.6 7.53 11.50％實測57.85.7 7.711.9實施例41-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基4-(甲硫基)α-亞甲基-1 H咪唑-5-乙酸步驟A1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸在300cm3二噁烷中加入5g制備實例1中得到的產物，加入30cm350％的稀硫酸。加熱到大約100℃，攪拌大約3小時。蒸發二噁烷，用水稀釋，并用含有20％甲醇的CHCl3萃取。在硅膠上用CHCl3-MeOH(80/20)洗脫提純，回收4.5g固標產物。
步驟B1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丁基4-(甲硫基)α-亞甲基-1H-咪唑-5-乙酸在50cm3二噁烷中加入1g在前面步驟A中得到的產物，加入5cm3濃硫酸。加熱大約5小時，用水稀釋，再用NaCl飽和及用含20％MeOH的CHCl3萃取。
在硅膠上用CHCl3-MeOH(80/20)洗脫提純，得到595mg目標產物。
實施例52-丁基-α-亞甲基-4-(甲硫基)1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸(鈉鹽)
545mg實施例4的產物、310mg K2CO3在20cm3丙酮中的混合物回流加熱，加入0.12cm3異氰酸丙酯。然后再回流3小時。
除去部分丙酮，用水稀釋，加入濃鹽酸酸化后再加入NaCl飽和，用含有20％MeOH的CHCl3萃取。在硅膠上用CHCl3-MeOH(80/20)洗脫提純，然后溶于20cm32N NaOH中，在攪拌下加入濃鹽酸酸化使pH為1。在環境溫度下攪拌大約3小時，過濾、用水洗至中性并干燥。得到190mg目標產物。
微量分析符合C23H33N4NaO5S2＝592.72CH N S％計算56.74 5.619.4510.82％實測56.6 5.7 9.7 11.1實施例62-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸乙酯在265mg實施例1的產物在4cm3二甲氧基乙烷的溶液中，加入138mg K2CO3和0.08cm3氯甲酸芐酯。回流加熱30分鐘，用水稀釋，用AcOEt萃取，在硅膠上用CHCl3-MeOH(95/5)洗脫提純。回收180mg目標產物。
實施例72-丁基α-羥基α-甲基4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸在10cm3MeOH中加入311mg實施例6的產物，再加入10cm32NNaOH，在環境溫度下攪拌大約2小時。用乙醚萃取，然后加入濃鹽酸將水相酸化至pH1，用含MeOH 20％的CHCl3萃取，然后蒸發。再將其溶于10cm32N的碳酸鈉溶液及15cm3水中，過濾，加入濃鹽酸酸化，過濾，用水洗滌，用石腦油G洗滌并干燥。得到216mg目標產物。
M.p.＝140-150℃紅外光譜凡士林油復合吸收區 OH/NH
C＝O1744cm-1復合芳烴1620cm-1雜環1591cm-1酰胺1500cm-1微量分析符合C32H15N3O7S2＝637.78C H N SO％計算60.26 5.53 6.59 10.05 17.56％實測59.95 5.3 6.610.4實施例82-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸乙酯在40cm3丙酮中加入1.3g實施例1的產物，加入680mg K2CO3。回流加熱，加入0.25cm3異氰酸丙酯，然后繼續回流約2小時。在硅膠上用CHCl3-MeOH(98/2)洗脫提純，在異丙醚中調成糊狀，過濾并在環境溫度下干燥。得到170mg目標產物。
紅外光譜 CHCl3OH 3510cm-1復合＝C-NH 3403cm-1+組合＞＝O 1707cm-1酰胺II 1615cm-1芳烴1603cm-1雜環1539cm-1(F)實施例92-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸向582mg實施例8的產物在10cm3MeOH的溶液中加入5cm32NNaOH。在環境溫度下攪拌大約5小時。在真空下除去甲醇，用水稀釋劑并用AcOEt萃取中性餾分。過濾水相，加入濃鹽酸進行酸化，用含有20％ MeOH的CHCl3萃取，然后蒸發。在攪拌下在異丙醚中調成糊狀、過濾并在環境溫度下干燥。為了提純，將420mg得到的產物在攪拌下，溶于N蘇打中，用乙酸萃取中性餾分，過濾水相，并在攪拌下慢慢加入濃鹽酸進行酸化。再攪拌約30分鐘，過濾，用水洗滌及用石腦油G洗滌并干燥。得到170mg目標產物。
紅外光譜OH區很復雜＝C-NH 3400cm-1C＝O 1753-1705-1632cm-1芳烴 1592cm-1雜環 1551cm-1(F)酰胺II 1504cm-1紫外光譜在乙醇中，對于M＝588.75Max.268nm ε＝3100Max.276nm ε＝2800lnfl.215，236nm實施例102-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸乙酯在15cm3丙酮中加入550mg實施例1的產物，并加入260mgK2CO3。回流加熱，再加入0.13cm3異氰酸芐酯。然后繼續回流大約1小時。過濾，除去溶劑，并在硅膠上用CHCl3-MeOH(98/2)洗脫提純，回收590mg目標產物。
實施例112-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸向590mg實施例10的產物在10cm3甲醇的溶液中加入2N碳酸鈉，并在環境溫度下攪拌約1小時。用冰將其冷卻，用水稀釋，用濃鹽酸酸化，并用含有20％MeOH的CHCl3萃取。為了進行提純，將得到的產物溶于20cm32N NaOH，和30cm3水中，用乙醚萃取，過濾水溶液，在攪拌下加入濃HCl酸化。過濾并用水洗滌，然后干燥。得到444mg目標產物。M.p.K＝158-160℃微量分析符合C32H36N4O6S2＝636.79CHNS％計算60.36 5.70 8.80 10.07％實測60.2 5.58.6 10.2實施例122-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在10cm3丙酮中加入178mg實施例1的產物，加入46mg K2CO3。回流加熱，然后加入47mg環己基甲基異氰酸酯。回流加熱大約1小時。濾去不溶物并除去溶劑。在硅膠上用AcOEt-己烷(60/40)洗脫，然后用CHCl3-MeOH(95/5)洗脫提純。
回收200mg目標產物。
實施例132-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酸在2cm3乙醇中加入200mg實施例12的產物，加入0.2cm36NKOH，并在環境溫度下攪拌約48小時。用水稀釋并加入濃鹽酸酸化。過濾，用水洗滌并干燥。用乙醚萃取，過濾水相，用濃鹽酸酸化，過濾，用水洗滌并在環境溫度下干燥。得到129mg目標產物。
微量分析對于C32H42N4O6S2＝642.84CH N S％計算59.79 6.598.729.98％實測59.3 6.5 8.7 9.9實施例141-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕α-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟Aα-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)1-[(2’-((((二甲基氨基)亞甲基)氨基)磺酰基)(1，1 ’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在20cm3THF中加入1.1g在制備實例2中得到的產物，在其中慢慢加入2.4cm3甲基氯化鎂。在環境溫度下維持攪拌大約1小時。向介質中慢慢加入NH4Cl飽和溶液，在用醋酸乙酯萃取后，先用水洗滌，然后干燥，在硅膠上用醋酸乙酯＋5％乙醇洗脫進行提純，得到770mg目標產物。
紅外光譜 CHCl3OH 3520cm-1C＝O1725cm-1C＝N1624cm-1芳烴1592-1564cm-1芳雜環 1531-1517cm-1步驟B1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕α-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸乙酯在甲醇(20cm3)鹽酸(5cm3)混合物中加入750mg在步驟A中得到的產物，回流加熱大約5小時。然后濃縮，再用冰水溶解加入NH4OH堿化、分離、用水洗滌然后在環境溫度下干燥。用醋酸乙酯萃取水相，再用水洗滌，干燥，全部回收540mg目標產物。
紅外光譜 CHCl3-N＝CH- 無NH23445-3440cm-1OH 3515cm-1C＝O1722cm-1芳烴1591-1563cm-1芳雜環 1530-1517cm-1NH2-def實施例15N-(苯甲基)1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-2-二甲基-α-羥基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-乙酰胺在20cm3丙酮中加入500mg實施例14的產物，在其中加入282mgK2CO3并回流加熱。在攪拌下回流大約3小時。進行分離，用醋酸乙酯洗滌，然后將有機溶液蒸干，先在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(95/5)洗脫提純，然后在20cm3乙醇中調成糊狀，分離，再用2×5cm3乙醇洗滌，然后干燥。將其溶于10cm3乙醇和10cm32N NaOH的混合物中，然后在環境溫度下過夜。加入磷酸氫鈉來酸化反應介質，用醋酸乙酯萃取，用水洗滌再干燥。在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(90/10)洗脫先進行提純，然后在5cm3熱乙醇中調成糊狀，分離并用5cm3乙醇洗滌。得到144mg白色固體狀目標產物。M.p.＝220℃。
紅外光譜 凡士林油OH/NH 復合吸收區C＝O 1711-1645cm-1芳烴 1592-1547cm-1芳雜環 1518-1493cm-1酰胺II實施例16α-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A1-[(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕2-甲基-4-(甲硫基)α-氧代1H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3乙醇與30cm3濃鹽酸的混合物中加入4.8g在制備實例2中得到的產物。將反應介質加熱回流約5小時。此時，在真空下濃縮此溶液，然后溶于冰水。加入NH4OH堿化直至pH到8，再用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，再在硅膠上用醋酸乙酯洗脫進行色譜提純。
如此得到2.4g目標產物。
紅外光譜 CHCl3-NH23443-3343cm-1C＝O1734-1627cm-1
芳烴1593cm-1芳雜環 1565cm-1NH2-def1542cm-1步驟B2-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’聯苯基)4-基)甲基]α-氧代-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在25cm3丙酮中加入0.8g在前面步驟A中得到的產物，再加入465mgK2CO3。這時將介質加熱至回流，再滴加0.2cm3異氰酸芐酯，在此條件下維持攪拌約1小時。蒸發至于，用水溶解殘渣，然后加入磷酸氫鈉酸化，分離沉淀，用大量水洗滌，然后干燥。在10cm3異丙醇和20cm3異丙醚的混合物中調成糊狀提純，分離，用2×25cm3異丙醚洗滌，得到480mg黃色固體狀目標產物。M.p.＝130℃。
紅外光譜CHCl3SO2NH2無復合-NH-C＝3395-3375cm-1C＝O 1732-1714-1624cm-1寬芳烴 1539cm-1雜原子 1497cm-1酰胺II步驟Cα-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在10cm3THF中加入455mg在前面步驟B中得到的產物，在其中慢慢加入1.25cm3甲基氯化鎂，在環境溫度下維持攪拌約30分鐘，將如此得到的溶液倒入水中，用醋酸乙酯萃取，用水洗滌有機相并干燥。在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(95/5)洗脫提純，得到270mg目標化合物。M.p＝110℃。
紅外光譜 CHCl3-OH 3515cm-1＋組合＝C-NH 3395cm-1
C＝O1713cm-1復合芳烴1605-1592cm-1雜原子 1562-1535cm-1酰胺II 1498cm-1實施例17α-2-二甲基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸在NaOH-乙醇(5cm3-5cm3)混合物中加入250mg實施例16的產物，在環境溫度下維持攪拌約3小時。將反應介質倒入水中，然后加入2N HCl酸化，再加入20cm3醋酸乙酯。在大約0℃攪拌大約30分鐘后，用大量水洗滌，在2×10cm3沸乙醇中，然后用10cm3異丙醚調成糊狀，然后干燥。得到165mg白色固體目標產物。M.p.＝245℃。
紅外光譜CHCl3OH/NH 3350cm-1＋一般吸收C＝O 1666cm-1COO-區 1625cm-1芳烴 1607-1580cm-1雜原子 1560-1535cm-1酰胺II 1497cm-1實施例18α-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A2-甲基-4-(甲硫基)α-氧代-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯按照實施例16的步驟B操作。在15cm3丙酮中加入0.85g在實施例16步驟A中所得到的產物，在其中加入500mg K2CO3。加熱至回流，再加入0.17cm3異氰酸正丙酯，然后維持回流約1小時。接著濃縮此懸浮液，用水溶解得到的殘渣，然后加入2N HCl酸化至pH為2，然后分離，用水洗滌并在環境溫度下干燥。在硅膠上用CH2Cl2＋3％甲醇洗脫提純，得到380mg目標產物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH 3402-3378cm-1C＝O 1732-1716-1625cm-1COO-區 1625cm-1芳烴 1561cm-1酰胺II 1540cm-1步驟Bα-羥基-α-2-二甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-1聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸乙酯如在實施例16中的步驟C那樣操作，使用在10cm3THF中350mg在前面步驟A中得到的產物為原料，在大約10℃的溫度下加入1cm3甲基氯化鎂。然后在環境溫度下維持攪拌約1小時。然后加入NH4Cl飽和溶液，用醋酸乙酯萃取，用水洗滌然后干燥。在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(95-5)洗脫提純，得到130mg目標產物。
實施例19α-2-二甲基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-1H-咪唑-5-乙酸如實施例17的操作，使用在5cm3N NaOH中的130mg實施例18的產物，并在環境溫度下攪拌16小時。
然后加入磷酸氫鈉酸化，再分離，用大量水洗滌并干燥。在5cm3醋酸乙酯中調成糊狀提純，得到70mg目標產物。M.p.＝205℃。
紅外光譜凡士林油OH/NH 復合吸收區C＝O 1709-1667-1629cm-1芳烴 1575-1559cm-1酰胺II1550-1513cm-1實施例20α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)α-氧代-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在60cm3二甲氧基乙醇中加入3.3g在制備實施例3中得到的產物，在里面相繼加入1.81g K2CO3和1.25cm3氯甲酸乙酯。此時將溶液升溫至回流約5小時，然后過濾，用醋酸乙酯洗滌并將有機溶液蒸干。用CH2Cl2溶解，用大量水洗滌然后干燥。在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(96/4)洗脫進行色譜提純，得到1.5g目標產物。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH 3384cm-1C＝O 1739-1626cm-1芳烴 1564cm-1雜原子 1516cm-1酰胺II 1480cm-1步驟B1-[(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-4-(甲硫基)2-丙基1 H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3乙醇中加入1.3g在前面步驟A中得到的產物，冷卻至-20～-25℃，加入90mg硼氫化鈉。在-20℃維持攪拌約15分鐘。蒸發乙醇，然后溶于100cm3冰水中，加入50cm3醋酸乙酯，然后蒸發有機相，分離，用大量(水)洗滌，然后干燥。得到1.05g目標化合物。M.p.＝147℃紅外光譜 CHCl3共軛酮鍵 無OH 3590-3508cm-1-NH＋一般吸收3385cm-1C＝O 1746cm-1雜環 1560-1540cm-1酰胺II 1538-1500cm-1步驟Cα-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在30cm3甲苯中加入1g在前面步驟B中得到的產物，在里面加入1cm3芐胺，升溫至回流約30分鐘、干燥，然后溶于水，加入磷酸氫鈉酸化。用醋酸乙酯萃取，用水洗滌有機相然后干燥，在硅膠上用CH2Cl2-乙醇(96/4)洗脫提純，得到730mg目標產物。
紅外光譜 CHCl3吸收OH 3500cm-1NH 3370cm-1復合C＝O 1714cm-1共軛體系 1664-1592cm-1芳烴 1538-1502cm-1酰胺II實施例211-[(2’-(((((苯甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸在乙醇-NaOH(5cm3-5cm3)混合物中加入400mg，實施例20的產物并在環境溫度下維持攪拌約3小時。然后濃縮，用水溶解并加入N HCl酸化，分離，用大量水洗滌，然后干燥。為進行提純，在加熱下將其溶于25cm3醋酸乙酯和25cm3乙醇的混合物中，過濾，濃縮至50％，然后在環境溫度下放置過夜。分離后，相繼用20cm3醋酸乙酯和20cm3乙醇洗滌沉淀，并干燥，回收136mg目標產物。M.p.＝225℃。
紅外光譜 CHCl3吸收OH/NHC＝O 1672-1640cm-1實施例221-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在5ml無水丙酮中加入400mg在制備實施例5中得到的產物和236mg K2CO3。加熱至回流，加入200μl異氰酸環己基甲酯。在大約1小時的加熱攪拌之后，將溶液冷卻至環境溫度，用飽和NH4Cl水溶液水解，再用CH2Cl2萃取。在干燥及蒸發后，在乙醚中重結晶，在溶于盡可能少的CH2Cl2后，然后過濾、干燥，得到420mg白色固體狀目標產物。
NMR光譜CDCl3實施例231-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸鈉在8ml乙醇中加入380mg實施例22中的產物和5ml 2N NaOH，在環境溫度下攪拌放置約48小時。然后蒸發乙醇，加入10ml水后，用醋酸乙酯萃取水相，然后過濾并放在0℃，慢慢酸化至pH2。在攪拌大約30分鐘后過濾出沉淀，并干燥，得到240mg目標產物。
紅外光譜 CHCl3根據OH區的酸＝C-NH3390cm-1＞＝O 1705-1680cm-1芳烴 1606cm-1雜原子1545cm-1酰胺II1517cm-1實施例244-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將2g制備實例5中得到的產物溶于25ml無水丙酮中，加入1.2gK2CO3。加熱至回流，再加入740μl異氰酸芐酯。攪拌約2小時后，冷卻至環境溫度，用飽和NH4Cl水溶液水解，然后用CH2Cl2萃取。干燥并在乙醚中重結晶，過濾，得到1.9g目標產物。
實施例254-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸在10ml乙醇和10ml 2N碳酸鈉中加入1.8g在實施例24中得到的產物，然后在環境溫度下攪拌放置大約36小時。蒸去乙醇，在加入25ml水以后用乙醚萃取水相，然后過濾，放在0℃處，并用1N HCl慢慢酸化至pH1.5。過濾，干燥，得到1.4g目標產物。
紅外光譜 CHCl3根據OH區的酸＝C-NH3480cm-1＞＝O 1706-1690cm-1復合芳烴 1539cm-1芳雜環1521cm-1酰胺II1500cm-1實施例264’-((5-乙酰基-2-丁基-4-(甲硫基)1H咪唑-1-基)甲基)N-((丙氨基)羰基)(1，1’-聯苯基)-2-磺酰胺步驟A4’-((2-丁基-5-((甲基亞磺酰基)乙酰基)4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基)N((丙氨基)羰基)(1，1’-聯苯基)2-磺酰胺加入3.52g NaH在油中的50％懸浮液，相繼用戊烷洗滌3次洗去NaH上的油。然后干燥，加入42cm3無水DMSO，將混合物升溫至75℃，大約1小時然后將混合物冷卻至0℃，加入在40cm3無水THF中形成的DMSO陰離子，滴加溶解在80cm3無水THF中的12g 2-丁基-H-(甲硫基)1-〔〔2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4基〕甲基〕1H-咪唑-5-羧酸乙酯。讓其回升至環境溫度，并在攪拌下放置約1小時。然后將反應混合物倒入到400cm3蒸餾水中，用2N鹽酸酸化至pH2。用3×200cm3CH2Cl2萃取，并用1×200cm3的飽和NH4Cl溶液及2×200cm3蒸餾水洗滌有機相。
干燥、過濾有機相并濃縮至干。用異丙醚調成糊狀，再在硅膠上用CH2Cl2-甲醇(95/5)洗脫提純，再在乙醚中調成糊狀，得到8.95g白色粉未狀目標產物。
微量分析C HNS O％計算55.61 5.99 9.27 15.913.23％實測55.55.99.2 16.0-紅外光譜CHCl3NH ～3370cm-1結合＞＝O 1710～1635cm-1
步驟B4’-((5-乙酰基-2-丁基-4-(甲硫基)-1 H-咪唑-1-基)甲基)N-((丙氨基)羰基)(1，1’-聯苯基)-2-磺酰胺在1g在前面步驟A中得到的產物在35cm3乙醇的溶液中加入20cm3的10％NH4Cl水溶液和650mg電環化鋅。攪拌24小時，然后過濾、蒸發，再溶于醋酸乙酯中，用水洗滌、干燥及蒸發。通過硅膠，用含2％甲醇的CH2Cl2洗脫來提純殘渣。得到711mg目標產物，熔點176-177℃。
微量分析C HNS％計算59.75 6.31 10.32 11.82％實測59.66.3 10.1 11.7紅外光譜CHCl3NH3402和3368cm-1＞＝O 1716和1632cm-1芳環＋芳雜環＋酰胺II 1541-1493cm-1實施例272-丁基4-(甲硫基)1-〔(2’-(((((二苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將1.8g 2-丁基-1-〔(2’-(((乙氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(如EP0503162中指出的方法制備)及1，16g二苯基氨基甲烷溶于70cm3甲苯中。在85℃加熱大約14小時，冷卻，加入AcOEt，用NHCl洗滌有機相，然后用水洗滌。干燥、蒸發、在乙醚中重結晶，分離，得到0.8g目標產物。M.p.＝125℃。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH 3366cm-1＞＝O 1715-1689-1665cm-1實施例282-丁基-1-〔(2’-(((((二苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸鉀(鉀的二鹽)在350mg實施例27的產物中加入7ml(99％)的乙醇，然后滴加0.33ml 6N的KOH。在環境溫度下攪拌大約48小時，，分離，用2×2ml99％的乙醇洗滌。在3.5cm396％的乙醇中調成糊，攪拌大約45分鐘，分離，先用2×1cm396％乙醇，再用乙醚洗滌。經加熱和冷卻在5cm396％乙醇中重結晶，得到170mg目標產物，M.p.＞260℃。
紅外光譜 凡士林油復合吸收區OH/NH＞＝O1600cm-1芳烴 1539cm-1雜原子 1517cm-11494cm-1微量分析對C36H34K2N4O5S2H2C H NS％計算 56.6 4.7 7.38.4％實測 56.0 4.7 7.28.5實施例292-丁基-4-(甲硫基)-1-〔(2’-(((二苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在10ml甲苯中懸浮按照EP0503162中所指出方法制備的365mg1-〔(2’-(氨基磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕2-丁基4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，，加入225mg二苯基乙酰氯和119mg DMAP。在70℃加熱大約30分鐘，冷卻，溶于水，用醋酸乙酯萃取，干燥并蒸發。在5cm3乙腈中結晶，然后在7cm3乙腈中加熱及冷卻，得到200mg目標產物。Mp＞210℃。
紅外光譜 CHCl3NH2無NH 3360cm-1＋結合C＝O1725-1680cm-1(酯)芳烴1613-1600cm-1雜環1560-1508cm-1酰胺II 1496-1483cm-1SO21346cm-1實施例302-丁基-1-〔(2’-(((二苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸在10ml甲醇中溶解500mg實施例29的產物，加入5ml 2NNaOH。在環境溫度下攪拌大約18小時，蒸發甲醇，溶于水，用AcOEt萃取再用2N HCl酸化至pH1，用CH2Cl2萃取，然后干燥及蒸發。在50cm3乙醇中加熱及冷卻進行重結晶，得到340mg目標產物。M.p.＝205℃。
紅外光譜 凡士林油OH/NH區max 3249cm-1＋一般吸收＞＝O 1728-1645cm-1芳烴+ 1584-1565cm-1雜芳環 1545-1510-1495cm-1紫外光譜在乙醇中Max.284nmε＝14400Infl.213，241實施例31α-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯步驟A4-(甲硫基)α-氧代-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3丙酮中加入3.6g在制備實例3中得到的產物，然后一次加入2g K2CO3。這時將介質升溫至回流，再滴加1cm3異氰酸芐酯。維持回流2小時。然后倒入500cm3冰水中，加入N HCl酸化介質，分離，用大量水洗滌，在50℃干燥。在50cm3二異丙醚中調成糊來提純，得到4.2g產物，其中500mg在25cm3乙醇中經重結晶提純，在分離與干燥后，得到300mg目標產物。M.p.＝188℃。
紅外光譜CHCl3＝C-NH 3375cm-1C＝O 1714-1621m-1共軛體系+ 1537cm-1芳烴+ 1495cm-1酰胺II+
步驟Bα-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸乙酯在50cm3無水THF中加入750mg在前面步驟A中得到的產物，冷卻至0℃滴加2.8cm3正丁基氯化鎂，在0℃下維持攪拌30分鐘，然后在環境溫度下攪拌1小時。加入0.1N HCl酸化反應介質，然后用醋酸乙酯萃取，用大量水洗滌有機相，然后干燥。回收黃色樹脂狀物。在硅膠上用CH2Cl2＋2.5％甲醇洗脫相繼進行2次色譜提純，得到300mg目標產物。
紅外光譜 CHCl3OH 3520cm-1NH 3408cm-1C＝O1714cm-1共軛體系1604cm-1芳烴1532cm-1(復合F)酰胺II 1500cm-1實施例32α-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-吡唑-5-乙酸鈉在5cm3碳酸鈉，20cm3乙醇中加入260mg在實施例31中得到的產物，在環境溫度下維持攪拌4小時。加入2N HCl酸化反應介質，在用醋酸乙酯萃取后，用水洗滌有機相，然后干燥，在硅膠上用CH2Cl2-甲醇洗脫，進行色譜提純，在硅膠上用H2O-甲醇(60/40)洗脫重新進行HPL色譜提純，得到90mg目標產物。M.p.＝210℃。
紅外光譜凡士林油復合吸收區OH/NHC＝O 1610cm-1(F)芳烴 1520cm-1雜原子1500cm-1酰胺II
實施例334’-〔(5-(1，2-二羥乙基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(((苯甲基)氨基)羰基)(1，1’-聯苯基)〕-2-磺酰胺將500mg在實施例31步驟A中得到的產物溶于10cm3THF中。冷卻至0℃再加入2ml 2M的LiBH4的THF溶液。在環境溫度下3小時以后加入2cm3乙酸、20cm3水并用AcOEt萃取。干燥并蒸發至干。在硅膠上用CH2Cl2/MeOH(94/6)洗脫色譜提純后，在異丙基醚中調成糊，回收75mg目標產物。M.p.＝140℃。
實施例34α-羥基-4-(甲硫基)α-苯基-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸將250mg在實施例31的步驟A中得到的產物溶于5cm3無水THF中。滴加430μl ph Mg Br在乙醚中的3M溶液。在環境溫度下1小時后，用2N HCl水解，用AcOEt萃取，干燥并蒸發至干。
將得到的粗產物溶于5cm3乙醇和5cm32N的NaOH中。在環境溫度下過夜后，用1N HCl酸化，過濾，先用水，再用5cm3AcOEt和5cm3異丙醚洗滌得到的沉淀。得到67mg白色固體。M.p.＝170℃。
實施例352-丁基-4-(甲硫基)-1-((2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酰胺在15ml甲苯中加入600mg 2-丁基-H-(甲硫基)1-〔〔2’-((((丙氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸，加入600μ1；亞磺酰氯SOCl2。在環境溫度下攪拌大約1小時，然后在大約55℃過夜。然后蒸發溶劑，溶于甲苯中并重新蒸發，干燥，溶于15ml二噁烷中并加入10滴20％的NH4OH。攪拌大約1小時后，用1N Hcl酸化主pH4，然后用CH2Cl2萃取并干燥。在硅膠上先用CH2Cl2-AcOEt(50/50)然后用AcOEt-CH2Cl2-MeOH(50-50-5％)洗脫提純，在蒸發后得到350mg白色固體目標產物。
紅外光譜 CHCl3＝C-NH23383-3375cm-1＝C-NH 3315cm-1＞＝O 1710-1651cm-1芳烴1616cm-1雜環1584cm-1
酰胺II 1545cm-1NH21506cm-1微量分析 C26H33N5O4S2M＝543CH N S％計算57.46.12 12.87 11.79％實測57.66.012.411.6按照在實施例23或25中所述的方法，使用適當的原料，制備如下產物。
實施例364-溴-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-羧酸M.p≈128℃，Rf＝0.34(MeOH-CH2Cl220/80)實施例374-溴-α-羥基-α-甲基-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-乙酸M.p≈153℃，Rf＝0.46(MeOH-CH2Cl220/80)實施例384-(丁硫基)α-氧代1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-乙酸M.p≈192℃，Rf＝0.36(MeOH-CH2Cl220/80)實施例394-(丁硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H咪唑-5-羧酸M.p＝197℃實施例401-((2’-(((3-環戊基-1-氧化丙基)氨基)磺酰基(1，1’-聯苯基)4-基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p≈190℃ Rf＝0.4(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例41α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1’-((2’-(((((-苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酰胺酸
M.p＝213-215℃ Rf＝0.25(CH2Cl2-MeOH 9/1)實施例422-丁基-4-(甲硫基)1-(2’-(((苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈175℃實施例432-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)1-((2’-(((苯基乙酰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)-5-咪唑乙酸Rf＝0.4(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例442-乙基-4-(甲硫基)1-((2’(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p＝164℃，Rf＝0.6(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例451-((2’(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝125℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例464-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝150℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例474-((二氟甲基)硫)2-丙基1-((2’-(((((2-噻吩-2-基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p＝130℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例484-((二氟甲基)硫)1-(2’-(((((2-苯基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝118℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例491-((2’-(((((2-氯苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸
M.p＝134℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例504-((二氟甲基)硫)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝142℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例511-((2’-((((((1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝124℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例524-((二氟甲基)硫)1-((2’-((((((1-荼基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝144℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例534-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((3-苯基丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1 H-咪唑-5-羧酸M.p＝108℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例541-((2’-((((2-環戊基乙基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝118℃，Rf＝0.2(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例554-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((4-氟苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝122℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH，95/5)實施例561-((2’-(((((2-環已烯-1-基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p＝114℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH，95/5)實施例574-(甲硫基)1-((2’-(((((1-苯基乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸M.p＝139℃，Rf＝0.15(CH2Cl2-MeOH，95/5)實施例581-((2’-((((環已基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M-p＝150℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH，95/5)實施例592-丁基-4-氯-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)-IH-咪唑-5-羧酸M.p≈135℃實施例602-丁基-4-((二氟甲基)硫)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸Rf＝0.4(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例612-丁基-1-((2’-(((((環已基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’聯苯基)4-基)甲基)4-((二氟甲基)硫)1H-咪唑-5-羧酸M.p＝130℃實施例624-(甲硫基)1-((2’-((((苯基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸Rf＝0.55(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例631-((2’-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸Rf＝0.70(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例642-乙基-α-羥基-4-(甲硫基)α-苯基1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4基)甲基)1H-咪唑-5-乙酸M.p≈200℃(分解)Rf＝0.25(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例652-丁基-β-羥基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4基)甲基)1H-咪唑-5-丙酸M.p≈190℃，Rf＝0.1(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例661-((2’-(((丁氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p≈202～204℃，Rf＝0.30(CHCl3-MeOH 90/10)實施例674-(甲硫基)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈140℃，Rf＝0.10(CH2Cl2-MeOH 95/5)實施例681-((2’-(((((環戊基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1 H-咪唑-5-羧酸M.p≈190℃，Rf＝0.4(CH2Cl2-MeOH 90/10)按與實施例28相同的方式操作，制備實施例691-((2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-乙基4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸鉀(鉀鹽)M.p＞260℃，Rf＝0.33(CH2Cl2-MeOH 90/10)按照實施例5操作，用適當的酸或酯和異氰酸酯為原料，制備實施例704’-((5-甲酰基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)N-(((苯基甲基)氨基)羰基)(1，1’-聯苯基)2-磺酰胺M.p＝180℃，Rf＝0.3(CH2Cl2-AcOEt 70/30)實施例712-丁基-1-((2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)α-羥基-4-(甲硫基)α-(三氟甲基)1H-咪唑-5-乙酸Rf＝0.45(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例722-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)α-(三氟甲基)1H-咪唑-5-乙酸Rf＝0.60(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例732-丁基-4-(甲硫基)1-((2’-((((苯基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈165℃，Rf＝0.65(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例742-丁基-α-羥基-5-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)α-(三氟甲基)1H-咪唑-4-乙酸Rf＝0.25(AcOEt-EtOH-H2O 70/20/10)實施例752-丁基1-((2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸M.p≈175℃，Rf＝0.6(CH2Cl2-MeOH 80/20)實施例761-((2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯M.p≈104℃，Rf＝0.30(CHCl3-MeOH 80/20)按照實施例26操作，使用適當的酯和氯甲酸酯為原料，制備實施例771-((2’-((丁氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯Rf＝0.40(AcOEt-己烷60/40)按照實施例20步驟B操作，以適當衍生物為原料制備實施例784’-((2-丁基-5-(α-羥基(1 H-四唑基)甲基)4-(甲硫基)1H-咪唑-1-基)甲基)N-(((苯甲基)氨基)羰基)(1，1’-聯苯基)2-磺酰胺，含鈉衍生物M.p≈180℃，Rf＝0.2(CH2Cl2-MeOH 80/20)實施例793-(2-丁基((2’-((((丙基氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基〕4-(甲硫基)1H-咪唑-5-基)3-羥基丙酸乙酯M.p≈135～136℃按照實施例31的步驟B或實施例34操作，使用適當的含鎂化合物和酯制備實施例80α-乙基-α-羥基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸鈉(鈉鹽)M.p≈215℃，Rf＝0.35(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例81α-羧基-α己基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-乙酸鈉(鈉鹽)M.p≈190℃，Rf＝0.35(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例82α-羧基-4-(甲硫基)α(苯甲基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-乙酸鈉(鈉鹽)M.p≈220℃，Rf＝0.3(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例83α-羧基α-(1-甲基乙基)4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-乙酸M.p≈180℃，Rf＝0.36(CH2Cl2-MeOH 90/10)實施例84α-乙烯基-α-羥基-4-(甲硫基)1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-乙酸M.p≈225℃，Rf＝0.15(CH2Cl2-MeOH 90/10)在100℃將適當的氨基甲酸酯與環戊基甲胺一起在甲苯中加熱，制備實施例851-((2’-(((((環戊基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)4-(甲硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸乙酯M.p≈163℃，Rf＝0.5(CH2Cl2-AcOEt 80/20)在催化劑存在下，在2巴壓力下，在50℃將適當的衍生物在甲醇中加氫2小時，制備實施例862-丁基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-((2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-乙酸Rf＝0.30(CHCl3-MeOH 90/10)實施例87藥物組合物。
制備相當于如下配方的片劑實施例15的產物 50mg壓成片劑使用的賦形劑200mg(賦形劑具體包括乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂等)藥物效果1-對血管緊張肽II的AT1受體的測試使用由鼠肝得到的新鮮膜標本。組織在50mM，pH7.4的Tris緩沖液中，在Polytron中研碎，在研磨后，在30,000G下離心分離3次，每次15分鐘，將殘渣的中間部分溶于pH7.4的Tris緩沖液中。
將殘渣的最后部分在培養緩沖液(Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl10mM，葡萄糖5mM，MgCl2135mM，PMSF 0.3mM，桿菌肽0.1mM，溶菌酶0.1％)中制成懸浮液。
將分成各1ml的各份分配在玻璃試管中，加入I125的血管緊張肽(25,000 DPM/管)和待研究的化合物。化合物先以3×10-5M的濃度測試3次，當被測試的化合物將與受體特異性結合的放射性的移動值超過50％時，則在7個濃度下再次進行測定，以確定能抑制特異性結合在受體上的50％放射性的濃度。這樣就測定了50％的抑制濃度。
以10-5M加入歐洲專利0253310實施例94的產物來測定非特異性結合(測三次)。在25℃下培養150分鐘，再放到0℃的水浴中5分鐘，在真空下過濾，用Tris pH7.4緩沖液沖洗，在閃爍固體存在下進行放射性計數。
結果直接用50％抑制濃度(CI50)表示，這是所研究化合物的一種濃度，用nM表示，這表示為了移動50％特異性固定所研究的受體之上的放射性所必需的濃度。
結果
2)對血管緊張肽II的AT2受體進行測試使用由兔的子宮得到的新鮮膜標本，該兔事先先經皮下給藥50μg雌二醇4天。組織在pH7.4 50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液里用Polytron研碎，研磨后經30,000g三次離心分離每次15分鐘，將中間一次的殘渣溶于pH7.4三羥甲基氨基甲烷緩沖液中。
將最后一次殘渣在培養緩沖液(三羥甲基氨基甲烷20mM NaCl135mM，KCl 10mM，葡萄糖5mM，MgCl210mM，PMSF 0.3mM，桿菌肽0.1mM，溶菌酶0.1％pH7.4)中制成懸浮液。
在25℃和二硫蘇糖醇10mM存在下預培養20分鐘，得到組織勻漿，然后恢復到0～4℃。
將分成各1ml的等分試樣分配到玻璃試管中，加入I125血管緊張肽(25,000 DMM/管)和待研究的物質。該化合物先在3×10-5M下測試3次，當被測試的化合物將與受體特異性結合的放射性的移動值超過50％時，則在7個濃度下再次進行測定，以確定能抑制特異性結合在受體上的50％放射性的濃度。這樣就測定了50％的抑制濃度。
以10-5M加入EXP655(＝PD123-177，Warner-Lamber)來測定非特異性結合，共測3次。在25℃下培養150分鐘，再放到0℃的水浴中5分鐘，在真空下過濾，用Tris pH7.4緩沖液沖洗，在閃爍固體存在下進行放射性計數。
結果直接用50％抑制濃度(CI50)表示，這是所研究化合物一種表示為了移動50％的特異性固定在所研究的受體之上的放射性所必需的濃度，表示為nM。
結果
對于前面所舉例的P1-P13的化合物，具體還得到如下的結果
3.用去骨髓鼠進行血管緊張肽II拮抗活性試驗往腹膜內注射戊巴比妥鈉麻醉Sprague-Dawley雄鼠(250～350g)，劑量60mg/kg。由在動物的左頸動脈插入涂有肝素的插管(PE50)來記錄動脈舒張壓，通過Gould壓力傳感器，將此壓力與一個壓力計算機(Gould，壓力處理器)相聯。
一根插管插在動物的右頸靜脈，以便注入所研究的分子。
動物置于輔助呼吸之下。迷走神經實施雙向切開，然后為鼠去骨髓。
在經過足夠的穩定時期后，按照如下方法進行各化合物對血管緊張肽(增壓素，CIBA公司生產)的拮抗作用的研究1.間隔15分鐘連續3次注射血管緊張肽(0.75μg/kg)，使得得到可重交的和穩定的血壓響應。
2.維持15分鐘的血管緊張肽II的給藥周期，在血管緊張肽II之前5分鐘注入研究的化合物(0.01～10mg/kg)。
在拮抗劑存在下血管緊張肽II的升壓效果表示為只給入血管緊張肽II升壓效果的百分數。這樣就確定了被研究效果的50％抑制劑量(ID 50)將每個動物看作是自身的對照組。
結果
權利要求
1.式(I)的化合物在制備用于治療由于血管緊張肽II的AT1和AT2受體的異常刺激而導致的疾病的藥物組合物中的應用 式中R1代表最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，烷基硫基和烷氧基，以及芳基、芳硫基或芳氧基，還有基團中烷基為最多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的芳烷基，R2代表a)-S-R、-O-R和 等基團，其中R代表最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基、最多含有6個碳原子的環烷基，或者芳基，這些烷基、烯基、環烷基和芳基可任意地帶有一個或多個選自鹵素原子、羥基、最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和烷硫基以及苯基等取代基，和此苯基取代基自身又可任意地帶有一個或多個選自鹵素原子、羥基和最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代基的苯基取代基，b)鹵素原子，c)基團 ，其中Z代表羥基、烷氧基或游離的、鹽化或酯化的羧基，R3選自——游離的、鹽化的或酯化的羧基，——可任意地帶有苯基、噻吩基或四唑基取代基的酰基，——鹵原子，——最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或烷硫基，它們可任意地含有一個或多個選自鹵原子和下列基團的取代基·羥基、烷氧基、酰基、芳基，·游離的、鹽化的、酯化或酰胺化的羧基， 其中或者是R6和R7或者R8和R9是相同或不同，選自·氫原子，·最多含有6個碳原子的酰基、烷基和烯基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基，這些基團可任意具有一個或多個相同或不同的取代基，它們選自鹵原子、羥基、最多含有6個碳原子的烷氧基或者游離的、鹽化的或酰化的羧基，·芳基、芳烷基和芳烯基，其中直鏈或支鏈的烷基和烯基最多含有6個碳原子，這些芳基、芳烷基和芳烯基可任意帶有一個或多個取代基，它們選自鹵原子、羥基、硝基、最多含有6個碳原子的烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基和酰基、任意含有最多含有6個碳原子的相同或不同烷基的氨基，以及游離的、鹽化的或酯化的羧基，或者是R6和R7，或者是R8和R9和與它們相連的氮原子分別形成雜環基，它們選自咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、噠嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、噁唑基、嗎啉基和硫代嗎啉基、氮雜基、吲哚基，這些基團可任意含有一個或多個相同或不同的取代基，它們選自鹵原子、羥基、三氟甲基、烷基和烷氧基，這兩種基團最多含有6個碳原子，或者是R8和R9相同或不同，代表一個氨基酸，或者R8或R9中有一個代表氨基甲酰基、烷氧基羰基或芐氧基羰基，或者R8與R9和與它們相連的氮原子一起構成苯二酰亞胺基或琥珀酰亞胺基，R4代表a)基團-(CH2)ml-COOR14、-(CH2)ml-CONHR14、-(CH2)ml-CN，其中ml代表0～4的整數，-SO2-NH-SO2-R14，-NH-SO2-R14，-PO3R14，-NH-SO2-CF3和 -(CH2)ml-SO3R14，-CO-NH-OR14，-CO-NH-NH-SO2-CF3，-CO-NH-SO2-R14，-CH2SO2NHCO-R14，-CH2-SO2-NHR14，-CH2CONH-SO2R14，-NHSO2NHCO-R14，-NHCONHSO2-R14，NH-CH2-SO2-NHR14，-CONHSO2NR14R15，-SO2NHCONR14R15，-SO2N(R14)OR15，-SO2NHPO(R14)2，-CONHPO(R14)2，-SO2NHCN，-SO2NHCOR14，SO2-NHCO2R14，-SO2NHSO2NR14R15，-SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D，-NHSO2NHSO2R14，-NHSO2NHPO(R14)2，-NR14COCO2H，-SO2NHCO2R14，-SO2-NH-CS-R14，-SO2-NH-CS-NH-R14，其中D代表一個氧原子或硫原子，b)基團-SO2-W-R14，式中W表示基團-NR15-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R15或-NH-CO-NR15-基團中，或者R14和R15相同或不同，選自氫原子、最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烯基、最多含有6個碳原子的環烷基，以及芳基，這些烷基、烯基、環烷基和芳基可任意帶有一個或多個取代基，它們選自鹵原子、羥基、最多含有4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、單烷基烷基或二烷基氨基、游離的、鹽化的或酯化的羧基、鹵代烷基、烷硫基、鹵代烷硫基、鹵代烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基、環烷基、環烯基、芳基、苯硫基、吡啶基、四唑基、噻吩基、硝基吡啶基、嘧啶基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基和甲基四氫呋喃基，它們都可任意地帶有一個或多個選自鹵原子和羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基的取代基；或者R14和R15和它們相連的氮原子形成選自吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、嗎啉基和二氫吲哚基的基團，而且規定在式(I)化合物中的烷基中可任意插入一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子，而且式(I)化合物中的硫原子可任意地與氧結合而呈砜或亞砜的形式，所述式(I)化合物呈各種可能的外消旋、對映體和非對映體異構體的形式，以及所述式(I)化合物與無機和有機酸或者與無機或有機堿的加合鹽的形式。
2.如權利要求1中所定義的、對應于式(IA)的式(I)化合物的如權利要求1中所定義的應用 式中R1A代表最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，R2A代表a)基團-S-RA和 基，其中RA代表最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，以及環烷基或苯基，這些基團可任意帶有一個或多個選自鹵原子，具體地說為氟的取代基，b)鹵原子，c)基團 ，其中Z代表游離的、鹽化的或酯化的羧基，R3A代表——游離的、鹽化的、酯化的或酰胺化的羧基，——可任意含有苯基、苯甲基、苯乙基或四唑基取代基的甲酰基和乙酰基，——鹵原子，——最多含有8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基或烷硫基，它們可任意帶有一個或多個取代基，它們選自羥基、烷氧基、酰基、苯基、游離的、鹽化的、酯化的或酰胺化的羧基、以及在氮原子上任意帶有一個或二個選自最多含6個碳原子的烷基、以及酰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯基烷基取代基的氨基甲酰基和氨基，這些基團上任意帶有一個或多個選自鹵原子、羥基和最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基的取代基，R4A代表SO2-WA-R16A，其中WA代表基團-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、N＝CH-N-R17A或-NH-CO-NH-，R16A和R17A代表氫原子、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或者是芳基、這些基團可任意帶有一個或多個取代基，它們選自鹵原子、羥基、最多含有4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、氨基、一烷基和二烷基氨基、游離的、鹽化的或酯化的羧基、環己基、環己烯基、吡啶基、噻吩基和苯基，這些取代基又可任意帶有鹵原子或羥基或最多含有4個碳原子的烷氧基等取代基，還規定，式(IA)化合物中的硫原子可任意地與氧結合，呈砜及亞砜的形式，所述式(IA)化合物呈各種可能的外消旋、對映體或非對映體異構物，以及所述式(IA)化合物與無機和有機酸，或者與無機或有機堿的加和鹽的形式。
3.如下式(I)化合物的如權利要求1中所定義的應用——2-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]4-(甲硫基))1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-β-苯基丙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((1-(4-苯基丁基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-甲氧基)苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)-4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((((4-氟)苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((1-(1-羧基-2-苯基)乙基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((2-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((3-噻吩基)甲氧基羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((環己烯-4-基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-甲硫基-1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-1-[(2’-((((環己基)甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]-4-甲硫基]1H-咪唑-5-羧酸，——2-丁基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((苯甲氧羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-羧酸，——((4’-((2-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-1 H-咪唑-1-基)甲基)(1，1’-聯苯基)2-基)磺酰基)氨基甲酸苯甲酯。
4.式(IB)的化合物 式中R1B代表最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2B代表可任意被一個或多個氟原子取代的，最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基，R3B表示——游離的、鹽化的、酯化或酰胺化的羧基，——酰基、氨基甲酰基，——烷基和烯基，其中含有最多6個碳原子，并帶有一個或多個選自鹵原子、羥基、烷氧基、游離的、鹽化的、酯化的或酰胺化的羧基、苯基和任意含有苯基或芐基取代基的氨基甲酰基等取代基，R4B代表其中一個下列基團-SO2-NH2、-SO2-N＝CH-N(CH3)2、 -SO2-NH-CO2Et，-SO2-NH-CO2Pr，-SO2-NH-CO2Bu，-SO2-NH-CO2H， 這里L代表-O-或-NH-，而且規定在式(IB)化合物中的硫原子可任意與氧結合，呈砜或亞砜的形式，所述式(IB)化合物呈所有可能的外消旋、對映體、非對映體異構物，以及所述式(IB)化合物與無機及有機酸，或者與無機或有機堿的加和鹽的形式。
5.對應于下式的如權利要求1中所定義的式(IB)化合物——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯基甲氧基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((丙基氨基)羰基)氧基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)-1-[(2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]1H-咪唑-5-乙酸，——2-丁基-1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-α-甲基-4-(甲硫基)1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]α-羥基-4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-[(2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]4-(甲硫基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸鈉，——4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——α(-丁基-α-羥基-4-(甲硫基)-1-[(2’-(((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基]2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸鈉，——α-羥基-4-(甲硫基)α-苯基-1-((2’-(((((苯基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸，——1-((2’-(((((環己基甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1'-聯苯基)4-基)甲基)4-(二氟甲基)硫)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)-1-((2’-((((苯甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，——4-((二氟甲基)硫)2-丙基-1-((2’-(((((2-噻吩甲基)氨基)羰基)氨基)磺酰基)(1，1’-聯苯基)4-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸。
6.制備如權利要求1和4所定義的式(I)化合物的方法，其特征在于一種方法是讓式(II)的化合物 式中的R1’具有如前面指定給R1的定義，其中的活性官能團可任意地被保護基團所保護，而P表示氮原子的保護基團，進行鹵代反應，得到式(III)的化合物 式中的R1’和P具有如前面所指定的意義，Hal表示鹵原子，讓式(III)化合物的其中一個鹵原子上進行鹵素-金屬交換反應，然后與式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)化合物反應，得到式(V)的化合物(-S-R′)2(IVa)或MeSO2SR′(IVb)或 或 或 式中R’具有如前面指定給R的意義，其中任選的反應性官能團可任意地被保護性基團保護，alk代表最多含有4個碳原子的烷基， 式中R1’、P和Hal具有如前面所指定的意義，R3”代表如前面所定義的S-R’或K-O-alk，這里K代表基團 或 式(V)的化合物可以在該鹵原子上進行鹵素-金屬交換反應，然后與式(IVa’)、(IVb’)、(IVc’)、(IVd’)或(IVe’)反應，(-S-R″)2(IV′a)或MeSO2SR″(IV′b) 或 或 式中R”可以與R’相同或不同，具有如前面指定給R’的意義，其中反應性官能團可任意地被保護性基團保護，alk’可以與alk相同或不同，表示最多含有4個碳原子的烷基，得到式(VII)的化合物 式中R1’和P具有如前面所指定的意義，R2”和R3”可相同或不同，代表如前面所定義的-S-R’、-S-R”、-K-O-alk或-K-O-alk’，其中R’、R”、alk、alk’和K具有如前面所定義的意義，被如前所定義的P封閉的胺官能基從式(VII)的化合物中釋放，然后與式(VIII)的化合物反應， 式中R’4具有如前面指定給R4的意義，其中的任選反應性基團可任意地被保護性基團保護，Hal表示鹵原子，得到式(I1)的化合物 式中的R1’、R2”、R3”和R4’具有如前面所指定的意義，另一種方法是讓式(IX)的化合物與如前面所定義的式(VIII)化合物反應， 式中R1’具有如前面所指定的意義，M代表一個氫原子或者R2’基，其意義與前面指定給R2的相同，其中任選反應性官能基可任意地被保護性基團保護，得到式(X)的化合物 式中的R1’、M和R4’具有如前面所指定的意義，當M代表如前面所定義的R2’時，式(X)的化合物進行鹵代反應，得到式(XI)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和Hal具有如前面指定的意義；讓它進行鹵素-金屬交換反應，然后與式(XII)的化合物反應， 式中R10’具有如前面指定給R10的意義，其中活性官能基可任意地被保護基團保護得到式(I2)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和R10’具有如前面所指定的意義；也可以讓式(I2)的化合物進行皂化反應，得到式(I4)的化合物 式中R1’、R2’、R4’和R10’都具有如前面所指定的意義，當式(X)化合物中的M代表一個氫原子時，可以對它進行鹵代反應，得到如式(XIV)的化合物 式中R1’、R4’和Hal都具有如前面所指定的意義，可對其進行鹵素-金屬交換反應，然后再與前面所定義的式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或式(IVe)化合物反應，得到式(I7)的化合物 式中R1’、R4’、Hal和R3”都具有如前面所指定的意義，化合物(I7)可進行鹵素-金屬交換反應，然后再與式(IV'a)、(IV'b)、(IV’c)、(IV’d)或(IV’e)的化合物反應，得到式(I8)的化合物 式中R1’、R4’、R2”和R3”都具有如前所定義的意義；再一種方法是讓式(XX)的化合物與如前面所定義的式(VIII)化合物反應， 式中R1’和R2’具有如前面所指定的意義，R3’具有前面指定給R3的意義，其中的任選反應性官能基可任意地被保護性基團保護，得到式(I’)的產物 其中R1’、R2’、R3’和R4’都具有如前面所指定的意義，式(I1)、(I2)、(I3)、(I4)、(I5)、(I6)、(I7)、(I8)和(I’)的產物都可以是式(I)的產物中之一種，而且如果希望以及有必要的話，可以由下面以任何的順序進行的一種或幾種轉化反應，得到這些式(I)的產物或其它產物a)酸官能基的酯化，b)酯官能基皂化為酸官能基，c)酯官能基轉化為酰官能基，d)氰官能基轉化為酸官能基，e)酸官能基轉化為酰胺官能基，再任意地轉化為硫代酰胺官能基，f)羧官能基還原為醇官能基，g)烷氧官能基轉化為羥官能基，或羥官能基轉化為烷氧官能基，h)醇官能基氧化為醛、酸或酮官能基，i)甲酰基轉化為氨基甲酰基，j)氨基甲酰基轉化為腈基，k)腈基轉化為四唑基，l)烷硫基或芳硫基氧化為相應的亞砜或砜，m)硫官能基、亞砜或砜官能基轉化為相應的硫肟官能基，n)氧代官能基轉化為硫代官能基，o)羥烷基脫水成為烯基，p)酸官能基轉化為 官能基，q)β-酮基亞砜官能基轉化為α-酮基硫代酯官能基，r)氨基甲酸酯轉化為脲，特別是磺酰氨基甲酸酯轉化為磺酰脲，s)消去能被被保護的反應性官能基的攜帶的保護性基團，t)用無機或有機酸或者用堿進行鹽化，得到相應的鹽，u)外消旋形式離析為各種離析的產物，這樣得到的所述式(I)化合物的所有可能的消旋的、對映體的和非對映體的異構體形式。
7.如權利要求4中由式(IB)所定義的化合物作為藥物，所述式(IB)化合物呈所有可能的外消旋、對映體和非對映體異構體的形式，以及所述式(IB)化合物與藥用無機或有機酸，或者無機或有機堿的加和鹽的形式。
8.作為藥物的如在權利要求5中所定義的式(IB)化合物，以及所述式(IB)化合物與藥用無機或有機酸，或者無機或有機堿的加和鹽。
9.含有如權利要求4和5中所定義的至少一種藥物作為活性成分的藥物組合物。
10.如權利要求4中所定義的式(IB)化合物在制備用于治療由于血管緊張肽II的AT1和/或AT2受體的異常刺激所導致疾病的藥物方面的應用。
11.如權利要求1至5中所定義的式(I)、(IA)和(IB)化合物在制備用于治療動脈高血壓、心功能不全和血管成形術后重新變窄的藥物組合物方面的應用。
12.如權利要求1至5中所定義的式(I)、(IA)和(IB)化合物在制備用于治療腎機能不足的藥物組合物方面的應用。
13.如權利要求1至5中所定義的式(I)、(IA)和(IB)化合物在制備用于治療和預防與糖尿病有關的心血管疾病的藥物方面的應用。
全文摘要
本發明的目的是式(I)的化合物在制備用于治療由血管緊張肽(II)的AT
文檔編號C07D233/84GK1146765SQ9519274
公開日1997年4月2日 申請日期1995年2月27日 優先權日1994年3月4日
發明者A·科比埃, P·迪普雷茨, M·福泰恩, J·居拉米, B·赫克曼 申請人:魯索-艾克勒夫公司