專利名稱：氨基芪唑衍生物和藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥學上有用的、新型的氨基芪唑衍生物及其水合物和它們的藥學上可接受的鹽。
背景技術：
目前，烷化劑、局部異構酶(topoisomerase)抑制劑、代謝拮抗劑、細胞骨架系統抑制劑、酶、荷爾蒙、荷爾蒙拮抗劑、抗生物質、植物產物等各種抗癌藥物被用于癌的化學療法。
荷爾蒙中，作為具有與本發明化合物類似的基本骨架的芪類荷爾蒙，磷酸己烯雌酚、他莫昔芬等被用于前列腺癌、乳癌等的治療，但從效果的角度看，此外，從由荷爾蒙作用引起的副作用的角度來看，并非令人十分滿意。
抗微小管藥或微管蛋白拮抗劑顯示很強的抗癌效果和很廣的抗腫瘤譜，是臨床上重要的一類藥物。
微管蛋白聚合抑制作用作為抗癌藥的作用機制，最近正受到關注。微小管是廣泛存在于細胞內的構造物，作為有絲分裂紡錘裝置的主要成分，在細胞分裂中起著重要作用。抗微小管藥結合在微小管蛋白上，并使其向微小管的組建或分解方向發展，破壞其動態，由此發揮抗癌活性。植物來源的長春生物堿作為代表性的微管蛋白聚合抑制類的抗癌劑為人們所熟悉，最近，紅豆杉醇類化合物由于它們由對微管蛋白聚合的促進作用而產生的很強的抗癌活性，正受到人們的關注。這些化合物均來自植物，在供實用方面存在著資源問題。這些作用于微小管的抗癌劑是注射劑，使用不便，且由于有副作用，不能連續投藥。前不久，發現了小分子的E7010(癌と化學療法，1993 2034-41，日本專利公開公報1993年第39256號)，臨床實驗正在進行，并給人們帶來濃厚興趣。
已有報道說，由以與本發明化合物類似的芪為基本骨架的(Z)-3，4，5-三甲氧基-4’-甲氧基-芪為代表的芪衍生物具有抑制微管蛋白聚合的作用(J.Med.Chem.，1991，34，2579)。
同時，有報道說苯乙烯基雜環基團取代的異羥肟酸顯示抗變應性活性(Eur.J.Med.Chem.，1985，20，487-497)。還有一篇涉及四氫芪唑與單胺氧化酶間的相互作用的報道(J.Med.Chem.，1994，37，151-157)。
發明的公開本發明的目的在于提供一種具有優異的抗癌活性，沒有現有的荷爾蒙中所見到的副作用，且可口服的新型化合物。
本發明者為達到上述目的，合成了許多化合物并進行了研究，從中發現下列通式(I)表示的化合物具有極強的抗癌活性，且毒性很低，從而完成了本發明。
本發明涉及下列通式(I)表示的化合物及其鹽，本發明還涉及以這些化合物為有效成分的抗癌劑。 式中，R1、R2可相同或不同，表示氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的酰基、氰基或-COOR(R表示氫或1-6個碳原子的烷基)。
R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、1-6個碳原子的酰基、1-6個碳原子的酰氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、1-6個碳原子的酰氨基、1-6個碳原子的氨基烷氧基或烷基部分的碳原子數為1-6的嗎啉代烷氧基。另外，R3和R13或R4和R14可連在一起成為亞甲二氧基。
R5表示(1)氫、(2)可被鹵素、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基、1-6個碳原子的二烷基氨基、嗎啉代、1-6個碳原子的烷氧基或羥基取代的1-6個碳原子的烷基、(3)可被鹵素取代的2-6個碳原子的鏈烯基、(4)2-6個碳原子的炔基或(5)1-6個碳原子的酰基。
R6表示(1)可被1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或鹵素取代的7-11個碳原子的芳酰基或(2)可被1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、羥基、硝基或鹵素取代的6-10個碳原子的芳磺酰基。
A、B、G、Q和X可相同或不同，表示N、CH、N→O或N+-(R7)E-(R7表示1-6個碳原子的烷基或7-14個碳原子的芳烷基，E-表示鹵離子、氯酸根、硝酸根等陰離子)。但當A、B、G同時為N時和當A、B、G、Q、X同時為CH時除外。
Y、Z是為方便而對相應的環的稱呼。
本發明的特征在于通式(I)表示的化合物的結構自身。本發明化合物的結構上的特征在于芪唑骨架的苯基的鄰(O-)位被氨基取代。
具有上述結構上的特征的本發明化合物為文獻上未曾記載的新型化合物，并顯示下述優異的藥理作用，且毒性小。
下面詳細說明本發明。
在本發明中，烷基是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，具體例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基等。其中優選1-3個碳原子的烷基。烷氧基是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，具體例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基等。其中優選1-3個碳原子的烷氧基。鏈烯基是指2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，具體例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、甲代烯丙基、prenyl、異戊二烯基(isoprenyl)、1，1-二甲基烯丙基等。其中優選2-4個碳原子的鏈烯基。炔基是指2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，具體例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-2-丁炔基等。其中優選2-4個碳原子的炔基。酰基是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團。具體例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、三甲基乙酰基等。酰基也可被鹵素取代，如三氟乙酰基。芳酰基是指7-11個碳原子的基團。具體例子包括苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基等，其中優選苯甲酰基。芳磺酰基的芳基是指6-10個碳原子的基團，具體例子包括苯基、α-萘基、β-萘基等。其中優選苯基。芳酰基或芳磺酰基的芳基可被一個以上的相同或不同的在R6定義中列舉的取代基取代。鹵素的具體例子包括氯、氟、溴、碘等。
Y環的具體例子包括苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基等。優選苯基，尤其優選無取代的或鄰位取代的苯基。Z環的具體例子包括苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基等。優選吡啶基，其中尤其優選4-吡啶基，特別是無取代的或3位取代的4-吡啶基。
優選的化合物是在通式(I)中，R1、R2、R3、R4、R13、R14為氫，-NR5R6為4-〔(甲氧苯基)磺酰基〕氨基或N-(羥乙基)-N-〔(4-甲氧苯基)磺酰基〕氨基，Y環為無取代的或被羥基或甲氧基取代的苯基且Z環為無取代的或被羥基、乙酰氧基或氟取代的4-吡啶基或其N-氧化物。
包括在本發明中的化合物(I)的鹽的具體例子包括鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等無機酸的鹽或乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機酸的鹽。另外，R1、R2為-COOH時的鹽的具體例子包括鈉、鉀、鈣等堿金屬或堿土金屬的鹽。
本發明化合物中存在順式異構體(Z型化合物)和反式異構體(E型化合物)，各異構體及它們的混合物也包括在本發明中。
包括在本發明中的化合物除了下述制造方法實施例中所述的化合物以外，還可列舉下述化合物4-〔1-氰基-2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔1，2-二甲基-2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔1-甲氧羰基-2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、2-氯-4-〔2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、2-甲氧基-4-〔2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、3-甲氧基-4-〔2-〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔2-〔〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲基-〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔2-〔〔2，4-二甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔2-〔〔2，4，6-三甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔2-〔〔3，4，5-三甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔〔2-氰基-2-〔〔2-〔〔p-甲氧基苯基〕磺酰基〕氨基〕-5-甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔2-〔(p-甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-2-氟-4-〔2-〔2-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-4-〔2-〔2-〔N-丙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-4-〔2-〔2-〔N-甲酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、
1-氧化-4-〔2-〔2-〔N-丁酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、3-氟-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、2-氟-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-2-甲氧基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶。
在本發明化合物中，優選(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶及其鹽酸鹽(實施例3的化合物)、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(實施例20的化合物)、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(實施例49的化合物)、(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(實施例34的化合物)、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶(實施例57的化合物)，尤其優選實施例3、實施例34和實施例49的化合物。
本發明可例如按下述方法制造。制造方法1 (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、R14、A、B、G、Q和X的定義同上。E表示羥基或離去基團。)離去基團的具體例子包括氯、溴、磺基(sulfoxy)、咪唑基、羧基等。
將通式(II)表示的胺在適當溶劑中與通式(III)表示的羧酸或羧酸或磺酸的活性衍生物(E為離去基團)反應，制造(I)。反應溶劑只要對反應無影響即可，例如可使用四氫呋喃、二噁烷、乙醚等醚類、苯、甲苯等烴類、二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類、丙酮、丁酮等酮類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等非質子傳遞溶劑、吡啶、乙腈或它們的混合物。作為磺酸、羧酸的活性衍生物，可使用磺酰鹵、酰基鹵、磺酸酐、羧酸酐、N-磺酰咪唑、活性酰胺化合物、活性酯化合物等常用的活性衍生物。其中優選磺酰鹵、酰基鹵。酰基鹵的例子包括酰基氯、酰基溴等。酸酐的例子包括單烷基碳酸混合酸酐、由脂族羧酸(如乙酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、三氟乙酸等)組成的混合酸酐或對稱型酸酐等。磺酰胺化合物的例子包括咪唑、吡唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑、苯并噻唑等酰胺。可使用的活性酯包括甲酯、甲氧基甲酯、炔丙酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、甲磺酸酯、N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺等酯衍生物。
在本反應中使用磺酰鹵、酰基鹵時，反應最好在合適的脫酸劑的存在下進行。可使用的脫酸劑包括碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉等堿金屬化合物、三乙胺、三亞乙基二胺等有機叔胺。溶劑若使用吡啶之類的堿性溶劑，則可不需脫酸劑，且更為理想。通常，本反應多在室溫下進行，但視需要，也可冷卻或加熱，在-78～150℃，最好在0～120℃進行。在使用脫酸劑時，化合物(III)的使用量宜為胺(II)的1至10倍摩爾，最好為1至3倍摩爾。若不使用脫酸劑，則小于等摩爾，最好在0.5至0.1倍摩爾的范圍內。反應時間視使用的原料、溶劑、反應溫度等而定，通常為5分鐘至70小時。另外，化合物(Ia)(式(I)中，R6表示芳酰基的化合物)可通過胺(II)與羧酸在N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)、羰基二咪唑或二苯氧基磷酰疊氮(DPPA)等縮合劑的存在下反應而制得。
本發明化合物也可通過下述反應而制造。制造方法2 (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。L表示-P(Ph)3Br、-PO(OR0)2等離去基團(R0表示烷基)。)通過通式(IV)表示的鏻鎓鹽或烷基亞磷酸二酯與通式(V)表示的酮或醛按自身公知的方法(Org.React.，14，270)或其改良法反應，可制造通式(I)表示的化合物。 (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。)將化合物(VI)與化合物(V)在合適的溶劑中反應，制造化合物(I)。本反應可按公知方法(J.Org.Chem.，41，392)進行。即，可通過化合物(VI)與化合物(V)在由三氯化鈦或四氯化鈦與鋰、鉀、正丁基鋰、氫化鋁鋰、鋅等還原性化合物組合而產生的低原子價的鈦的存在下反應而制造。制造方法4 (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。L1表示碘等鹵原子。)將化合物(VII)與格氏試劑(VIII)按公知的方法(Tetrahedron Letters30，403)反應，可制造化合物(I)。即，將這些化合物在對反應惰性的溶劑中，于-78℃～100℃、最好于0℃～70℃，在鎳(Ni)、鈀(Pd)等金屬配合物的存在下反應。溶劑可使用無水的乙醚、四氫呋喃等醚類、苯、甲苯等芳香族烴類。化合物(VII)與格氏試劑(VIII)的當量比通常為1.0～0.8。制造方法5 (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。L2表示氯、溴、乙酸基等離去基團。)通過將化合物(IX)與硫酸、磷酸等無機酸、草酸、p-甲苯磺酸等有機酸、三氟化硼等路易斯酸或硫酸氫鉀等堿加熱，可制造化合物(I)。或者，用鹵化試劑、磺化試劑或酯化試劑將化合物(IX)轉換成活性衍生物(X)后，與制造方法1同樣地在堿性條件下進行反應，也可制造化合物(I)。制造方法6(適用于式(I)中R1＝R2＝H的化合物，不適用于R3、R4、R13或R14為硝基或氰基的化合物和R5為鏈烯基、炔基或酰基的化合物)
(式中，A、B、G、Q、X、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。)化合物(Ib)(式(I)中，R1、R2為氫的化合物)可通過將化合物(XI)用氫化鋁鋰還原或接觸還原而制得。制造方法7 (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。)化合物(I)可通過公知的方法(日本專利公開公報1993年第506857號、J.Med.Chem.，1994，37，151)，將化合物(VI)與化合物(XII)縮合而制得。制造方法8(適用于式(I)中B為N→O的化合物) (式中，A、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。)化合物(Id)(式(I)中B為N→O的化合物)可通過公知的方法(實驗化學講座21，有機化合物の合成III(下)，295頁，1958年)，將化合物(XIII)與有機過氧化物反應而制得。制造方法9(不適用于式(I)中R5為氫的化合物) (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。R15為R5定義中除氫以外的基團。)將化合物(XIV)與式R15-OH進行Mitsunobu反應(參見Synthesis 1981，1)，可制造化合物(Ie)(式(I)中R5為氫以外的基團的化合物)。制造方法10(不適用于式(I)中R5為氫的化合物) (式中，A、B、G、Q、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13和R14的定義同上。E表示離去基團。)離去基團的具體例子包括氯、溴、碘、乙酸基等。將通式(XIV)表示的化合物在合適的溶劑中與R15-E表示的化合物反應，可制造(Ie)。本反應在本質上可與制造方法1同樣地進行。
當按上述方法制得的化合物為羧酸烷基酯(R1或R2為COOR，R為烷基)時，可根據需要，進行堿水解，轉換成羧酸(R為氫)化合物。該水解反應可通過在2～30倍量(最好為5～10倍量)的1～5％氫氧化鉀或氫氧化鈉的含水醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)溶液中，于室溫至100℃，最好在使用的溶劑的沸點攪拌而進行。
另外，該水解反應也可以大過剩量的酸(如發煙硫酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫溴酸/乙酸、氯磺酸、多磷酸等)、最好以10～20倍量的酸為溶劑，在室溫～110℃進行。
其次，將酯在10～100倍量的對應于所需酯的醇中，于催化量的濃硫酸的存在下，在0℃～150℃，最好在室溫～110℃加熱攪拌，即可轉換成所需的酯。
再次，當產物為羧酸(R1或R2為COOR，R為氫)時，可視需要進行酯化，轉換成酯(R1或R2為COOR，R為烷基)。該酯化反應可通過自身公知的方法，如使用亞硫酰氯與醇、醇與縮合劑(如二環己基碳二亞胺)、烷基鹵或被取代的烷基鹵與醇化物的方法來進行。當產物為羧酸時，可通過自身公知的方法將其轉換成藥理學上可接受的鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等)而加以使用。
當按上述方法制得的化合物的氨基、羥基或羧基被保護著的時候，可通過酸處理、堿處理、接觸還原等自身公知的方法脫去保護基。
上述堿和水合物可通過自身公知的方法進行制造。
由此生成的化合物(I)可按照自身公知的操作如濃縮、pH調節、再分配、溶劑提取、結晶、重結晶。分餾、色譜等進行分離純化。
原料化合物(II)可按照公知的方法(Eur.J.Med.Chem.，20，487，1985)進行制造。通過該方法，主要得到E型化合物。E型化合物和Z型化合物的混合物可通過公知的方法(Org.React.，14，270)進行制造。Z型化合物可按上述制造方法6將三鍵的化合物接觸還原，轉換成雙鍵化合物而進行制造。
原料化合物(IV)可按照公知的方法(Org.React.，14，270)或其改良法進行制造。
原料化合物(VI)可按照公知的方法(日本專利公開公報1992年第330057號)進行制造。
原料化合物(VII)可按照公知的方法(Synthesis，1988，236)進行制造。
原料化合物(X)可按照公知的方法(Org.Syn.，III，200)進行制造。
原料化合物(XII)可按照公知的方法(J.Org.Chem.，31，4071)進行制造。
將本發明化合物作為醫藥用藥時，本發明化合物可直接或以0.1％～99.5％，最好為0.5％～90％的比例與藥學上可接受的無毒性且惰性的載體組成藥學組合物，用于包括人在內的哺乳動物。
載體可以是固體、半固體或液體稀釋劑、填充劑及其它處方用助劑的一種或多種。藥學組合物宜以單位劑量的形式投放。本發明藥學組合物可口服用藥、胃腸外用藥(組織內用藥)、局部用藥(透皮用藥)或經直腸用藥。當然，需用適合這些用藥方法的劑型。例如，尤以口服用藥為佳。
抗癌劑的用量宜視年齡、體重、疾病的性質、程度等患者的狀態、用藥途徑而加以調整。口服用藥時，通常成人每日0.1mg～500mg本發明有效成分量，最好為1mg～200mg。視情況，也可小于上述范圍或大于上述范圍。宜每日分1～3次用藥。
口服用藥可通過使用固體或液體的單位劑量如散劑、粉劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、懸浮劑、液劑、糖漿、滴劑、舌下片劑、栓劑或其它劑型來進行。
散劑可通過將活性物質制成適當大小的粒徑而制得。粉劑可通過將活性物質制成適當大小的粒徑后，再與同樣粉末化了的藥用載體如淀粉、甘露醇之類的可食性碳水化合物等混合而制得。視需要，也可添加調味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等。
膠囊可通過將上述成粉末狀的散劑、粉劑或在片劑一項中敘述的顆粒化了的物質充填在如明膠之類的膠囊外皮中而制得。也可將潤滑劑、流化劑如膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇之類的物質添加在上述粉末狀物質中后，再進行充填。若添加崩解劑、增溶劑如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低度取代的羥丙基纖維素、croscarmellose sodium、羧基淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉，則可改善膠囊劑被吸收時的藥學效用。
另外，將本品粉末懸浮、分散在植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，并用明膠膜包層，則可制成軟膠囊劑。片劑可通過制成粉末混合物，再將其顆粒化或片渣化(slugging)，然后加入崩解劑或潤滑劑并壓片而制成。粉末混合物可通過將適當粉末化了的物質與上述稀釋劑、基料混合而制成。視需要，還可添加粘合劑(如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、阻溶劑(如石蠟、蠟、硬化蓖麻油等)、重吸收促進劑(如季鹽)、吸附劑(如皂土、高嶺土、磷酸二鈣等)。將粉末化合物先用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠、纖維素溶液或高分子物質濕潤，再使其強制性地通過篩網，則可制成顆粒。除上述方法外，也可先將粉末壓片，再將所得的非完整形狀的片渣破碎，從而制成顆粒。
在如此制得的顆粒中加入潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、礦物油等，可防止顆粒互相粘附。接著將該潤滑化了的混合物壓片。
可在由此制得的裸片上涂敷薄膜或糖衣。
此外，藥物也可不經過上述顆粒化或片渣化工序而直接與流動性的惰性載體混合后壓片。也可在片劑上用蟲膠、糖、高分子材料或蠟等涂敷透明的或半透明的膜。
其它口服劑型如溶液、糖漿、酏劑等也可制成含一定量藥物的單位劑量型。糖漿可通過將化合物溶解在香味水溶液中而制得。酏劑可通過使用非毒性載體而制得。懸浮劑可通過將化合物分散在非毒性載體中而進行配制。視需要，也可添加增溶劑、乳化劑(如乙氧化異硬脂醇類、聚氧乙烯-山梨糖醇酯類)、防腐劑、調味劑(如薄荷油、糖精)等。
若需要，也可將用于口服的劑量單位的藥劑微膠囊化。將該藥劑涂層或用高分子或蠟等包裹，可延長其作用時間或使其緩釋。
胃腸外用藥可使用皮注、肌注或靜注用的液體劑量單位形式如溶液、懸浮劑形式而進行。這些藥劑可通過將一定量的化合物懸浮或溶解在適合注射目的的非毒性液體載體如水性或油性介質中，將該懸浮液或溶液滅菌而制得。也可將一定量的化合物裝入小玻璃瓶中，再將該小瓶及其內容物滅菌后密封。為在臨用藥前將粉末或凍干的有效成分溶解或混合，也可準備好備用的小瓶和載體。為使注射液等滲化，也可添加非毒性的鹽或鹽溶液。還可添加穩定劑、防腐劑、乳化劑之類的物質。
直腸用藥可通過使用將化合物與低熔點的水溶性或水不溶性固體如聚乙二醇、可可脂、高級酯類(如棕櫚酸肉豆蔻酯)或它們的混合物混合而成的栓劑而進行。
此外，本發明化合物的毒性如下面所述，非常小。
實施本發明的最佳方式下面對本發明的代表性化合物舉出實施例，但本發明不受這些實施例的限制。
以下，結合與本發明化合物有關的參考例、實施例和本發明化合物的試驗例，對本發明作更詳細的描述。參考例1(E)-3-(2-苯基乙烯基)-2-氨基吡啶的合成將2-氨基煙堿醛1.28g溶解在THF35ml中，再加入芐基膦酸二乙酯2.50g和氫氧化鉀2.08g，于80℃加熱回流4.5小時。將反應液過濾，濾去不溶物，并將濾液減壓蒸餾。往殘渣中加入2N鹽酸，使其溶解，并用乙醚洗滌。然后加入15％氫氧化鈉水溶液，調成堿性，再用二氯甲烷提取。將提取液用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，用乙腈將殘渣重結晶，得到呈黃色棱晶的目的物0.83g。該物未經純化即作為原料使用。參考例22-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺的合成(1)(Z，E)-2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-1-硝基苯的合成將2-硝基芐基·三苯基溴化鏻12.00g懸浮在苯120ml中，在氬氣流下，在冰-水冷卻下，將1.6M正丁基鋰/正己烷溶液20ml緩慢滴入，并不使其內溫超過20℃。然后在室溫下攪拌2小時后，在冰冷卻下，滴加異煙堿醛3.05g，室溫下攪拌4小時。將反應液注入冰中，用乙醚提取。減壓蒸去提取液中的溶劑后，往殘渣中加入氯仿，用2N鹽酸提取。往水層中加入30％氫氧化鈉水溶液，將水層調成堿性，然后用氯仿提取。將提取液用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，通過硅膠柱色譜(只用氯仿)純化，得到茶色油狀的目的物2.53g。該物未經純化即用于下面的步驟。
(2)2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺的合成將2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-1-硝基苯2.87g溶解在由濃鹽酸14ml和乙醇14ml組成的混合溶劑中，在冰冷卻下，再緩慢滴加氯化亞錫2水合物8.59g溶解在乙醇25ml中的溶液，室溫下攪拌5小時。減壓蒸去溶劑后，加入30％氫氧化鈉水溶液，調成堿性，然后用氯仿提取。將提取液用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，蒸去溶劑，得到黃色固狀的目的物2.2g。該物未經純化即用作原料。
按與參考例2同樣的方法合成了下述化合物2-〔2-(3-吡啶基)乙烯基〕苯胺2-〔2-(2-吡啶基)乙烯基〕苯胺2-〔2-(2-甲基吡啶-4-基)乙烯基〕苯胺2-〔2-甲基-2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺參考例3(E)-2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺的合成往2-硝基苯甲醛15.1g中加入4-甲基吡啶9.3g，再加入乙酸酐5ml，回流12小時。將反應液注入冰中，加入2N氫氧化鈉，調成堿性后，用氯仿提取，并用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，得到(E)-2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕-1-硝基苯22.40g。將其按與參考例2(2)同樣的方法進行處理，得到目的化合物。實施例1(E)-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-(2-苯基乙烯基)吡啶的合成將由參考例1得到的(E)-3-(2-苯基乙烯基)-2-氨基吡啶0.8g溶解在吡啶10ml中，在冰冷卻下，緩慢加入p-甲氧基苯基磺酰氯0.92g，室溫下攪拌過夜。反應完畢后，蒸去溶劑后，將所得殘渣通過硅膠柱色譜(展開溶劑CHCl3/MeOH＝9/1)進行純化，再將所得結晶用乙醇進行重結晶，得到目的化合物(黃色板狀晶)0.77g。
熔點152-155℃元素分析C20H18N2O3S計算值(％)C65.55 H4.95 N7.64實測值(％)C65.40 H4.95 N7.52實施例23-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶使用按與參考例2同樣的方法得到的2-〔2-(3-吡啶基)乙烯基〕苯胺2.24g，按與實施例1同樣的方法反應和后處理，得到E型化合物和Z型化合物，然后進行分離，得到它們各自的結晶，將這些結晶用乙醇進行重結晶，得到目的化合物的Z型(白色板狀晶)1.51g和E型(黃色棱晶)0.98g。
Z型熔點131-132℃元素分析C20H18N2O3S計算值(％)C65.55 H4.95 N7.64實測值(％)C65.52 H5.21 N7.64E型熔點153-154℃元素分析C20H18N2O3S計算值(％)C65.55 H4.95 N7.64實測值(％)C65.35 H5.17 N7.59實施例3A(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶使用2-〔2-(4-吡啶基)乙烯基〕苯胺4.93g和p-甲氧基苯磺酰氯5.70g，按與實施例1同樣的方法反應和后處理，將得到的結晶用乙醇進行重結晶，得到目的化合物(淡黃白色板狀晶)1.94g。
熔點207-209℃元素分析C20H18N2O3S計算值(％)C65.55 H4.95 N7.64實測值(％)C65.61 H5.06 N7.64實施例3B(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽將由實施例3A得到的化合物溶解在甲醇100ml中，在冰冷卻下，加入5倍體積的用氯化氫氣體飽和過的乙醚溶液。蒸去溶劑，得到黃色粉末狀的目的物1.07g。
熔點258-261℃(分解)元素分析C20H18N2O3S·HCl計算值(％)C59.62 H4.75 N6.95
實測值(％)C59.36 H4.81 N6.90按與實施例1同樣的方法制得下列化合物實施例4(E)-2-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃白色棱晶(乙醇)熔點137-142℃元素分析C20H18N2O3S計算值(％)C65.55 H4.95 N7.64實測值(％)C65.54 H5.13 N7.60實施例5(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃白色針晶熔點244-246℃元素分析C20H18N2O2S計算值(％)C68.55 H5.18 N7.99實測值(％)C68.41 H5.32 N7.96實施例6(E)-4-〔2-〔2-〔〔〔(p-(2-氟乙氧基)苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色針晶熔點174-176℃元素分析C21H19FN2O3S計算值(％)C63.30 H4.81 N7.03實測值(％)C63.40 H4.86 N7.07實施例7(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-乙氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色棱晶熔點201-203℃元素分析C21H20N2O3S
計算值(％)C66.30 H5.30 N7.36實測值(％)C66.18 H5.18 N7.39實施例8(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-羥基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶2.00g溶解在DMF中，加入甲硫醇鈉1.91g，于100℃攪拌過夜，并進行后處理，將所得結晶用甲醇重結晶，得到目的化合物(白色粉末)0.19g。
熔點293-296℃(分解)元素分析C19H16N2O3S計算值(％)C64.76 H4.58 N7.95實測值(％)C64.60 H4.41 N7.90實施例9(E)-4-〔2-〔2-〔〔N-(2-氟乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽將由實施例3得到的(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶0.80g盡可能地溶解在丙酮100ml中，加入1-溴-2-氟乙烷1.19g和碳酸鉀0.60g，于80℃封管反應過夜。冷卻后，減壓蒸去溶劑，加入水稀釋，并用氯仿提取。將提取液用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝99∶1)進行純化，得到淡黃色油狀物0.86g。將該油狀物溶解在乙醚中，在冰冷卻下，加入用氯化氫飽和過的乙醚溶液，濾取生成的目的化合物(黃色粉末)。
熔點218-220℃(分解)元素分析C22H21FN2O3S·HCl計算值(％)C58.86 H4.94 N6.24實測值(％)C58.74 H5.15 N6.14實施例10(E)-2-甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽按基本與實施例1和實施例3B同樣的方法進行處理，得到黃色粉末狀的目的化合物。
熔點249-252℃(分解)
元素分析C21H20N2O3S·HCl計算值(％)C60.50 H5.08 N6.72實測值(％)C60.36 H4.83 N6.75按與實施例1同樣的方法進行處理，得到下列化合物。實施例114-〔1-甲基-2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色針晶熔點174-176℃元素分析C21H20N2O3S·HCl計算值(％)C65.55 H4.95 N7.64實測值(％)C65.69 H4.95 N7.69實施例12(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-硝基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色粉末(乙醇)熔點281-284℃(分解)元素分析C19H15N3O4S計算值(％)C59.83 H3.96 N11.02實測值(％)C59.72 H3.86 N10.75實施例13(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-氟苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶黃色針晶(乙醇)熔點272-276℃(分解)元素分析C19H15N2O2FS計算值(％)C64.39 H4.27 N7.90實測值(％)C64.43 H4.18 N7.65按與實施例10同樣的方法得到下列化合物。實施例14(E)-3-氯-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽淡黃色棱晶(乙醇)熔點208-211℃元素分析C20H17ClN2O3S·HCl計算值(％)C54.93 H4.15 N6.41實測值(％)C54.78 H4.28 N6.54實施例15(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕嘧啶鹽酸鹽黃色棱晶(甲醇)熔點213-215℃(分解)元素分析C19H17N3O3S·HCl計算值(％)C56.50 H4.49 N10.40實測值(％)C56.64 H4.49 N10.37實施例16(E)-2-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡嗪鹽酸鹽橙色棱晶(乙醇)熔點216-218℃(分解)元素分析C19H17N3O3S·HCl計算值(％)C56.50 H4.49 N10.40實測值(％)C56.31 H4.55 N10.29實施例17(E)-2，6-二甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽黃色粉末熔點227-230℃(分解)元素分析C22H22N2O3S·HCl計算值(％)C61.32 H5.38 N6.50實測值(％)C60.79 H5.39 N6.50按與實施例1同樣的方法合成了下列化合物。實施例18(E)-2-甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色針晶(乙醇)熔點183-184℃元素分析C22H20N2O2計算值(％)C76.72 H5.85 N8.14實測值(％)C76.65 H5.97 N8.12實施例19(E)-2-甲基-4-〔2-〔4-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色針晶熔點174-175℃元素分析C21H19CIN2O3S計算值(％)C60.79 H4.62 N6.75實測值(％)C60.80 H4.68 N6.71實施例201-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.83g溶解在乙酸10ml中，加入30％過氧化氫水溶液2.80g，于70℃攪拌過夜。往反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用氯仿進行提取，將氯仿層用無水硫酸鎂進行干燥，蒸去溶劑。將殘渣通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝9∶1)進行純化。將所得結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.48g。
白色針晶熔點224-226℃(分解)元素分析C20H18N2O4S計算值(％)C62.81 H4.74 N7.32實測值(％)C62.71 H4.72 N7.32按與實施例1同樣的方法得到下列化合物。實施例21(E)-3-甲基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶黃褐色棱晶(乙醇)熔點183-185℃
元素分析C21H20N2O3S計算值(％)C66.30 H5.30 N7.36實測值(％)C66.21 H5.37 N7.38實施例22(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶無色針晶(甲醇)熔點205-206℃元素分析C21H20N2O4S計算值(％)C63.62 H5.08 N7.07實測值(％)C63.67 H5.14 N7.07實施例23(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-氯苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色針晶(乙醇)熔點218-220℃元素分析C19H15C1N2O2S計算值(％)C61.54 H4.08 N7.55實測值(％)C61.74 H4.02 N7.55實施例24(E)-4-〔2-〔2-〔〔(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色板狀晶(乙醇)熔點193-195℃元素分析C21H20N2O4S計算值(％)C63.62 H5.08 N7.07實測值(％)C63.38 H5.07 N7.04實施例25(E)-4-〔2-〔2-〔〔(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色針晶(乙醇)熔點181-183℃
元素分析C21H20N2O4S計算值(％)C63.62 H5.08 N7.07實測值(％)C63.56 H5.08 N7.07實施例261-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-羥基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例8得到的化合物1.50g按與實施例20相同的方法進行反應和后處理，再將得到的結晶用甲醇重結晶，得到目的化合物0.23g。
白色微細針晶熔點276-278℃(分解)元素分析C19H16N2O4S計算值(％)C61.94 H4.38 N7.60實測值(％)C61.96 H4.36 N7.58按與實施例1同樣的方法得到下列化合物。實施例27(E)-4-〔2-〔4-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色針晶(甲醇)熔點190-193℃元素分析C20H17ClN2O3S計算值(％)C59.92 H4.27 N6.99實測值(％)C59.82 H4.26 N7.01實施例28(E)-4-〔2-〔5-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色棱晶(乙醇)熔點175-176℃元素分析C20H17ClN2O3S計算值(％)C59.92 H4.27 N6.99實測值(％)C59.87 H4.29 N6.97實施例29(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.83g溶解在四氫呋喃中，加入3，4，4-三氟-3-丁烯基溴1.89g和碳水鈉1.38g，封管后于80℃反應過夜，并進行后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物1.07g。
淡紅色棱晶熔點148-149℃元素分析C24H21F3N2O3S計算值(％)C60.75 H4.46 N5.90實測值(％)C60.82 H4.43 N5.97實施例30(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3，3，4，4-四氟丁基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇乙醚重結晶，得到目的化合物0.61g。
淡黃色針晶熔點124-126℃元素分析C24H22F4N2O3S計算值(％)C58.29 H4.48 N5.66實測值(％)C58.29 H4.41 N5.55實施例31(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3，3，3-三氟丙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.39g。
白色針晶熔點124-126℃元素分析C23H21F3N2O3S計算值(％)C59.73 H4.58 N6.06實測值(％)C59.35 H4.75 N5.93按與實施例1同樣的方法得到下列化合物。實施例32(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-4，5-亞甲二氧基苯基〕乙烯基〕吡啶黃色棱晶(乙醇)熔點163-165℃元素分析C21H18N2O5S·1/4H2O計算值(％)C60.79 H4.49 N6.75實測值(％)C60.87 H4.95 N6.44實施例33(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-4，5-二甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色針晶(乙醇)熔點209-211℃(分解)元素分析C22H22N2O5S計算值(％)C61.96 H5.20 N6.57實測值(％)C61.78 H5.36 N6.58實施例34(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.57g。
白色針晶熔點198-200℃元素分析C22H22N2O4S計算值(％)C64.37 H5.40 N6.82實測值(％)C64.14 H5.48 N6.76實施例35(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-二甲基氨基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽往由實施例3得到的化合物1.00g中加入三苯膦1.07g和四氫呋喃。然后加入二甲基氨基乙醇0.30g，接著再加入偶氮二羧酸二乙酯0.72g，在室溫下反應過夜并進行后處理，使之成為鹽酸鹽，得到目的化合物0.23g。
白色粉末熔點259-261℃(分解)元素分析C24H27N3O3S·2HCl·H2O計算值(％)C54.54 H5.53 N7.95
實測值(％)C54.54 H5.85 N7.94實施例36(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-氨基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽將由實施例3得到的化合物1.00g，按與實施例35同樣的方法進行反應和后處理。并通過酸處理去除氨基的保護基后，使之成為鹽酸鹽，得到目的化合物0.21g。
淡黃色粉末熔點233-235℃(分解)元素分析C22H23N3O3S·2HCl·3/2H2O計算值(％)C51.86 H5.53 N8.25實測值(％)C51.68 H5.65 N8.51按與實施例1同樣的方法得到下列化合物。實施例37(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-三氟甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃白色針晶(2-丙醇)熔點151-153℃元素分析C20H15F3N2O3S計算值(％)C57.14 H3.60 N6.66實測值(％)C57.17 H3.74 N6.72實施例38(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-乙基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶黃色棱晶(乙醇)熔點232-234℃元素分析C21H20N2O2S計算值(％)C69.21 H5.53 N7.69實測值(％)C69.08 H5.63 N7.68實施例39(E)-4-〔2-〔3-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-2-吡啶基〕乙烯基〕苯酚將3-氨基-2-〔2-(4-羥基苯基)乙烯基〕吡啶0.90g，按與實施例1同樣的方法進行反應和后處理。將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.16g。
黃色棉絮狀熔點217-219℃元素分析C20H18N2O4S計算值(％)C62.81 H4.74 N7.32實測值(％)C62.62 H4.79 N7.42實施例40(E)-4-〔2-〔3-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-2-吡啶基〕乙烯基〕苯酚鹽酸鹽將由實施例39得到的化合物0.74g變成鹽酸鹽，得到目的化合物0.37g。
黃色微細針晶熔點222-224℃(分解)元素分析C20H18N2O4S·HCl計算值(％)C57.35 H4.57 N6.69實測值(％)C56.93 H4.66 N6.68按與實施例1同樣的方法得到下列化合物。實施例41(E)-4-〔2-〔6-氯-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶淡黃色板狀結晶(乙醇)熔點188-190℃元素分析C20H17ClN2O3S計算值(％)C59.92 H4.27 N6.99實測值(％)C59.82 H4.26 N6.95實施例42(E)-4-〔2-〔〔2-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3，4-亞甲二氧基苯基〕乙烯基〕吡啶橙色針晶(乙醇)熔點279-281℃(分解)元素分析C21H18N2O5S·2H2O計算值(％)C56.49 H4.97 N6.27
實測值(％)C56.21 H4.63 N6.36實施例43(E)-4-〔2-〔6-氟-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶無色棱晶(乙醇)熔點177-178℃元素分析C20H17FN2O3S計算值(％)C62.47 H4.46 N7.29實測值(％)C62.48 H4.49 N7.31實施例44(E)-4-〔2-〔3-甲基-2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽按與實施例1和實施例3B同樣的方法得到橙色針晶。
熔點250℃以上IR(KBr)cm-11623，1592，1499，1323，1262，1148，1094，941，814，669，583，550元素分析C21H20N2O3S·HCl計算值(％)C60.50 H5.08 N6.72實測值(％)C60.44 H5.10 N6.68實施例451-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔〔4-(2-氟乙氧基)苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例6得到的化合物3.18g按與實施例20同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用甲醇重結晶，得到目的化合物1.21g。
無色棱晶熔點214-215℃元素分析C21H19FN2O4S計算值(％)C60.86 H4.62 N6.76實測值(％)C60.84 H4.55 N6.86實施例461-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔〔p-乙氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例6得到的化合物3.18g按與實施例20同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用甲醇重結晶，得到目的化合物1.52g。
無色棱晶熔點223-225℃元素分析C21H20N2O4S計算值(％)C63.62 H5.08 N7.07實測值(％)C63.58 H5.07 N7.11實施例471-氧化-(E)-4-〔2-〔〔2-〔〔p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-甲氧基苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例22得到的化合物3.17g按與實施例20同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用甲醇重結晶，得到目的化合物2.10g。
無色棱晶熔點233-234℃(分解)元素分析C21H20N2O5S計算值(％)C61.15 H4.89 N6.79實測值(％)C61.04 H4.85 N6.86實施例48(E)-4-〔2-〔2-〔〔N-(2-羥乙基)-N-〔(p-乙氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例7得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.56g。
淡黃色棱晶熔點167-169℃元素分析C23H24N2O4S計算值(％)C65.07 H5.70 N6.60實測值(％)C64.93 H5.80 N6.60實施例491-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔〔N-(2-羥乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例20得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.17g。
黃色板狀結晶熔點219-221℃元素分析C22H22N2O5S計算值(％)C61.96 H5.20 N6.57實測值(％)C61.77 H5.32 N6.57實施例50(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥乙基)-N-〔p-〔(2-氟乙氧基)苯基〕磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例6得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.59g。
淡黃色微細針晶熔點180-182℃元素分析C23H23FN2O4S計算值(％)C62.43 H5.24 N6.33實測值(％)C62.36 H5.27 N6.29實施例51(E)-4-〔2-〔2-〔N-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕〕-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.00g按與實施例35同樣的方法進行反應和后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.75g。
白色棱晶熔點142-144℃元素分析C26H29N3O4S計算值(％)C65.11 H6.09 N8.76實測值(％)C64.93 H6.06 N8.71實施例52(E)-4-〔2-〔6-氟-2-〔N-(2-羥乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例43得到的化合物1.92g溶解在四氫呋喃中，加入2-碘乙醇1.72g和碳酸鉀0.69g，回流過夜并進行后處理，將得到的結晶用乙醇重結晶，得到目的化合物0.46g。
淡黃色針晶熔點152-153℃元素分析C22H21FN2O4S
計算值(％)C61.67 H4.97 N6.54實測值(％)C61.51 H4.93 N6.62按與實施例1同樣的方法得到下列化合物。實施例53(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-羥基苯基〕乙烯基〕吡啶黃色針晶(甲醇)熔點204-205℃(分解)元素分析C22H21FN2O4S計算值(％)C62.81 H4.74 N7.32實測值(％)C62.65 H4.81 N7.22實施例54(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-5-羥基苯基〕乙烯基〕吡啶黃色微細針晶(乙醇)熔點244-246℃(分解)元素分析C20H18N2O4S計算值(％)C62.81 H4.74 N7.32實測值(％)C62.62 H4.58 N7.38實施例55(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-甲氧基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鹽酸鹽將由實施例3得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，并使之變成鹽酸鹽，得到目的化合物0.45g。
無定形粉末IR(KBr)cm-11662，1595，1499，1343，1262，1157，1020，806，722，586，552元素分析C23H24N2O4S·HCl·1/2H2O計算值(％)C58.77 H5.58 N5.96實測值(％)C58.55 H5.62 N6.22實施例56(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕-3-甲氧基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例22得到的化合物1.00g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，并將得到的結晶用乙醇進行重結晶，得到目的化合物0.50g。
淡黃色針晶熔點170-172℃元素分析C23H24N2O5S計算值(％)C62.71 H5.49 N6.36實測值(％)C62.64 H5.41 N6.60實施例571-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶使用由實施例20得到的化合物1.54g，加入乙酸酐并在140℃反應10分鐘后，進行后處理，并將得到的結晶用乙醇進行重結晶，得到目的化合物0.62g。
白色顆粒熔點235-237℃(分解)元素分析C22H20N2O5S計算值(％)C64.37 H5.40 N6.82實測值(％)C64.11 H5.12 N6.85實施例58(E)-4-〔2-〔2-〔N-(3-羥基丙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶將由實施例3得到的化合物1.89g按與實施例9同樣的方法進行反應和后處理，得到目的化合物1.89g。
白色顆粒熔點164-167℃元素分析C23H24N2O4S計算值(％)C65.07 H5.70 N6.60實測值(％)C65.38 H5.53 N6.80實施例59溴化(E)-1-芐基-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶鎓往由實施例3得到的化合物1.00g中加入芐基溴25ml，在120℃反應過夜并進行后處理，將得到的結晶用甲醇進行重結晶，得到目的化合物0.62g。
黃色微細針晶熔點280℃以上IR(KBr)cm-11620，1597，1518，1327，1266，1156，1092，598，571元素分析C27H25BrN2O3S計算值(％)C60.34 H4.69 N5.21實測值(％)C60.18 H4.55 N5.39本發明化合物的抗癌作用可用下述試驗進行確認。這些試驗方法是被最廣泛地應用的體外和體內評價方法(體外評價法European Journal of Caner1980，17，129、體內評價法Caner Research 1988，48，589-601)。試驗例1對KB細胞(人鼻咽頭癌)、colon 38細胞(小鼠結腸癌)、WiDr(人結腸癌)的體外試驗將KB、colon和WiDr細胞各用添加了10％牛胎兒血清的D-MEM培養基(日水制藥公司生產)進行培養。用0.25％胰蛋白酶和0.02％乙二胺四乙酸的等量混合液將進行著繼代培養的各細胞從壁面剝離，并用上述培養基使胰蛋白酶的作用停止后，以800rpm的速度離心3分鐘，收集細胞，并將其懸浮在上述培養基中。用血球計數器測定該細胞懸浮液中的細胞數后，用培養基稀釋至5×104個細胞/ml的濃度，并將其在96孔的平皿上每孔注入100μl。
首先，將受試藥物溶解在二甲亞砜中(2mg/ml)，再用上述培養基配制成20μg/ml。以該溶液為最大濃度，用培養基制作2倍稀釋系列，并在上述細胞懸浮液中分別注入100μl。
然后將經過上述配制的平皿在5％CO2、37℃的條件下培養，并分別在平皿的各孔中注入MTT〔溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓〕的5mg/ml溶液30μl，接著在5％CO2、37℃的條件下反應4小時。反應后，吸去孔中的溶液，并分別注入二甲亞砜100μl，再振蕩5分鐘，然后用多波長掃描儀(Titertek公司生產)測定在540nm的吸收度，算出50％抑制細胞增殖所需的濃度(IC50)。所得IC50值見表1。
表1
試驗例2微小管聚合抑制作用按Williams等的方法(Method in Enzymology 85，36(1982))，由豬腦粗提取液中純化出微小管蛋白質(微小管蛋白和微小管結合蛋白的混合液)，并進行微小管聚合抑制作用的研究。在冰冷卻下，將純化了的微小管蛋白質用添加了GTP(脲苷三磷酸)的反應用緩沖液(pH6.8){100mM MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸〕、0.5mM MgCl2-1mM EGTA(乙二醇雙β-氨基乙醚-N，N，N’，N’-四乙酸)、1mM GTP}稀釋至4mg/ml，并將該微小管蛋白質溶液在冰中脫氣，然后加入受試藥物。用保持在37℃的分光光度計每隔2分鐘測定上述溶液在350nm的吸收度，持續30分鐘。由聚合曲線算出50％抑制微小管蛋白質聚合所需的濃度。使用實施例3A的化合物作為受試化合物。
試驗結果顯示，50％抑制微小管蛋白質聚合所需的實施例3A化合物濃度為11.2μM。試驗例3對裸小鼠移植WiDr腫瘤的增殖抑制作用摘出在5-7周齡的裸小鼠(Balb/c nu/nu、雄性)的皮下繼代培養的腫瘤，除去癌周圍的皮膚、結合組織后，切除中心部的壞死組織，然后再切成邊長2mm的立方體，取其中的1粒塊裝入移植針中，植入裸小鼠的右側胸部皮下。用游標卡尺測定在裸小鼠皮下生長的腫瘤的長徑和短徑，按式1算出其體積，當其體積成長至約100mm3時，將小鼠分成6只1組，每日1次，用胃管喂飼懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中的受試藥物。
〔式1〕體積＝1/2×長徑×短徑2按上述方法每隔一定時間測定并算出腫瘤體積。由算出的腫瘤體積按式2求出增殖率，并與對照組進行比較，用式3算出用藥組的增殖移植率。〔式2〕增殖率＝第n日的腫瘤體積/開始用藥時的腫瘤體積〔式3〕增殖抑制率＝(1－用藥組的增殖率/對照組的增殖率)×100使用實施例3A的化合物作為受試化合物。結果見表2。
表2
在該試驗中，每日1次，給藥100mg/kg，共計口服用藥14日，但在用藥結束時，未出現死亡例。試驗例4對小鼠移植Colon-26(小鼠結腸癌)的抗癌作用用注射器將在體外培養的Colon-26細胞以每只5×105個細胞的比例植入Balb/c小鼠(5周齡，雄性)的右側胸部皮下。與實施例3同樣，在腫瘤體積達到約150mm3時，將小鼠分成6只1組，次日起，每日1次，用胃管喂飼懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中的受試藥物，持續8日。按與實施例3同樣的方法以一定的間隔測定腫瘤體積，并與對照組進行比較，算出用藥組的增殖抑制率。使用實施例3A的化合物作為受試化合物。結果見表3。
表3
試驗例5對小鼠單球性白血病P-388的體外抗癌作用將腫瘤細胞浮游液以每只小鼠106個細胞的比例植入CDF1小鼠的腹腔內，在移植的翌日和5日后，2次喂飼懸浮在0.5％甲基纖維素中的受試藥物。實驗時，對照組為每組8-12只，用藥組為每組6只。
效果的判斷系分別求出用藥組(T)和對照組(C)的生存日數的中間值，并用T/C(％)表示。結果見表4。
表4
試驗例6急性毒性使用5周齡的CDF1雄性小鼠。將實施例3B和實施例34的化合物口服用藥1次后，用正規偏差值(probit)法由2周后的死亡數算出LD50值。其結果，實施例3B的化合物的LD50值為510mg/kg、實施例34的化合物的LD50值為754mg/kg。本發明化合物具有很好的安全性。
上述試驗例1-6的結果表明，本發明化合物具有非常優異的抗癌作用，且毒性小。處方例1片劑(內服片)在每片180mg中實施例3A的化合物 10mg乳糖 100mg玉米淀粉 55mg低取代的羥丙基纖維素9mg聚乙烯醇(部分水解物)5mg硬脂酸鎂1mg180mg將除了聚乙烯醇和硬脂酸鎂以外的上述各成分均勻混合后，以聚乙烯醇作為粘合劑，用濕式造粒法制造壓片用的顆粒。再加入硬脂酸鎂，用壓片機壓成直徑8mm、片重180mg的內服片。處方例2硬膠囊劑在每粒膠囊220mg中實施例3A的化合物10mg乳糖 187mg微晶纖維素 20mg硬脂酸鎂 3mg220mg將上述各成分均勻混合后，用膠囊充填機充填2號膠囊(每粒膠囊220mg)，制造硬膠囊。處方例3顆粒劑在1g顆粒中實施例3A的化合物10mg乳糖 880mg低取代的羥丙基纖維素70mg羥丙基纖維素40mg1000mg將上述各成分均勻混合、捏和后，用造粒機制造直徑0.7mm的顆粒劑。
工業上應用的可能性本發明化合物具有很強的微小管聚合抑制作用和抗癌作用，毒性小，且可口服用藥，可作為肺癌、乳癌、胃腸癌、前列腺癌、血癌等各種惡性腫瘤的治療劑，長期、安全地使用。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物或其水合物及其鹽 式中，R1、R2可相同或不同，表示氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的酰基、氰基或-COOR，其中R表示氫或1-6個碳原子的烷基；R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、1-6個碳原子的酰基、1-6個碳原子的酰氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、1-6個碳原子的酰氨基、1-6個碳原子的氨基烷氧基或烷基部分的碳原子數為1-6的嗎啉代烷氧基；另外，R3和R13或R4和R14可連一起表示亞甲二氧基；R5表示(1)氫、(2)可被鹵素、氨基、1-6個碳原子的單烷基氨基、1-6個碳原子的二烷基氨基、嗎啉代基、1-6個碳原子的烷氧基或羥基取代的1-6個碳原子的烷基、(3)可被鹵素取代的2-6個碳原子的鏈烯基、(4)2-6個碳原子的炔基或(5)1-6個碳原子的酰基；R6表示(1)可被1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基或鹵素取代的7-11個碳原子的芳酰基或(2)可被1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、羥基、硝基或鹵素取代的6-10個碳原子的芳磺酰基；A、B、G、Q和X可相同或不同，表示N、CH、N→O或N+-(R7)E-，其中R7表示1-6個碳原子的烷基或7-14個碳原子的芳烷基，E-表示鹵離子、氯酸根、硝酸根等陰離子；但當A、B、G同時為N時和當A、B、G、Q、X同時為CH時除外；Y、Z各自表示環。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2表示氫，R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示氫、1-3個碳原子的酰基、鹵素或羥基，R5表示氫或被羥基取代的1-3個碳原子的烷基，R6表示被1-3個碳原子的烷氧基取代的苯磺酰基且Y表示苯環、Z表示4-吡啶基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2表示氫，R3、R4、R13、R14可相同或不同，表示氫、乙酰基、氟或羥基，R5表示氫或被羥基取代的乙基，R6表示被甲氧基取代的苯磺酰基且Y表示苯環、Z表示4-吡啶基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物選自(E)-4-〔2-〔2-〔〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-(E)-4-〔2-〔〔〔2-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥基乙基)-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶或1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-乙酰基-N-〔(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶及它們的鹽。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物選自(E)-4-〔2-〔〔〔2-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶、1-氧化-(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶或(E)-4-〔2-〔2-〔N-(2-羥基乙基)-N-(p-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕苯基〕乙烯基〕吡啶及它們的鹽。
6.醫藥組合物，其特征在于，以權利要求1-5所述的化合物或其水合物及其鹽為有效成分。
7.抗癌劑，其特征在于，以權利要求1-5所述的化合物或其水合物及其鹽為有效成分。
全文摘要
本發明涉及通式(I)表示的氨基芪唑衍生物或其水合物及其鹽，式中，R
文檔編號C07D241/12GK1145066SQ95192423
公開日1997年3月12日 申請日期1995年4月5日 優先權日1994年4月6日
發明者日高弘義, 松浦明, 松田真人 申請人:日本新藥株式會社, 日高弘義