用5-ht2拮抗劑治療觀念與行為強迫癥的方法

            文檔序號:3548985閱讀:852來源:國知局
            專利名稱:用5-ht2拮抗劑治療觀念與行為強迫癥的方法
            技術領域
            本發明指向5-HT2拮抗劑作為觀念與行為強迫癥(OCD)治療劑的用途。
            5-HT亞型的選擇性激動劑或拮抗劑的臨床研究暗示了5-HT在各種神經精神性疾病的病原學和治療中的作用,這類疾病例如焦慮癥、抑郁癥、醇中毒、精神分裂癥、偏頭痛、性功能失調和阿耳茨海默氏病(參Murphy,D.,neuropsychiatric Disorders and the Multiple Human BrainSerotonin Receptor Subtypes and Subsystems,Neuropsychopharmacology,3,No.5/6,第457-471(1990)。藥理學和臨床數據表明5-HT,具體地說是5-HT2受體在精神分裂癥癥狀學和某些抗精神病的作用機理中發揮作用。
            據知在精神分裂癥患者中已知的前脈沖抑制(PPI)現象受到干擾。PPI是動物和人的“感覺控制”或“感覺過濾”的量度。受到干擾的PPI表示這些個體基本缺乏控制感覺情報的能力。研究表明當用弱的“前脈沖”進行30-500毫秒的驚跳刺激時,驚跳反射的幅度受到抑制。“前脈沖”抑制(PPI)是感覺運動控制的量度,該控制在以非相關性感覺情報失調(精神分裂癥)或運動性失調(亨廷頓舞蹈病)為特征的疾病中受到損害。重要的證據表明PPI通過神經線路連接肢皮層、紋狀體和蒼白球進行調節。
            新近表明觀念與行為強迫癥(OCD)也不能抑制或“控制”侵入的、令人痛苦的想法或想象。因為OCD是以缺乏“識別控制”和連接邊緣皮層和紋狀體線路中的異常代謝活性為特征的,故而可預測到OCD患者可能表現出缺乏PPI。確實,對11名OCD患者和13名正常對照者的研究表明OCD患者比對照者表現出較低的PPI。Swerdlow,N.R.,Benbow,C.H.,Zisook,S.,Geyer,M.A.,h Braff,D.L.,Impaired Sensorimotor Gatting in ObessiveCompulsive Disorder(OCD),Abstracts of Panels and Posters,P.155,American College of Neuropsychopharmacology 31st annual Meeting,San Juan,Puerto Rico,December14-18,1992。這些發現暗示在OCD中無法“控制”侵入的想法和想象伴隨有可量化的感覺運動控制的缺乏,并提示我們PPI可能是有助于推測OCD病生理學的量度。最近,血清素選擇性再攝取抑制劑(SRRI)被用于治療OCD癥。
            我們發現提高血清素激活活性的藥理學物質(即,5-HT釋放物質,例如芬氟拉明干擾大鼠的聲誘導的PPI。這向我們提供了一種在受試動物中研究PPI恢復的模型,該模型中PPI受到這類物質的干擾。現在我們給出α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構體,一種具有極強的體內活性的血清素5-HT2拮抗劑,它在受到5-HT2受體激活干擾的神經運動控制(前脈沖抑制)的模型中產生作用,并且恢復受到芬氟拉明干擾的聲誘導的PPI。該化合物可用下式I描述 這是我們所知的第一次表明5-HT2拮抗劑可恢復受到干擾的前脈沖抑制的實例。據顯示(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇特異性地恢復聲干擾的前脈沖抑制,但不恢復光干擾的前脈沖抑制,它們關系到OCD的治療。這種活性表明5-HT2拮抗劑α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇可用于OCD病癥的治療并且暗示我們5-HT2拮抗劑通常可用于此目的。
            化合物,α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇屬于已知為N-芳基哌啶甲醇衍生物的一類化合物,該類化合物是血清素結合于5-HT2受體位點的有效選擇性抑制劑。這些化合物可用式II表示 其中n是2,3或4并且每個R和R1獨立地選自氫,C1-6烷基,鹵素,三氟甲基,羥基,C1-6烷氧基,或氨基,它們的光學異構體和其混合物及其可藥用鹽。美國專利4783471,4912117和5169096中具體描述了這類N-芳基哌啶甲醇衍生物及其制備方法,這些文獻引入本文作為參考。


            圖1a-1d表明(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(MDL)逆轉由5-HT2受體激動產生的感覺運動控制(前脈沖抑制)的缺乏。
            圖1a顯示5-HT/DA釋放劑MDMA(3,4-亞甲二氧脫氧麻黃堿)阻斷大鼠的前脈沖抑制,采用聲或光前脈沖。
            圖1b顯示MDL減少MDMA對聲前脈沖抑制的阻斷,但氟哌啶醇不減少該阻斷。
            圖1c顯示MDL減少MDMA對光前脈沖抑制的阻斷,但氟哌啶醇不減少該阻斷。
            圖1d顯示MDL減少通過fenfluramine,一種選擇性較強的5-HT釋放劑的聲前脈沖抑制的阻斷,但氟哌啶醇不減少該阻斷。
            圖1e顯示MDL減少通過fenfluramine,一種選擇性較強的5-HT釋放劑的光前脈沖抑制的阻斷,但氟哌啶醇不減少該阻斷。
            圖1f顯示MDL減少通過DOI(1,4-溴-2,5-二甲氧苯基-2-氨基丙烷),一種選擇性較強的5-HT釋放劑的聲前脈沖抑制的阻斷,但氟哌啶醇不減少該阻斷。
            圖1g顯示MDL減少通過DOI(1,4-溴-2,5-二甲氧苯基-2-氨基丙烷),一種選擇性較強的5-HT釋放劑的光前脈沖抑制的阻斷,但氟哌啶醇不減少該阻斷。
            化合物(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇是5-HT2受體的有效的選擇性拮抗劑。美國專利5134149中詳細說明和描述了(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的5-HT2拮抗劑活性,該文獻引入本文作為參考。
            現在我們在通過5-HT2受體激動干擾感覺運動控制(前脈沖抑制)的模型中評價其活性。前脈沖抑制是一種感覺控制現象,它在精神分裂癥和給予致幻劑,例如苯異丙胺和PCP的動物中受到干擾。如下所述,在大鼠中前脈沖抑制受到5-HT釋放劑或特異性5-HT2拮抗劑的干擾,但這些作用被(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(MDL)減弱。前脈沖抑制(PPI)試驗方法經過一段大致的預處理時間后,將大鼠放在驚跳室中度過5分鐘的適應期。之后進行10分鐘試驗進行10次可聽前脈沖;進行10次可視前脈沖和10次不接受脈沖,以相同的虛擬隨機順序表示。約20秒的中間間隔導致約15分鐘長的一段時間(包括5分鐘的適應期)。在專業上,PPI被定義為與其自身在不接受前脈沖條件下的幅度相比,受到前脈沖后,其驚跳幅度明顯降低。刺激參數引發驚跳的刺激是在120分貝的聲壓下的40毫秒的白噪聲。可聽前脈沖刺激是在引發刺激前,在不間斷的64分貝白噪聲的背景下將20毫秒、78分貝陣發的白噪聲發送100毫秒。所選擇的這些參數非常相似于下述文獻中綜述的大多數研究所采用的參數Geyer,M.A.,Swerdlow,N.R.,Mansbach,R.S.,和Braff,D.,Startle modles of sensorimotor gating andhabituation deficits in schizo-phrenia,Brain Research Bulletin,25,485-498(1990)。交叉方式的前脈沖抑制如果所報告的前脈沖作用受限于單一的聲方式,那么也包括測定通過輕微刺激的交叉方式的前脈沖抑制。在驚跳刺激前75毫秒,打開動物室中的三個白熾燈(一個安裝在天花板上,在每個試驗室底部各安裝一個)產生可視前脈沖。即使在相當大的65分貝白偽噪聲停止時,該可視前脈沖也產生人察覺不到的或電子測不到的聲音。估計光前脈沖升至約175勒可司峰照度的時間大約為25毫秒。所得的峰強度和驚跳刺激間的間隔與文獻報告的可視前脈沖最佳的50毫秒的刺激間隔(ISI)十分吻合。HoffmanH.S.,&Ison,J.R.,Reflex modification in the domain of startleI.Someempirical findings and their implications for how the nervous systemprocesses sensory input.Psychikigical Review,87(2),175-189(1980)。室中為暗紅色背景照明,平均照度是2勒可司。藥物將MDMA(3,4-亞甲二氧脫氧麻黃堿),和(+)DOI(1,4-溴-2,5-二甲氧苯基-2-氨基丙烷)溶于純的去離子水中,并以1ml/kg的劑量腹膜內給藥。使用相同量的賦形劑(VEH)進行偽注射。所有的藥物都在試驗前20分鐘給予。裝置用八臺獨立的穩定性量測儀組成的裝置測量由聲刺激引發的驚跳反射的幅度。參見Kehne,J,H.,McClosky,T.C.,Taylor,V.L.,Black,C.K.,Fadayel,G.M.和Schmidt,C.J.,Effects of the Serotonin Release 3,4-Methylenedioxymethamphetamine(MDMA),4-Chloroamphetamine(PCA)and Fenfluramine on Acoustic and Tactile Startle in Rats,The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,260(1),pp78-89(1992)中的詳細討論。測量轉換器的平臺移動產生對應于移動的電位,據報道該移動為0-4.095間的任意單位。將每臺穩定性量測儀安放在通風的,聲減弱的以暗淡的濾掉了紅光的光照明的室中。數據信號的校準使用帶有負荷錐的聲頻揚聲器(Radio Shack#40-1021A低音揚聲器)校準測量轉換器的輸出,該負荷錐被安裝在固定于試驗籠平臺的裝配架上。這發送的10Hz正弦波信號與動物的驚跳反應具有相同頻率。使用各室的平均輸出大約是相同的。基于在每個室中測定的每組的動物數相同的事實,因此無需考慮輸出量的準確相同。
            上述試驗過程中的給藥結果綜合于下表1中。表1的結果表明MDL減緩由物質直接(DOI)或間接(MDMA,fenfluramine)刺激5-HT2受體產生的對聲前脈沖抑制的減少。下圖1a-1g還表明MDL逆轉由5-HT2受體激動產生的感覺運動控制(前脈沖抑制)的缺乏。(圖1a-1g還表明氟哌啶醇,一種典型的抗精神病藥則不逆轉這類前脈沖抑制缺乏)。
            表1前脈沖抑制測試結果
            使用化合物2,3-二氫-N-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1H-茚-2-甲胺(MDL2),一種選擇性5-HT攝取阻斷劑還測定了對前脈沖抑制的抑制。
            α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構體可通過本領域已知的,如歐洲申請0208235中討論的方法進行制備。下面的反應路線I公開了一種適宜的方法
            反應路線I 反應路線I的步驟A中,酯化反應是在外消旋的α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(結構1)和α-甲氧基苯乙酸(結構2)的(+)-異構體之間進行的。該酯化反應產生與結構3一致的非對映體混合物。隨后將該非對映體進行硅膠層析,分離兩種非對映體,由此分離出如步驟B中描述的(+,+)非對映體。步驟C中,水解(+,+)非對映體產生α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構體。
            酯化反應可采用本領域已知的技術進行。典型的是,使大約等當量的外消旋的α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和α-甲氧基苯乙酸的(+)-異構體與有機溶劑,例如二氯甲烷,THF,氯仿,甲苯接觸并加熱回流5-24小時。典型地,酯化是在等當量的二環己基碳化二亞胺和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下進行的。隨后將該非對映體進行硅膠層析,分離(+,+)和(-,+)非對映體。層析分離如本領域已知的那樣進行。一種適宜的洗脫劑是己烷和乙酸乙酯的1∶1的混合物。
            之后將所得的(+,+)非對映體進行水解反應,產生α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構體。通過使非對映體與過量堿,如碳酸鉀的醇水溶液接觸進行水解。水解在約15-30℃的溫度下進行2-24小時。然后通過用水稀釋和二氯甲烷提取回收所得的α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構體。之后通過在溶劑系統,例如環己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷中重結晶進行純化。
            生產反應路線I的起始原料的方法是本領域已知的。例如美國專利4783471教導了如何制備外消旋α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。該專利引入本文作為參考。該申請的實施例1和2還教導了適宜的方法。另外,外消旋的可按下述方式制備。開始使4-羥基吡啶與對氟苯基乙基溴進行N-烷基化反應,產生4-羥基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-哌啶。該化合物用Ph3P.Br2進行溴化,產生4-溴-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-哌啶。該化合物與Mg接觸形成格利雅試劑,然后再與2,3-二甲氧基苯甲醛反應產生目的產物(±)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。α-甲氧基苯乙酸的(+)-異構體是本領域已知的。
            (+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇表現出能阻斷血清素在5-HT2受體的作用的劑量范圍依賴于被治療的具體疾病或病癥和其嚴重程度,或者,患者患有的潛在疾病狀態及可同時施用于患者的其它藥物。一般認為,對于治療OCD而言,該化合物表現出其血清素5HT2拮抗劑特性的劑量范圍為從約0.001mg/kg患者體重/天至約100.0mg/kg患者體重/天。典型地,該化合物每天施用1-4次。另外,它也可以連續輸注施用。該化合物可經口服或非胃腸道施用以獲得療效。如本申請中所用a)術語“患者”指溫血動物,例如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠和靈長目動物,如人。
            b)術語“治療”指解除或緩解患者的疾病或癥狀。
            c)所示“可藥用加成鹽”用以表示式I代表的堿性化合物或其任意中間體的任意無毒的有機或無機酸加成鹽。可列舉的形成適宜鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸及酸的金屬鹽,例如正磷酸一氫鈉和磷酸氫鉀。可列舉的形成適宜鹽的有機酸包括一、二和三羧酸。例如,這些酸的例子是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和磺酸,如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。也可形成一或二酸鹽,并且這類鹽可以水合物或基本上無水的形式存在。通常,這些化合物的酸加成鹽溶于水和各種親水性有機溶劑,并且與其游離堿形式相比,它們通常表現出更高的熔點;及d)任意提及的(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇都應解釋為包括該化合物的游離堿或該化合物的酸加成鹽。
            所示下列實施例將進一步說明本發明。但不應將它們看作以任何方式限制本發明。
            實施例1實施例1,步驟A-D說明根據式I制備起始原料(±)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。
            A)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(carboxamide)在DMF中制備異吡啶甲酰胺(10.9克,85.0毫摩爾),2-(4-氟苯基)乙基溴(15.7克,77.3毫摩爾)和碳酸鉀(2.3克,167毫摩爾)的溶液,并于90-95℃和氬氣下攪拌過夜。將冷卻的溶液濃縮成白色油狀固體。使該固體分配于水和二氯甲烷中。將兩層分離,用二氯甲烷提取水層。合并的有機層用水洗2次,硫酸鎂干燥,過濾并蒸發得到油狀固體。該固體在乙酸乙酯中重結晶得到白色粉末,1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺,m.p.177-178℃(分解)。C14H29FN2O的理論值C,67.18;H,7.65;N,11.19。實測值C,67.25;H,7.67;N,11.13。
            B)4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶將1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(8.9克,35.6毫摩爾)加到攪拌的磷酰氯(25毫升,41.12克,268毫摩爾)和氯化鈉(5.1克,87.3毫摩爾)中。加完后,回流該溶液2小時。將冷卻的溶液傾入稀氨水中以破壞磷酰氯。冷卻該水溶液至0℃,然后用二氯甲烷提取2次。合并所有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并蒸發得到8.1g油狀固體。蒸餾該固體,(b.p.150℃,0.1毫米汞柱),得到澄明的無色油,之后固化。該物質在己烷中結晶得到白色針狀物4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶,m.p.47-48℃。C14H17FN2的理論值C,72.39;H,7.38;N,12.06。實測值C,72.62;H,7.49;N,12.12。
            C)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛在0℃、氬氣下,通過注射器往攪拌的4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶(1.00克,4.3毫摩爾)的THF(20毫升)中加入DIBAL-H(4.6毫升的1.0MTHF溶液,4.6毫摩爾)。室溫攪拌過夜后,加入10%鹽酸水溶液(25毫升)并將該溶液攪拌3小時。然后將混合物全部傾入10%NaOH水溶液(50毫升),用乙醚提取2次。合并的有機層用鹽水洗,硫酸鎂干燥,過濾,并蒸發得到淺黃色油。將該油進行硅膠層析,用乙酸乙酯洗脫。合并適宜的餾分,并蒸發得到油。將該油進行蒸餾(b.p.166℃,0.05毫米汞柱),得到無色油狀1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛。C14H18FNO的理論值C,71.46;H,7.71;N,5.95。實測值C,71.08;H,7.81;N,5.86。
            D)(±)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在0℃、氬氣下,往攪拌的藜蘆醚(0.93g,6.7毫摩爾)THF(20毫升)溶液中加入n-BuLi(2.7毫升的2.5M己烷溶液,6.75毫摩爾)。攪拌2.5小時后,將該溶液冷卻至-78℃并通過另一個漏斗用THF(25毫升)中的1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛(1.30克,5.5毫摩爾)處理。移走冷卻浴并使該溶液攪拌2小時。加入水,分層,用乙酸乙酯提取水層。合并的有機層用鹽水洗,硫酸鎂干燥,過濾并用丙酮洗脫進行硅膠層析。合并適宜的餾分并蒸發得到白色固體。該固體在己烷中重結晶得到亮晶晶的白色針狀物質,外消旋的α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇,m.p.126-127℃。C22H28FNO3的理論值C,70.75;H,7.56;N,3.75。實測值C,70.87;H,7.65;N,3.68。
            實施例2實施例2,步驟A-F說明另一種制備結構式I的(±)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的方法。
            A)1-(1,1-二甲基乙基)-1,4-吡啶二羧酸往攪拌的1NoNaOH(40克NaOH在900毫升水中)和叔丁醇(1800毫升)中的異哌啶甲酸中分次加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate,200克,916毫摩爾)。攪拌過夜后,濃縮該溶液并用鹽酸水溶液酸化得到的水層。該酸化了的水層用乙醚提取3次。合并的有機層用水、鹽水洗,硫酸鎂干燥,過濾并蒸發成白色固體,將其在乙酸乙酯/己烷(300毫升/200毫升)中重結晶,得到白色針狀物1-(1,1-二甲基乙基)-1,4-吡啶二羧酸,m.p.147-149℃。
            B)4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯氮氣下,往2升燒瓶中的攪拌的1-(1,1-二甲基乙基)-1,4-吡啶二羧酸(50.0克,218毫摩爾)的無水二氯甲烷溶液中分批加入1,1'-碳酰二咪唑(38.9克,240毫摩爾)。攪拌1小時后,一次性加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(23.4克,240毫升)。攪拌過夜后,該溶液用1N鹽酸洗兩次,飽和碳酸氫鈉洗兩次,鹽水洗一次,硫酸鎂干燥,過濾并蒸發成油。蒸餾得到澄明油狀4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯,b.p.120-140℃,0.8毫米。
            C)4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯在0℃、氬氣下,通過注射器將正丁基鋰(14.5毫升的2.5M己烷溶液,36.3毫摩爾)加到攪拌的藜蘆醚(5.00克,36.2毫摩爾)THF(50毫升,無水)溶液中。移走冰浴,將溶液攪拌90分鐘。將該混合物冷卻至-78℃并通過注射器用THF(50毫升,無水)中的4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(9.20克,33.8毫摩爾)處理。移走冷卻的干冰-丙酮浴并使該混合物升至室溫。攪拌3小時后,加入飽和的氯化銨水溶液,再將混合物攪拌過夜。分層,用乙醚提取水層。合并的有機層用鹽水洗,硫酸鎂干燥,過濾并蒸發得到琥珀色油。將該油甲酰硅膠層析,用20%乙酸乙酯的己烷液洗脫。合并適宜餾分并將其蒸發成琥珀色油。蒸餾該油,得到無色油狀4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯。b.p.225-250℃,.05毫米)。C19H27NO5的理論值C,65.31;H,7.79;N,4.01;。實測值C,65.04;H,7.92;4.11。
            D)4-(2,3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮(piperidinylmethanone)將4-(2,3-二甲氧苯基)-4-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(7.75克,22.2毫摩爾)溶于三氟乙酸(50毫升,650毫摩爾)中,并攪拌45分鐘。將該溶液全部傾入乙醚(900毫升)中,放置過夜。過濾得到細的白色針狀結晶4-(2,3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮三氟乙酸鹽,m.p.123℃。C14H19NO3·CF3CO2H的理論值C,52.89;H,5.55;N,3.86。實測值C,52.77;H,5.62;N,3.82。將所得4-(2,3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮三氟乙酸鹽溶于水,用NaOH(10%水溶液)處理至呈堿性,再用二氯甲烷提取3次。合并的有機層用鹽水洗,硫酸鎂干燥,過濾并蒸發得到油狀4-(2,3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮。
            E)(2,3-二甲氧苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]酮(methanone)單鹽酸鹽制備4-(2,3-二甲氧苯基)-4-哌啶酮(8.00克,32.1毫摩爾)和2-(4-氟苯基)乙基溴(6.52克,32.1毫摩爾)的DMF(90毫升)溶液,用碳酸鉀(7.0克,50.7毫摩爾)處理,之后于80℃、氬氣下攪拌并加熱過夜。將冷卻的溶液傾入分配到乙酸乙酯/甲苯(2/1)和水中。分層,水層用乙酸乙酯/甲苯(2/1)提取。合并的有機層用水洗兩次,鹽水洗一次,用硫酸鎂干燥,過濾并蒸發得到11.0克的油。將該油堿性硅膠層析,用乙酸乙酯洗脫。將適宜餾分合并,濃縮,再溶于乙酸乙酯并用鹽酸/乙酸乙酯處理。得到沉淀物(2,3-二甲氧苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]酮單鹽酸鹽,m.p.225-227℃(分解)。C22H26FNO3·HCL的理論值C,64.78;H,6.67;N,3.34。實測值C,64.44;H,6.73;N,3.41。
            F)(±)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在1小時的時間里,往攪拌的、0℃下的(2,3-二甲氧苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]酮(6.0克,16.2毫摩爾)MeOH(100毫升)溶液中分兩次加入硼氫化鈉(1240毫克,32.8毫摩爾)。攪拌過夜后,將該溶液濃縮成固體。使該固體分配于水和乙醚中間。使其分層并用乙醚提取水層。合并的有機層用鹽水洗,硫酸鎂干燥,過濾并蒸發成固態。將該固體堿性硅膠層析,用丙酮洗脫。合并適宜的餾分并使其蒸發得到一種白色固體。是其在環己烷中堿性重結晶,得到白色針狀的(±)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇m.p.126-127℃。C22H28FNO3的理論值C,70.75;7.56;N,3.75。實測值C,70.86;H,7.72;N,3.93。
            實施例3該實施例說明式I化合物的制備。
            (+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制備A)非對映體的制備將3.90克(10.4毫摩爾)S-(+)-α-甲氧基苯乙酸,2.15克(10.4毫摩爾)1,3-二環己基碳化二亞胺和0.1克4-二甲氨基吡啶的氯仿(75毫升)溶液回流17小時,使其冷卻至室溫并過濾。濾液濃縮并用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫進行硅膠柱層析,得到兩種非對映體,Rf=0.1和0.2(TCL乙酸乙酯/己烷,1∶1)。將中間的餾分再進行層析,得到其它物質。合并那些Rf=0.2的餾分,得到單一非對映體的酯,(+,+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲基-α-甲氧基苯乙酸酯。
            B)(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制備往攪拌的0.97克(1.9毫摩爾)上述的非對映體酯(Rf=0.2)的25毫升甲醇溶液中加入0.5克(3.65毫摩爾)碳酸鉀和5.0毫升水。室溫攪拌17小時后,用水稀釋該反應混合物并用二氯甲烷提取兩次。用水、鹽水洗滌合并的提取液,用硫酸鎂干燥。過濾后,將濾液濃縮成油并在40毫升環己烷/己烷(1∶1)中結晶,得到(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇,m.p.112-113℃,[α]D20=+13.9°。
            為顯示治療特性,該化合物的施用量需足以恢復OCD患者中的前脈沖抑制。該化合物表現顯示出這一作用的劑量可有較大變化,這取決于患者病癥的嚴重性,患者,施用的特定化合物,施用途徑及患者潛在的其它病癥的存在等。典型地,對上面所列的任何疾病或病癥而言,該化合物顯示其治療作用的劑量是從約0.1毫克/公斤/天至約500毫克/公斤/天。重復的每日施用是需要的并且根據上述概括的情況有所變化。
            本發明的化合物可經許多途徑施用。口服施用是有效的。該化合物也可經非胃腸道施用(即,皮下、靜脈、肌內、腹膜內或鞘內)。
            藥物組合物可利用本領域已知的技術來制備。典型的是,將治療量的化合物與可藥用載體混合。
            為口服施用,可將該化合物配制成固體或液體制劑,例如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、熔化物、粉劑、懸浮液或乳劑。固體單位劑型可以是例如含有表明活性劑、潤滑劑和惰性填料(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)的普通明膠型膠囊,或者它們可以是持續釋放的劑型。
            在另一個實施方案中,可將式I化合物和常規片劑基質,例如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉,與粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠),崩解劑(如土豆淀粉或藻酸)及潤滑劑結合制片。液體制劑通過將活性成份溶于水溶性或非水溶性可藥用溶劑中進行制備,它也可含有本領域已知的懸浮劑、甜味劑、芳香劑和防腐劑。
            為非胃腸道施用,可將化合物溶于生理可接受的藥物載體中,以溶液或懸浮液形式施用。適宜的藥物載體的實例是水,鹽水,葡萄糖溶液,果糖溶液,乙醇,或者動物、植物或合成來源的油。如本領域已知的那樣,藥物載體還可包含防腐劑、緩沖劑等。當化合物經鞘內施用時,也可像本領域已知的那樣,將化合物溶于腦脊液。
            本發明的化合物還可以局部方式施用。這可通過簡單地制備所施用化合物的溶液來實現,優選使用一種已知促進透皮吸收的溶劑(如乙醇或二甲基亞砜(DMSO))與(或不與)其它賦形劑。典型地,局部施用可使用儲庫和多孔膜型或者固體基質類型的貼劑實現。
            美國專利3742951,3797494,3996934和4031894中描述了一些適宜的透皮貼劑。這些貼劑通常包括確定表層之一的支持層,確定另一個表層的活性物質可穿透的粘合層和至少一個位于兩表層之間的含有活性物質的儲庫。另外,活性成份也可被包含于分布在可穿透的粘合層中的許多微囊中。另一種情形是,活性成份從儲庫或微囊經膜傳送到活性物質可穿透的粘合層,該粘合層與被治療者的皮膚或粘膜接觸。如果活性成份經皮膚被吸收,則應向被治療者施用控釋的和預定流量的活性物質。
            透皮施用本發明的化合物的另一種方式是該藥物活性化合物被包含于基質中,以所需順序變化的持續的控制速率釋放。該基質允許化合物通過擴散或多孔流釋放。美國專利3921636描述到這類系統則不需有膜。在這種類型中至少可有兩種類型的釋放。當基質無孔時是通過擴散釋放。有藥效的化合物自身溶于基質并經基質擴散。當有藥效的化合物被遞經基質孔的液相時,通過微孔流擴散。
            當以相關的具體實施方案描述本發明時,應該理解它可進一步限定,本發明旨在覆蓋下述的本發明的任意變化,使用或匹配,通常是指本發明的原則以及包括如本領域已知的或常規技術的帶來的改變。采用本領域熟知的技術可將化合物配制成藥物劑型。
            化合物可與任意的惰性載體混合,并利用本領域已知的實驗室測試法測定化合物在患者尿、血漿內等的濃度。
            權利要求
            1.一種化合物在制備治療觀念與行為強迫癥藥物中的應用,所述化合物是5-HT2拮抗劑。
            2.根據權利要求1的制備藥物的應用,其中5-HT2拮抗劑是式I化合物它們的光學異構體和其混合物及其可藥用鹽 其中n是2,3,或4并且每個R和R1獨立地表示氫,C1-6烷基,鹵素,三氟甲基,羥基,C1-6烷氧基,或氨基。
            3.根據權利要求2的制備藥物的應用,其中的5-HT2拮抗劑是(+)-α-(2,3-二甲氧苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和其可藥用酸加成鹽。
            全文摘要
            本發明指向5-HT
            文檔編號C07D211/22GK1143321SQ9519200
            公開日1997年2月19日 申請日期1995年2月1日 優先權日1994年3月9日
            發明者C·J·史密特, J·H·凱恩, R·A·帕迪奇 申請人:默里爾藥物公司
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