專利名稱：甲二膦酸化合物的制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及金屬螯合劑或消炎藥、抗風濕藥、骨代謝藥等作為醫藥品用的甲二膦酸化合物的制法。
背景技術：
過去的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸的合成法，例如已在特公平4-29676號公報中記載。其中所揭示的方法是采用氫氧化鈉等將甲二膦酸四烷基酯轉化成相應的金屬衍生物后，再與各種二硫化物反應合成所要的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。這種合成法收率低，在反應粗生成物中除目的產物外，還混入大量未反應的二硫化物和甲二膦酸四烷基酯以及反應副產物硫醇，在工業上要除去這些物質，必須用硅膠柱色譜等費用極高的精制操作。考慮到目的產物甲二膦酸化合物在醫藥領域極為有用，在大量供應這種化合物方面很難有滿意的制法，因此希望有更簡單、成本低的制法。
特公平4-29676號公報記載的合成法中，最大的問題是殘留大量甲二膦酸四烷基酯原料。對該原料和目的物的分離精制十分費力。因此，如果能盡量減少反應混合物中殘留的甲二膦酸四烷基酯，則成為1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的出色制法。本發明人詳細研究甲二膦酸四烷基酯與二硫化物縮合反應的結果，發現在縮合反應生成目的物1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯時，除去等摩爾副產的烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽，則能以極高的收率得到目的物。此外，發現在此縮合反應中添加氧化鎂等金屬氧化物，同樣能以高收率得到目的產物1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。
即本發明的目的是提供作為醫藥品極為有用的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的新制法。發明的公開本發明涉及通式(1)所示的甲二膦酸化合物 [式中R1是藥理學上可容許的陽離子、H、或C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同也可以不同，R2、R4的定義同前述]的制法，其特征在于使下述的甲二膦酸四烷基酯 [式中R′代表C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同也可以不同，R3代表H、Na、K或Li，R4代表H、C1-C6的直鏈或支鏈烷基]與下述的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物R2S-SR2(式中R2代表C1-C20的烷基或C3-C20的芳基)反應，以除去烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性物或不溶性鹽。實施發明的最佳方式本發明的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，用下面的反應式(A)表示。本法中的反應溫度和反應時間依所用溶劑、藥品、原料的不同而異，下述條件只不過表示最佳條件。 (式中R1′代表C1-C6的直鏈或支鏈烷基，R2代表烷基或芳基，R1代表藥理學上可容許的陽離子、H或C1-C6的直鏈或支鏈烷基)。
如反應式A中所示，本發明是在(a)堿存在下或(b)在堿與金屬氧化物存在下進行甲二膦酸四烷基酯與二硫化物的反應，除去副產的硫醇鹽不溶性鹽制得甲二膦酸化合物的方法。
即本發明的一種方法是在堿存在下，甲二膦酸四烷基酯與二硫化物反應后，除去副產的硫醇鹽不溶性物質或不溶性鹽而制得1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。不除去硫醇鹽時，1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯的收率明顯下降，結果必須大量回收原料甲二膦酸四烷基酯和二硫化物。除去反應混合物或反應體系中的硫醇鹽不溶性物或不溶性鹽是很重要的。硫醇鹽的不溶性(溶解度)受硫醇鹽副產時的溶劑和副產硫醇鹽本身的性質以及硫醇鹽與鹽形成的陽離子的種類控制。
硫醇鹽的陽離子，堿金屬類較好的例子有Na、K、Li等離子性強的元素，這些元素來自于用于縮合反應的堿或者后來或預先添加的堿。
溶劑較好的是對這種硫醇鹽為非極性或低極性非質子溶劑，這類溶劑有苯、甲苯、二甲苯、環己烷、己烷、戊烷等烴類溶劑，其中最好的是甲苯、二甲苯這類高沸點低極性溶劑。
在這樣的反應體系中副產的硫醇鹽呈不溶性鹽析出，采用過濾等方法基本上可完全除去反應體系(反應混合物)中副產的硫醇鹽。然后進行通常的抽提或蒸餾等后處理則可高收率地制得目的物。
另外，本發明所用的堿較好的是從堿金屬或堿土金屬的氫化物、氨化物、烷基或烷氧基金屬化物中選出的至少一種，其中最好用鈉、鋰、鉀的氫化物、氨化物、烷基或烷氧基金屬化物。烷氧基化物例如有甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽、丁醇鹽，這時最好預先從反應體系中除去副產的醇。最好的醇鹽是不產生叔丁醇鉀這種酯交換反應的堿。更具體地講，所用的堿例如有氫化鈉、氨基化鈉、氨基鋰、甲基鋰、丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰等。
相對于甲二膦酸四烷基酯，堿的用量最好是2-5當量，相對于甲二膦酸四烷基酯二硫化物的用量最好為1-5當量。反應溫度最好由-20℃到所用溶劑的沸點，反應時間最好是1-5小時。
本發明中用R1、R1′、R4表示的C1-C6的直鏈或支鏈烷基沒有特殊的限制，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、環戊基、甲基環戊基、環己基等。含有雙鍵的基團也包括含有鹵素、烷氧基、硝基、氨基、酯基、苯環等作為取代基的基團。
本發明所用的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物的烷基部分、芳基部分沒有特殊的限制，雖然可適當地選擇，但烷基可以是C1-C20的直鏈或支鏈或(雜)環狀基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。這些烷基中含有雙鍵的也包括含有鹵素、烷氧基、硝基、氨基、酯基、苯環等作為取代基的那些烷基。芳基是C3-C20的芳基，也可以有1-3個N、O、S等雜原子、由C3、C4、C5組成的芳基表示含有1-3個雜原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、噻唑、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪等。由C6-C20組成的芳基表示只由碳構成或碳與雜原子構成，例如苯基、萘基、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、吲雜、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑等。另外，這些芳基可以是無取代基、有取代基的。取代基有鹵素、烷基、烷氧基、甲硅烷氧基、烷硫基、硝基、氨基等。
堿與溶劑的最佳組合有叔丁醇鉀、氫化鈉、或正丁基鋰與苯、甲苯、己烷或環己烷等的組合。
本發明的另一種制法如反應式A(b)所示，在堿和金屬氧化物存在下，甲二膦酸四烷基酯與二硫化物反應后，除去金屬氧化物硫醇鹽和/或硫醇鹽不溶性物，得到1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。不除去硫醇鹽不溶性鹽時，目的物的收率明顯下降。
這里所用的金屬氧化物較好的是氧化鎂、氧化鋅、氧化銅、也可以采用二種以上的金屬氧化物。其中用氧化鎂較好。相對于甲二膦酸四烷基酯，金屬氧化物的用量為1-5當量。
而上述反應式A(b)中所用的甲二膦酸四烷基酯、二烷基二硫化物或二芳基二硫化物、溶劑、堿和反應條件最好用上述反應式A(a)制法中所用的條件。
有關堿、金屬氧化物和溶劑的最佳組合，堿的例子有叔丁醇鉀、氫化鈉或正丁基鋰，金屬氧化物的例子有氧化鎂、氧化鋅或氧化銅，溶劑的例子有苯、甲苯、己烷或環己烷的組合。
上述A(a)、A(b)的二種方法中，用A(a)的方法更好。
可以用這樣得到的1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯加水水解制得相應的二膦酸。這可采用一般公知的方法，例如用鹽酸在室溫-100℃處理二膦酸酯。此時，也可用二膦酸酯與上述反應得到的二硫化物的混合物加水水解后，經抽提或過濾，則容易分離二膦酸。另外，也用公知的方法將這樣得到的二膦酸轉化成其一種鹽。
此外，作為本發明的R1，所容許的陽離子代表金屬陽離子、N(R3)4季銨(式中R3是H或C1-C7的直鏈或支鏈烷基)。特別好的金屬陽離子，有堿金屬類，例如有Li、Na、K等，和堿土金屬類，例如有Mg、Ca等陽離子，但本發明也包括其它金屬，例如Al、Zn、Fe等陽離子。所用的銨是氨、伯胺、仲胺、叔胺等的胺和季胺。胺的例子有氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、異丙胺、二異丙胺、丁胺、二丁胺、異丁胺、叔丁胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的胺及四甲胺、四乙胺等。其中鈉、鉀、氨、烷基胺的陽離子最好。
如上所述，除去副產的烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性鹽為特征的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，與過去的方法相比，是收率明顯提高，結果其精制方法更簡單、在經濟上和工業上極為有利。
列舉以下實施例說明本發明，但本發明不受這些實例的限制。
實施例1(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸(通式(1)中，R1＝H，R2＝4-MeSPh，R4＝H)在氬氣流保護下，將1.00g叔丁醇鉀的甲苯(10ml)懸浮液加熱回流，再加入1.32ml的甲二膦酸四異丙酯，用分留裝置除去此時共沸的叔丁醇，按減少的溶劑量加入新甲苯，使反應濃度保持恒定。操作30分鐘后，加入2.48g二(4-甲硫苯基)二硫化物的甲苯(10ml)溶液，繼續除去共沸叔丁醇，加熱回流4小時。此后，將反應液冷卻到室溫、過濾不溶物，在濾液中加入1.5當量鹽酸50ml，激烈攪拌。分離有機層，用10ml甲苯抽提水層三次，將有機層合并，用硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，得到標題的二膦酸四異丙酯與二硫化物的混合物。在20ml的濃鹽酸中將這種粗生成物加熱回流5小時后，用1.5當量鹽酸將反應水溶液稀釋到2倍，用8ml甲苯將水溶液洗滌三次。除去殘留的二硫化物，將水溶液濃縮干燥后得到白色固體。再用丙酮-二氯甲烷將白色固體進行重結晶，得到1.24g標題化合物(收率94％，m.p＝215-216℃分解)。再將所得白色固體溶于水，用碳酸鈉進行二鈉化，經活性炭處理、過濾、濃縮后，用乙醇-水重結晶，可制得相應的二膦酸的二鈉鹽(收率93％，m.p＝300℃以上)。
二鈉鹽的1HNMR(D2O，ppm)結果2.49(S.3H)、3.23(t.J＝20Hz、1H)、7.25-7.32(m.2H)7.51-7.58(m.2H)二鈉鹽的IR(紅外)(KBr，Cm-1)結果1479、1197、1158、1110、1071、928二鈉鹽的MASS質譜(FAB)m/z 375(M+H)+元素分析C8H10O6S2P2Na2計算值C 25.68％H 2.70％實測值C 25.81％H 2.75％實施例2(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯(通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H)采用與實施例1相同的方法，用9.00g叔丁醇鉀、13.5g甲二膦酸四異丙酯、12.5g二(4-甲硫苯基)二硫化物進行縮合反應，過濾除去不溶物，對濾液進行同樣的處理后，得到19.5g標題化合物的粗生成物(黃色油狀物)。用HPLC分析純度為95％，標題化合物的收率為92.6％。
實施例3(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯(通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H)在氬氣流保護下，將13.7g二(4-甲硫苯基)二硫化物、9.43g叔丁醇鉀的甲苯(120ml)懸浮液加熱到50℃，添加13.8g甲二膦酸四異丙酯，加熱到70℃反應1小時。將反應液冷卻到常溫后，濾出沉淀，用100ml甲苯洗滌沉淀，將洗滌液與濾液合并，用40ml 2N鹽酸洗滌濾液三次，餾去溶劑，得20.9g標題化合物的粗生成物。用HPLC分析純度為89.4％，收率93.6％。
實施例4(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯(通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H)在氬氣保護下，將13.8g甲二膦酸四異丙酯、13.7g二(4-甲硫苯基)二硫化物的甲苯(120ml)懸浮液冷卻到0-10℃，添加9.43g叔丁醇鉀，反應1小時，此后反應液同例3一樣進行處理，得到21.3g標題化合物的粗生成物，用HPLC分析純度為91.5％，收率97.6％。
實施例5(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-MeSPh、R4＝H][用氧化鎂作為金屬氧化物的方法]在氬氣保護下，將0.99g叔丁醇鉀、0.48g氧化鎂的甲苯(10ml)懸浮液加熱回流，然后加入1.32ml甲二膦酸四異丙酯，用分餾裝置除去此時共沸的叔丁醇、按減少的溶劑量加入新甲苯，使反應濃度保持一定。操作30分鐘后，加2.48g二(4-甲硫苯基)二硫化物的甲苯(10ml)溶液，繼續加熱回流4小時，共沸除去叔丁醇。此后將反應液冷卻到室溫、過濾除去含氧化鎂的不溶性固體，在所得濾液中加入50ml 1.5當量鹽酸，激烈攪拌，分離有機層，用10ml甲苯抽提水層三次，將有機層合并，用硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，得到標題的二膦酸四異丙酯與二硫化物的混合物，在20ml濃鹽酸中將該粗生成物加熱回流5小時后，用1.5當量鹽酸將反應水溶液稀釋到2倍，用8ml甲苯洗滌該水溶液三次，除去殘留的二硫化物，將水溶液濃縮至干燥后得到白色固體，用丙酮-二氯甲烷將白色固體重結晶，得到1.23g標題化合物(收率93％、m.p＝215-216℃分解)。然后，將干燥后所得的白色固體用碳酸鈉在水中進行二鈉化，再經活性炭處理、過濾、濃縮后，用乙醇-水重結晶，可制得相應的二膦酸的二鈉鹽(收率93％，m.p＝300℃以上)二鈉鹽質譜(MASS)(FAB)m/z 375(M+H)-元素分析C8H10O6S2P2Na2計算值C25.68％H2.70％實測值C25.71％H2.73％實施例6(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-MeSPh、R4＝H][用氧化鋅作為金屬氧化物的方法]用0.98g氧化鋅代替實例5中的氧化鎂進行同樣的操作，得到標題化合物，收率90％。
實施例7(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-MeSPh、R4＝H][用氧化銅作為金屬氧化物的方法]用0.95g氧化銅代替實施例5中的氧化鎂，進行同樣的操作，得到標題化合物，收率85％。
實施例8(4-氯苯基)硫代甲二膦酸[通式(1)中，R1＝H、R2＝4-Cl-Ph、R4＝H]用4、4′-二氯苯基二硫化物作為原料二硫化物，同實施例5一樣進行操作，得到標題化合物，收率92％。
元素分析C7H7O6ClSP2Na2
計算值C 23.19％ H 1.95％實測值C 23.2％H 1.93％比較例1(4-甲硫苯基)硫代甲二膦酸四異丙酯[通式(1)中，R1＝iPr、R2＝4-MeSPh、R4＝H]除不進行過濾除去硫醇鹽不溶性物外，其它完全與實施例2一樣進行操作，得到含標題化合物的反應粗生成物，用柱色譜精制得13.20g黃色油狀標題化合物，收率65％。
工業上利用的可能性從本發明的反應混合物或反應體系中除去烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性鹽為特征的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，與過去的方法相比，其收率明顯提高，結果其精制方法更簡單，在經濟上和工業上極為有用。
權利要求
1.通式(1)所示的甲二膦酸化合物 [式中，R1是藥理學上可容許的陽離子、氫或C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同或不同，R2、R4的定義同前述]的制法，其特征在于使下式的甲二膦酸四烷基酯 [式中R1′代表C1-C6的直鏈或支鏈烷基，可以相同或不同，R3代表H、Na、K或Li，R4代表H、C1-C6的直鏈或支鏈烷基]與下式的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物R2S-SR2[式中，R2是C1-C20的烷基或C3-C20的芳基]反應，以除去烷基硫醇鹽或芳基硫醇鹽不溶性物或不溶性鹽。
2.權利要求1所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征在于R3、R4均為氫，且反應在堿的存在下進行。
3.權利要求2所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征在于反應在堿和金屬氧化物存在下進行。
4.權利要求3所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是金屬氧化物是從氧化鎂、氧化鋅和氧化銅中選出的至少一種。
5.權利要求3所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是金屬氧化物的用量為甲二膦酸四烷基酯的1-5當量。
6.權利要求2所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是堿是從堿金屬或堿土金屬的氫化物、氨化物、烷基或烷氧基金屬中選出的至少一種。
7.權利要求2中所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是堿的用量為甲二膦酸四烷基酯的2-5當量。
8.權利要求2中所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是反應溶劑用非極性或低極性的非質子性溶劑。
9.權利要求2所述的甲二膦酸化合物的制法，其特征是反應溫度在-20℃以上、溶劑的沸點以下。
全文摘要
本發明涉及1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，其特征在于在進行下式代表的縮合反應時，除去副產的硫醇鹽不溶性鹽(式(A)中R′
文檔編號C07F9/38GK1137276SQ9519104
公開日1996年12月4日 申請日期1995年8月24日 優先權日1994年8月24日
發明者川辺紀雄, 內呂拓實, 春田隆一, 高西慶次郎, 鶴田康一 申請人:東麗株式會社