專利名稱：提高了松弛性的單體和多體化合物的制作方法
發明概述本發明涉及的是提高了松弛性的新的單體和多體化合物。這些化合物例如可以用作金屬螯合配位體。這些化合物的金屬配合物還可以用作診斷造影劑。當配合物中的金屬為順磁性時，所說的診斷造影劑特別適用于磁共振成像(MRI)。
在本發明的一種實施方式中，所說的具體化合物包括下式I代表的四氮雜環十二烷大環化合物及其鹽或多體形式 其中m、n、o和p分別為1或2；q為0或1；每個G分別為-COOR″、-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2；每個R’分別為氫或烷基、烷氧基、環烷基、羥烷基或芳基，所說的這些基團的每一個均可以是取代或未取代的，或者為能夠與生物分子形成共軛物或為能夠形成所說式I化合物的多體的官能基團；每個R″均為氫；R13-R20中的每個基團分別為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基，或者為能夠與生物分子形成共軛物或為能夠形成所說式I化合物的多體的官能基團；或者，R13與R15，R17與R18分別與連接在四氮雜環十二烷大環上的碳原子一起形成稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，該環己基環可以是未取代的或被一個或多個鹵素、烷基、醚基、羥基或羥烷基取代，還可以進一步稠合為碳環，或者，R13與R15均為氫，R17與R18一起形成如上定義的稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，或者，R13與R15一起形成如上定義的稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，而R17與R18則均為氫；如果(a.)當G均為-COOR″，且(i.)R’、R″、R14和R16-R20均為氫時，則R13和R15不為氫；(ii.)R″和R13-R20均為氫，m、n、o、p和q均為1時，則(CR’R’)不為(CH2)和(CHCH3)；(iii.)R’、R″、R13、R14、R17和R20均為氫時，則R15、R16、R18和R19中至少有兩個不為甲基；(iv.)R″、R16、R19和R20均為氫，每一個(CR’R’)分別為(CHR’)或(CH2CHR’)時，則R13與R15，R17與R18不為稠環；(b.)當G均為-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2時，R’或R13-R20中的至少一個不為氫。
發明詳述下面列出了本發明說明書中使用的各種術語的定義。這些術語定義適用于整個說明書，除非單獨或作為大基團的一部分另有專門的舉例說明。
所說的″松弛性″是指減少重力水與金屬螯合物接觸的松弛時間的一種金屬螯合物效應。
所說的″不變松弛性″是指當螯合物部分由于剛性連接在大分子部分或生理表面上，或者由于溶解在高粘度介質中，而僅僅發生緩慢的分子再定向時，所測定的松弛性。
所說的″水松弛性″是指在水中的松弛性，即在水中螯合物部分受整個分子再定向的控制所具有的松弛性。
所說的″提高了松弛性″是指松弛值大于如下所表征的現有技術已知分子的松弛值1).通過改變金屬-供電子原子鍵的振動頻率和/或振幅而改變電子的松弛速度τ8，(這種改變例如可以通過提高與供電子原子和/或大環上碳原子相連的有機元素的空間尺寸和/或定向作用而完成)，2).降低在多體中一個單體單元相對于另一個單體單元的內部分子運動(例如可以通過加大與單體單元相連接的有機基團的空間尺寸來實現)，或3)降低與大分子部分或生理表面相連接的單體或多體的分子再定向作用。
術語″穩定性″是指反應M＋LM→M(L)的平衡形成常數(K)，其中K＝[M(L)]/[M][L]，M為金屬離子，L為螯合配位體，M(L)為金屬與配位體的螯合物。
術語″烷基″是指未取代的直鏈和支鏈碳原子鏈。優選含有1-5個碳原子的鏈，甲基是特別優選的烷基。
術語″環烷基″是指含3-8個碳原子的環烷烴基團。這些基團可以是未取代的，也可以被如下基團所取代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷酰基氨基、硫羥基、烷基硫羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基和亞磺酰氨基等。
術語″烷氧基″是指-烷基(O)。甲氧基是最優選的烷氧基。
術語″芳基″是指苯基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基等，這些基團均可以是取代的。優選的取代的芳基是那些帶有1、2或3個鹵素原子、硝基氨基、馬來酰亞氨基、異硫氰酸根合、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、氨基甲酰基、甲酰胺、酰氨基或羧基部分取代基的芳基。
″羥烷基″是指帶有一個或多個羥基的直鏈或支鏈烷基，如-CH2CH2OH、-CH2CH2OHCH2OH和-CH(CH2OH)2等。(例如參見Sovak，M.，Editor，Radiocontrast Agents，Springer-Verlag，1984，P1-125)。
術語″芳烷基″是指通過烷基連接的芳基。
術語″碳環″是指環上所有的原子均為碳的環系，如苯基或環己基。該環可以是未取代的，也可以被例如下述基團所取代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷酰基氨基、硫羥基、烷基硫羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基磺酰基和亞磺酰氨基等。
術語″鹵素″是指溴、氯、氟或碘。
術語″烷酰基″是指基團烷基-C(O)-。
術語″烷酰氧基″是指基團烷基-C(O)-O-。
術語″氨基″是指基團-NH2。
術語″烷基氨基″是指基團-NHR，其中R為烷基。
術語″二烷基氨基″是指基團-NRR’，其中R和R’分別為烷基。
術語″烷酰基氨基″是指基團烷基-C(O)-NH-。
術語″硫羥基″是指基團-SH。
術語″烷基硫羥基″是指基團-SR，其中R為烷基。
術語″硝基″是指基團-NO2。
術語″氰基″是指基團-CN。
術語″羧基″基團-C(O)OH或基團-C(O)OR，其中R為烷基。
術語″烷氧羰基″是指基團烷氧基-C-(O)-。
術語″烷基磺酰基″是指基團烷基-SO2-。
術語″亞磺酰氨基″是指基團-SO2NH2、基團-SO2NHR或基團-SO2NRR’，其中R和R’分別為烷基、環烷基或芳基。
術語″氨基甲酰基″是指基團-C(O)NH2、基團-C(O)NHR或基團-C(O)NRR’，其中R和R’分別為烷基、烷氧基或羥烷基。
術語″甲酰胺″是指基團-C(O)NH2、基團-C(O)NHR或-C(O)NRR’，其中R和R’分別為烷基。
術語″酰氨基″是指基團-NH-C(O)-R，其中R為烷基。
所說的″生物活性基團″和″生物活性部分″是指具有代謝作用物、催化劑或抑制劑作用的基團，或者是能夠在受體的選擇部位如通過對細胞識別部位的親合力被優先吸收的基團。
當式I的化合物為多體形式時，每一單體優選通過通式II代表的環狀橋連基團連接在一起 其中Q為4-8元碳環，該碳環可以是完全飽和或部分飽和的環；t為2-16之間的整數；每個R分別為氫、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A，或者如果R基團中的至少兩個選自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A時，R為能夠與生物分子形成共軛物的官能基團；A為式I的單體。
當然，環狀橋連基團可以用于連接已知的分子部分。當已知的分子部分通過式II的環狀橋連基團連接時，A為任何能夠與金屬原子螯合的部分。
優選的式II橋連基團是其中 為下式III的化合物的那些基團 其中R1-R12每一基團分別為氫、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或為能與生物分子形成共軛物的官能基團；R1-R12中至少有兩個基團選自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；R8和R9還可以一起共同形成基團-O-[C(RR)]-O-，其中每個R分別為氫或烷基，或者R8和R9一起共同形成 以及A為如上所述的部分。
當A為已知單體時，例如，A優選為下述單體或其鹽 其中每個R’分別為氫、烷基、烷氧基、羥烷基、芳基、芳烷基或芳烷氧基；每個R″為氫；和每個n為1或2。
松弛性得到明顯提高的造影劑是特別令人感興趣的，這不僅是因為它們改進了目前低劑量的臨床應用效果，而且還因為它們可以提供各種生物化學方法成像所需的靈敏度。
優選的提高了松弛性的化合物為(i.)穩定性大于或等于1015M-1，且不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子，如約70-150mM-1s-1/金屬原子，或約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物；和(ii.)具有穩定性大于或等于1015M-1的單體單元且松弛值(非固定的)大于5mM-1s-1/金屬原子的多體螯合物。
在設計新的高松弛性螯合物過程中，發明人注意到，不變松弛性在很大程度上取決于如螯合物的結構。雖然尚無具體的理論來對此進行解釋，但顯然其機理包括，螯合物結構，如在螯合物的四氮雜環上帶有烷基取代基的，特別是當取代基被引入在螯合物的羧化物臂上，影響不變松弛性時這樣的螯合物結構在溶液中發生固化。在Solomon-Bloembergen-Morgan(SBM)模型中，順磁金屬配合物的電子松弛現象被認為是通過動態調制過程金屬的電子自旋水平發生了瞬時零場分裂(ZFS)。金屬配合物在溶液中由于與溶劑分子產生碰撞而由原來的理想對稱形發生結構變形，從而導致了所說的瞬時ZFS。據認為，螯合物的四氮雜環上或羧化物臂上的烷基取代基降低了螯合物在溶液中發生結構變形所需的柔順性，轉而使ZFS值減小，提高了不變松弛值。
水松弛性是在Bis Tris緩沖水溶液(pH7)中，在20MHz，40℃下，采用標準轉化-回收方法(本領域技術人員已知的)測定的。(如參見X.Xhang，無機化學，31，1992，5597，其全文內容引入本申請作為參考)雖然經典的SBM方程式提供了在順磁物質存在下的松弛機理的數學表達關系，但由于大部分低分子量螯合物的松弛值往往受控于它們在正規水溶液中的快速滾動運動的作用，因此憑經驗很難確定松弛性與結構的依賴關系。
為了消除在正規水溶液中分子滾動的超控效應，可以在葡萄糖水溶液或其它能夠導致減小任何溶質分子再定向作用的介質中測定螯合物的松弛值。在這些溶液中，在最適條件下，松弛值接近螯合物在生物學固定系統如共價連接在細胞表面的系統中的松弛值。因此，將在葡萄糖溶液中的松弛值確定為不變松弛值。不變松弛值的測定條件通常與水松弛值的測定條件相同(見前)，但螯合物水溶液中加入有固體葡萄糖，溶液的粘度提高到了80cp，溫度設置為20℃。在計算松弛值時采用的是水溶液中的溶質濃度(未加葡萄糖前)。
當用于進行比較時，該方法作為樣品篩選技術用于區分為有效進行生物標的而設計的螯合物。
因此，本發明的化合物，包括式I和式II的化合物及其鹽，可以與順磁金屬進行配位，用作磁共振成像的松弛增強劑。當給予哺乳動物機體(如人)以這些制劑時，所說的制劑以不同的濃度分布到不同的組織中，并催化已被來自磁共振成像儀的射頻能量所吸收而激發的質子(組織中的)的松弛作用。當機體用磁共振成像儀掃描時，激發態質子松弛速度的加速提供了不同的對比度圖像。磁共振成像儀用于記錄不同時間的圖像，通常記錄的是制劑給藥前后，或者僅僅是給藥后的圖像，在診斷中利用的正是這種由于組織內存在的制劑而造成的圖像差異。在質子磁共振成像中，作為與本發明配位體，包括式I和式II的配位體配位的金屬優選順磁金屬原子，如釓(III)、錳(II)、鉻(III)和鐵(III)(均為具有優選電子特性的順磁金屬原子)。釓(III)是最優選的配位金屬，因為當釓配位連接到適當的配位體上時，其順磁性最高，毒性低，并且配位水的不穩定性高。當配合物中單體釓螯合物單元之間的距離至少為6埃時，配合物往往是足夠穩定的。式II的那些化合物當與釓(III)離子配位時是特別有用的。在這些配合物中單體釓螯合物單元之間的距離一般都大于6埃(雖然在某些環境中距離為4.5埃是足夠的)，這些配合物的剛性橋連有助于減少釓離子本身的單獨運動。
本發明的金屬螯合配位體還可以與鑭系元素(原子序數58-71)配位，用作化學位移試劑或磁共振成像中的或體內磁共振光譜中的磁化率試劑。
本發明金屬螯合配位體的上述用途是優選的，但在診斷領域中的其它那些作用也是已知可行的，即配位體還可以與適當的金屬配位，用作其它成像技術如X-射線成像、放射性核素成像和超聲成像中的造影劑，以及放射性治療中的造影劑。
在成像中的應用為了使本發明的配位體用于成像，首先將配位體與適當的金屬配位。該步可以通過本領域已知方法來完成。例如，可以將金屬以其氧化物或鹵化物或乙酸鹽的形式加入到水中，再用等摩爾量的本發明配位體處理。所說的配位體可以以水溶液或懸浮液的形式加入。為了保持適宜的pH值，(如果需要)可以加入稀酸或堿。根據金屬和螯合劑以及它們的濃度，有時可以采用在100℃這樣的高溫下加熱達24小時或更長的時間來促進配位作用。
本發明配位體的金屬配合物其可成藥鹽也可以用作成像劑。該成藥鹽可通過用堿(如堿金屬氫氧化物、葡甲胺、精氨酸或賴氨酸)中和上述制備的金屬配合物而制得，并且仍處于溶液中。某些金屬配合物在形式上是不帶電的，并且無需陽離子作為抗衡離子。在某些情形下作為靜脈內給藥的X-射線和NMR成像劑，這種中性配合物要比帶電配合物更優選些，這是因為由于它們的重量滲克分子濃度較低因而能夠提供具有較高生理耐受性的溶液之緣故。
本發明還提供了包括本發明化合物和可成藥載體或稀釋劑的藥物組合物，所說的化合物包括式I或II的化合物，或這些化合物之一的鹽，所說的化合物是與金屬配位的或未與金屬配位的。本發明進一步提供了一種診斷成像方法，該方法包括給機體施用本發明的化合物或其鹽，該化合物是與金屬配位的，獲得所說機體的診斷圖像，優選為一種磁共振圖像。
濃度為約0.003-1.0摩爾的本發明螯合物無菌水溶液優選以口服、鞘內、尤其是靜脈內給藥的方式給予哺乳動物(如人)。本發明的金屬配合物可用于各部位的造影。例如，對于采用磁共振成像的腦損傷造影來說，可以按每公斤體重0.001-0.5毫摩爾配合物的劑量，優選0.001-0.3毫摩爾/公斤的劑量以靜脈內給藥的方式給予本發明配位體的釓配合物，所說的配位體包括式I或式II配位體。對于腎造影來說，劑量優選0.05-0.20毫摩爾/公斤，心臟造影的劑量優選0.001-0.3毫摩爾/公斤，肝臟造影的劑量優選0.001-0.3毫摩爾/公斤。
本發明金屬配合物的配制劑其pH值優選為約6.0-8.0，特別優選6.5-7.5。也可以存在有生理可接受的緩沖劑(如，三(羥甲基)-氨基甲烷)和其它生理可接受的添加劑(如，對羥苯甲酸酯之類的穩定劑)。
使用雙功能清除賦形劑(dual scavenging excipients)也是有益的，如使用序號為032763，發明名稱為″用于金屬螯合物造影劑的雙功能賦形劑″的美國未決專利申請(申請日為1993，3，15)所公開的那些雙功能清除賦形劑，該專利申請在本發明引入參考。所說的賦形劑具有相應的通式Ds[D’(L’)]t其中D和D’分別為Ca或Zn，L’為有機配位體，該配位體可以與用于配位金屬的配位體不同或相同，s和t分別為1、2或3。
如上所述，本發明進一步包括本發明化合物的多體形式，包括式I和式II的多體，如二體、三體、四體等。已知的官能基團及技術可便利地用于制備所說的多體。
本發明的化合物可以包括含有能夠與生物分子形成共軛物的官能基團的那些化合物。這些化合物優選不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子，如約70-150mM-1s-1/金屬原子，或約80-100mM-1s-1/金屬原子的含官能基團的螯合物。同樣，螯合物只要與大于或等于40000道爾頓的生物分子共軛連接便很容易使松弛性達到約60-200mM-1s-1/金屬原子，如約70-150mM-1s-1/金屬原子，或約80-100mM-1s-1/金屬原子。優選的生物分子為肽、多肽及低聚糖或它們的碎片，但其它的生物分子如蛋白質，特別是單克隆抗體、類脂、糖、醇、膽汁酸、脂肪酸、連接受體的配位體、氨基酸和RNA、DNA或它們的改性碎片也可以共軛連接到本發明的化合物上。對于較小的生物分子來說，當螯合物-生物分子共軛物在體內如通過連接到細胞表面上的受體或通過連接到另一生物分子上而被固定化，那么，本發明螯合物所要求的高松弛性是完全可以實現的。
本發明所提供的其中本發明化合物或其鹽和/或其多體與生物分子如蛋白質相連的共軛物是新的，本發明提供了金屬配合物以及含有上述共軛物的藥物組合物和使用(如用于成像)共軛物的方法。共軛作用在體外可以通過如已知的共軛方法來實現，或者在活的受試體中通過給藥方式給予含有前述一個或多個官能基團的化合物就地實現。
為了使本發明化合物與蛋白質相連，可以使R基團與蛋白質反應生成蛋白質共軛物。優選的蛋白質是血清中的那些蛋白質，其中，直接注射本發明的化合物，共軛物就地生成。應當理解，如上所述的其它官能基團也可以用于使本發明的雙功能金屬螯合配位體與蛋白質如單克隆抗體或其碎片相連。
式I的化合物通常可以按照下述方法制備由適當的氮丙啶前體通過環四聚作用可以重新制得配位體，該配位體中氮雜大環上的碳原子被改性。
在文獻中已有N-芐基氮丙啶環四聚反應的報導。(例如參見T.E.Burg和G.R.Hansen，J.Heterocyclic Chemistry，1968，5，305)制備S，S，S，S-四甲基四氮雜環十二烷(5)的合成方法在流程1中給出流程1
用乙硼烷還原[S]-N-苯甲酰丙氨酸(1)得到[S]-N-芐基丙氨醇(2)。在Mitsunobu條件下，由化合物(2)得到[s]-N-芐基-2-甲基氮丙啶(3)。在對甲苯磺酸催化作用下，在乙醇中發生環四聚反應，隨后用氫氧化銨(NH4OH)處理，得到S，S，S，S-四-N-芐基-四甲基四氮雜環十二烷(4)，后者再于轉移氫解條件下脫芐基化，獲得S，S，S，S-四甲基四氮雜環十二烷(5)。
在碳酸鈉存在下，化合物(5)與溴乙酸叔丁酯進行四烷基化反應，然后用三氟乙酸和苯甲醚脫保護，得到配位體(6)。
在碳酸鈉存在下，化合物(5)與2-三氟甲磺酰氧基乙酸芐酯(按S.I.Kang等人，Inorg.Chem.，1993，32，2912-2918所描述的制備)進行四烷基化反應，然后通過催化氫解脫芐基化作用得到配位體(7)。
在碳酸鈉存在下，化合物(5)與溴乙酸叔丁酯進行三烷基化反應，然后用三氟乙酸和苯甲醚處理脫保護，得到配位體(8)。
為了制備多體配位體，例如可以通過下述兩種不同方法將1，4，7-三-羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-10-基(DO3A)單元連接到橋連單元上。在第一種方法中，用橋連單元上的螺環氧化物使DO3A烷基化。在第二種方法中，先將縮水甘油基氧基部分連接到橋連單元上，然后再用于DO3A烷基化。
例如，用下式(9)的適當環氧化物使DO3A發生N-烷基化，其中X為與雜環或螺雜環單元稠合的碳環，n為2、4或8，得到式(10)的多體配位體
式(9)的環氧化物是通過Prilezhaev反應生成的，在該反應中，用過酸如間氯過苯甲酸處理式(11)的烯烴 式(11)的烯烴是通過式(12)醇的烷基化而生成的 另一種連接DO3A的方式是使式(13)的烯烴發生環氧化得到式(14)環氧化物，然后再用環氧化物使DO3A烷基化形成式(15)的配位體 上述兩種連接DO3A的方法也可以用于同一橋連單元X上，得到下式(16)的結構 有代表性的橋連單元舉例如下，式(17)、(18)、(19)、(20)、(21)和(22) 式(17)-(22)所示的結構僅僅舉例的是有代表性的實例。實際上，如果是通過2-羥丙氧基連接的，它們則將是一種所有可能的非對應體的混合物。例如，就式(22)來說，當兩個肌醇分子彼此偶聯時，除了存在非對應體外，產物中還包括可能產生的各種幾何異構體。兩個肌醇分子的偶聯是通過式(23)的化合物與環己烷-1，4-二酮(24)反應來實現的 如J.G.Murphy，J.Med.Chem.，(1966)，9，P157所述，用氫化鋁鋰還原商購環己烷-1，4-二酮-2，5-二羧酸二乙酯可以得到式17的橋連單元。
如Giggs等人在Carbohydrate Res.(1985，142，132)所述，在對甲苯磺酸存在下，用2，2-二甲氧基丙烷處理肌醇(25)可以得到式(18)的橋連單元 橋連單元(19)是由(18)通過酸解制得的。單元(20)是由肌醇(25)與過量的2，2-二甲氧基丙烷在對甲苯磺酸存在下進行反應而制得的。單元(21)是通過前述羥基官能化方法由單元(17)的二環氧化物前體制得的。
下述實施例(10)的帶有膦酰基甲基臂的配位體是通過如M.Tazaki等人在Chem.Lett.(1982，571)所述的用磷酸和甲醛處理DO3A的方法制得的。
本發明化合物和配合物的所有立體異構體，無論是單獨(即基本上無其它異構體)，還是立體異構體混合物(如作為外消旋物)，或是它們的任何其它混合物在本申請都可以考慮使用。
下面將通過實施例來進一步說明本發明，在實施例1-6的結構中，R為
實施例1(1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羥基-1，4-環己二基)雙(亞甲基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，二釓鹽 A. 反-2，5-二羥基-1，4-二亞甲基環己烷在2小時內，將于350ml無水四氫呋喃(THF)中的干燥重結晶的1，4-環己二酮-2，5-二羧酸二乙酯(30.75g，120mmol)的濕溶液加至于1.0M LAH的THF回流溶液(600ml)中。繼續回流1.5小時后，冷卻，向反應混合物中滴加飽合的羅謝爾鹽水溶液(約73ml)。對酒石酸混合物進行過濾，用THF洗滌，將濾液濃縮至糊。由熱的乙酸乙酯對糊進行重結晶，得到4.39g(31.3mmol，26.1％)。二次重結晶得到3.81g(27.2mmol，22.6％)。M.P.160-161.5℃，來校正(lit.162.5-163℃)。B. (3α，4α，6β，9β)-1，7-二氧雜二螺[2.2.2.2]-癸烷-4，9-二醇用無水硫酸鎂(MgSO4)干燥于30ml干二氯甲烷(CH2Cl2)中的濕的80％間氯過苯甲酸(mCPBA，7.00g，約30mmol)溶液。將該溶液加至干的化合物A的溶液中(于15ml干CH2Cl2中，1.40g，10.0mmol)。在干的氮氣氛下于室溫中攪拌該化合物16小時。再加入第二份mCPBA試樣(550mg)以確咪二亞甲基化合物向二過氧化物轉化。3小時后，將混合物蒸發至干，用乙醚進行處理殘余物以除去過量的mCPBA/間氯苯甲酸。濾去醚不溶性物質，用乙醚(Et2O)洗滌，空氣干燥得到1.35g的粗化合物B。粗產物由少量熱甲醇重結晶，得到9.67mg(5.6mmol，56.1％)。M.P.231-233℃。C. (1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羥基-1，4-環己二基)雙(亞甲基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，六鈉鹽用5.40ml的5N氫氧化鈉將2.0ml水中的1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸(DO3A)-H2SO4的懸浮液(如D.D.Dis-chino等，Inorg.Chem.，1991，30，1265-69；所述制備過程，2.67g，6.0mmol)的pH值調至約12.5。將溶液加熱至50℃，在5.5小時內分批加入化合物B(517mg，3.0mmol)，過夜放置從濕熱混合物中形成結晶。冷卻后，分離粗結晶(3.4g)，用20ml熱水重結晶得到1.3g(1.4mmol，45％)的化合物C。質譜(FAB)(M－7H＋8Na)+于1040；(M－6H＋7Na)+于1019；(M－5H＋6Na)+于997；(M－4H＋5Na)+于975；(M－3H＋4Na)+于953；(M－2H＋3Na)+于931。元素分析實驗值C42.53，H6.10，N10.90。計的值C36H58N8Na6O16·1.16H2OC42.49，H5.97，N11.01。D. (1α，2α，4β，5β)-10，10’-[1，2，4，5-四羥基-1，4-環己二基)雙(亞甲基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，二釓鹽用225μl乙酸(HOAc)將5.0ml去離子水中的化合物C(760mg，762μmol)溶液的pH值調節至4.83。在10分鐘內，向配位溶液中加入于5.0ml溫熱去離子水中的Gd(OAc)3·4H2O(680mg，1.67mmol)溶液，最后的pH值為4.73。在室溫下攪拌1分鐘后，開始出現沉淀。隨著時間增長，沉淀增多，反應過夜進行。過濾沉淀，用水徹底洗滌，干燥；得到741mg(631μmol，83％)。由熱水重結晶制得分析試樣。質譜(FAB)1169-1177為(M＋H)+。元素分析實驗值C35.93，H5.50，N8.84。對C36H58Gd2N8O16·2.5H2O的計的值C35.49，H5.21，N9.20。
實施例2(3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’10″，10″’-[[六氫-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4，5，6，7-四基]四(氧)-四(2-羥基-3，1-丙二基)]四[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，四釓鹽 A. (+)-1，2-O-異亞丙基-肌醇將肌醇(25.0g，140mmol)，2，2-二甲氧基丙烷(42.5ml，350mmol)和對一甲苯磺酸(250mg)在二甲亞砜(80ml)中的混合物在100℃下攪拌45分鐘直到溶液變得均勻。將混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入三乙胺(2.5ml)，乙醇(100ml)和乙醚(500ml)，產生沉淀。對固體物質進行過濾，用乙醚-甲醇(200ml，5∶1)和乙醚洗滌，干燥，獲得32％產率的白色固體酮縮醇化合物A(9.72g)。m.p.182.4-182.9℃B. (3aα，4α，5β，6α，7aα)-六氫-2，2-二甲基-四-4，5，6，7-(2-丙烯基氧)-1，3-苯并間二氧雜環戊烯在室溫氮氣下，向氫化鈉(545mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)的懸浮液中加入在二甲基甲酰胺(20ml)中的酮縮醇化合物A(20.0g，90.8mmol)。將懸浮液攪拌2小時后，使在二甲基甲酰胺(50ml)中的烯丙基溴(83.4g，689mmol)反應18小時。用水小心地驟冷未反應的氫化鈉，然后除去溶劑，獲得深棕色油。將殘余物在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)中分配，并用二氯甲烷(100mlX3)萃取。將合并的有機層在硫酸氫鈉上干燥并蒸發，獲得棕色液體(約45ml)。粗產物經硅膠閃蒸色譜(乙酸乙酯和乙烷，1∶8)提純，獲得76％產率的淡黃色液體化合物B(26.2g)。C. (3aα，4α，5β，6α，7aα)-六氫-2，2-二甲基-四-4，5，6，7-(環氧乙烷基甲氧基)-1，3-苯并間二氧雜環戊烯向在二氯甲烷(10ml)中的化合物B(6.0g，15.8mmol)中滴加溶于二氯甲烷(100ml)中的間氯過苯甲酸(85％的ICN，19.2g，94.6mmol)。開始獲得均勻的溶液，但白色的固體(假定是間-氯苯甲酸)在約15分鐘后緩慢地從溶液中沉淀出。24小時后，加入焦亞硫酸鈉(100ml，5％水)和碳酸氫鈉(200ml，10％水)，并用二氯甲烷(100mlX3)萃取得到的溶液，將有機層合并，并在硫酸鈉上干燥。除去溶劑后獲得的殘余物經閃蒸硅膠色譜提純，獲得76％產率的無色液體化合物C。D. (3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氫-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4，5，6，7-四基]-四(氧)四(2-羥基-3，1-丙二基)]四[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，三乙胺(1∶4)鹽在40-50℃下，向溶于堿水(使用6ml，10N氫氧化鈉獲得pH10溶液)中的DO3A(9.77g，28.2mmol)的懸浮液中加入在乙腈(5ml)中的四環氧化合物C(1.54g，3.46mmol)。保持相同的pH，將反應混合物攪拌2天。粗產物經DEAE交聯葡聚糖色譜提純，采用碳酸氫三乙銨(pH7.5)作為洗脫液。使產生產物化合物D的緩沖液濃度為200～500μM。除去緩沖液，獲得58％產率的化合物D(7.8g)。m.p.178℃(分解)E. (3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氫-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4，5，6，7-四基]-
四(氧)四(2-羥基-3，1-丙二基)]四[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，四釓鹽向溶于水(1ml)中的化合物D(216mg，96μmol)中加入溶于水(2ml)中的乙酸釓(236mg，580μmol)。在18小時內將溶液加熱到65℃。在螯合反應中將pH保持在4.0和6.0之間。將物質裝入到CHP20P柱中并用水(1.91)接著乙醇水(11)洗脫。產物用含10％乙醇的餾份洗脫，用HPIC確定，并蒸發至于，獲得定量產率的白色結晶固體標題化合物(283mg)。MS(FAB)m/22447.8[(M＋H)+，基峰]。對C77H124N16O34Gd4·11.41H2O的計算分析C，34.87；H，5.58；N，8.45。實測值C，34.68；H，5.98；N，8.30；H2O，7.75(解吸KF)。
實施例33，4，5，6-四-O-[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]肌醇，四釓鹽 A. 3，4，5，6-四-O-[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基肌醇，四三乙銨鹽用1.0N的鹽酸水溶液(10ml)處理實施例2的化合物D0.5小時，以除去酮縮醇基團。將產生的溶液注入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)柱(2.5X30cm)中，并用水洗脫。用硝酸銀測試每種餾份，檢測任何斷裂的氯化物離子。從含產物的餾份中除去水，得到80％產率的標題化合物(910mg)。m.p.210℃(分解)。MS(FAB)m/z1789.9[(M＋H)+，基峰]；1811.9[(M＋Na)+]。對C74H132N16O34·11.0H2O的計算分析C，44.63；H，7.81；N，11.27。實測測值C，44.63；H，7.84；N，11.41；H2O，6.43(解吸KF)；ROI，0.17。B. 3，4，5，6-四-O-[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]-肌醇，四釓鹽向溶于水(1.5ml)的乙酸釓(595mg，1.46mmol)中加入溶于水(2ml)的化合物A(550mg，0.246mmol)。將螯合混合物在60℃下保持過夜并使溶液的pH保持在4.0和5.0之間。將得到的混合物裝入CHP20P柱(2.5X25cm)中，用水，接著用乙醇洗脫。通過10％乙醇的水產生標題化合物。從含產物的餾份中除去溶劑，獲得93％產率的白色固體標題化合物。MS(FAB)2408.7[(M＋H)+，158Gd)]對C74H120N16O34Gd4·4.86H2O的計算分析C，35.63；H，5.24；N，8.98。實測值C，35.48；H，5.75；N，8.75；3.51H2O(解吸KF)；ROI，31.52。
實施例4(1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羥基-1，4-環己烷二基)雙(2-羥基-3，1-丙二基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，二釓鹽 A. (3aR-(3aα，4α，4aα，7aα，8β，8b)]-六氫-2，2-四甲基-4，8-雙-(2-丙烯基氧)苯并[1，2-d∶4，5-d’]雙[1，3]間二氧雜環戊烯將氫化鈉(NaH)(8.31g，156mmol；45％礦物油中)的試樣加到無水的1，2∶4，5-二-O-異亞丙基-肌醇(10.00g，38.4mmol，按Gigg等人，Carbohyd.Res.，1985，142，132指出的制備)在無水二甲基甲酰胺(DMF)(80ml)的冰冷卻溶液中。在室溫下攪拌0.5小時后，在5分鐘內滴加烯丙基溴(8.31ml，96mmol)。在加入期間，通過在冷水浴中冷卻使溫度保持在25℃。1.5小時后，通過小心地加入水使反應停止，將混合物在真空中蒸發至干。將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯(EtOAc)(4X50ml)萃取，并用水(2X20ml)和鹽水(1X20ml)洗滌。將有機層在硫酸鈉(Na2SO4)上干燥并在減壓下蒸發至干。將殘余物從己烷中重結晶，獲得無色固體的純產物(12.88g，產率98.5％)。M.P.82-83℃，未校正的。B. (3aα，4α，4aα，7aα，8β，8b)]-六氫-2，2，6，6-四甲基-4，8-雙-(環氧乙烷基甲氧基)苯并[1，2-d∶4，5-d’]雙[1，3]間二氧雜環戊烯將80％mCPBA(13.09g，60.7mmol)在無水二氯甲烷(CH2Cl2)(95ml)中的溶液加入到在無水CH2Cl2(15ml)中的含化合物A(5.11g，15.0mmol)的冷卻溶液中。在室溫下攪拌一整夜后，用飽和的硫酸鈉水溶液(Na2SO4)處理，接著用飽和的碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3)處理直到含水層為中性。將有機層在硫酸鈉(Na2SO4)上干燥，接著在真空中蒸發至干。將殘余物從熱乙醇中重結晶，獲得純產物(4.05g，產率72.48％)。M.P.103-105℃(未校正的)C. (1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羥基-1，4-環乙烷二基)雙(2-羥基-3.1-丙二基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，三乙胺(1∶2)鹽通過在50℃下加熱DO3A·H2SO4(28.24g，63.5mmol)和化合物B(5.92g，15.9mmol)在10M氫氧化鈉(NaOH)(28.0ml)，H2O(20ml)和1，4-二噁烷(17ml)中的溶液70小時，制備粗(3aα，5α，5β，6α，7β，7aα)-10-10’-[(六氫-2，2-二甲基苯[1，2-d∶4.5-d’]-雙[1，3]間二氧雜環戊烯-4，8-二基]二(氧)二(2-羥基-3.11-丙二基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]試樣。使用1N鹽酸(Hcl)將粗混合物調整至pH1，并在55℃加熱1.5小時。水解完全后，用稀釋的NaOH將溶液的pH調至9，將混合物加入DEAE-交聯葡聚糖A-25柱(HCO3-形式，21)中。用水洗滌柱，用5-250mM線性梯度的TEAB緩沖液(pH7.5，每份41)洗脫該產物。合并含純化合物C的餾份，游離出TEAB并凍干。獲得作為二(三乙胺)鹽的化合物C(18.22g，產率97.28％)。該產物的質譜分析表明有氯化物離子存在。將污染的產物試樣(10.00g)溶解在水中并加入到AG50WX8柱(H+形式，500ml)中。用水洗滌柱，并用0.5M氫氧化銨(NH4OH)洗脫產物。合并含化合物C的餾份并蒸發，獲得銨鹽(2.91g)。將銨鹽溶解在水中，提供到DEAE-交聯葡聚糖A-25柱(HCO3-形式，21)中。用水洗滌柱并用200mMTEAB(ph7.5，51)洗脫該產物。合并含純物質的餾份，游離出TEAB，并凍干，獲得作為二(三乙銨)鹽的純化合物C(2.86g，產率，理論的25.9％)。D. (1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羥基-1，4-環己烷二基)]雙(2-羥基-3.1-丙二基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，二釓鹽將化合物C試樣(1.02g)溶解在水(10ml)中含Gd(OAC)3·4H2O(1.219g，3mmol)的溶液中，并在50℃下加熱16小時。將溶液注入CHP20-P柱(500ml)中。用水洗脫鹽污染物，用10％乙醇的水洗脫產物。合并合適的餾份并在真空中蒸發至干。將玻璃態的殘余物溶解在水中，并凍干，獲得純標題化合物(1.04g，產率80.5％)。MS(FAB)(M＋H)+1295.2(大部分同位素)。元素分析實測值C，36.83；H，5.63；N，8.46％，對C40H66Gd2N8O20·1.20H2O的分析值C，36.53；H，5.24；N，8.52％。
實施例510-[[1，4-二羥基-2，5-雙[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜十二烷-1-基]甲基]環乙基]甲基]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，四釓鹽 A. 1.7-二噁二螺[2，2，2，2]-癸烷-4，9-二烯丙基二醇向在無水二甲基甲酰胺(15ml)中的氫化鈉(432mg，18mmol)的懸浮液中滴加雙環氧二醇(1.0g，6mmol)(在實施例1B中描述的)在無水二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌60分鐘。加入烯丙基溴(2.178g，18mmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。用水(2ml)分解過量的氫化鈉，在真空中除去二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取殘余物，用水(2×50ml)洗滌并干燥。除去溶劑，獲得粗產物。采用己烷和乙酸乙酯(2/1)作為洗脫液進行硅膠(25g)柱色譜，獲得無色固體的純二烯丙基衍生物化合物A(0.7g，產率48％)。熔點63.5-65.5℃(未校正的)。B. (3α，4α，6β，9β)-雙(環氧乙烷基甲氧基)-1，7-二噁二螺[2，2，2，2]癸烷將間氯過苯甲酸(4.3g，80％，18.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在無水硫酸鎂上干燥。將該溶液滴加到化合物A(1.25g，5mmol)在無水二氯甲烷(25ml)中的溶液中。使反應混合物在室溫下攪拌20小時。用飽和的焦亞硫酸鈉水溶液(15ml)分解過量的間氯過苯甲酸。分離有機層，用飽和的碳酸氫鈉(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌。將有機層在硫酸鎂上干燥并蒸發至干。從熱的乙醚中重結晶粗物質，獲得白色晶體的純四環氧化物化合物B(1.1g，產率77.5％)。熔點93.0-96.0℃(未校正)。C. 10-[[1，4-二羥基-2.5-雙[2-羥基-3-[4，7，10-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]甲基]環己基]甲基]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，三乙胺(1∶4)鹽制備DO3A(17.3g，50mmol)在水(80ml)中的溶液，用5N氫氧化鈉溶液將溶液的pH調至12。將溶液加熱到80℃，滴加化合物B(1.42g，5mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液。使漲合物在室溫下攪拌82小時。在82小時結束時，將反應混合物的pH用乙酸調至7。將混合物稀釋并裝到交聯葡聚糖G-25柱中。首先用100-250mM的碳酸氫三乙銨(TEAB)緩沖液洗脫該柱，然后用250-500mMTEAB緩沖液洗脫。合并含純四聚物的餾份，除去溶劑，獲得無色玻璃態固體的標題化合物的四(三乙銨)鹽的純產物(2.85g，產率35％)。質譜1670(M＋H)+。102(CH3CH2)3N+H元素分析實測值C，53.70；H，9.15；N，13.62；H2O，0.58％。對C94H184N20O30·0.67H2O的計算C，54.11；H，8.85；N，13.42；O，23.52％。D. 10-[[1，4-二羥基-2，5-雙[2-羥基-3-[4，7，10-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]甲基]環己基]甲基]-1，4，7，10-甲氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，四釓鹽將化合物C的試樣(0.2g)溶解在3ml脫離子水中(反應劑I)。在分離管形瓶中，將0.18g GdCl8粉末溶解在5ml脫離子水中(反應劑II)。在約70℃持續攪拌下，在幾個小時的時間內將反應劑I滴加到反應劑II中。同時，將5NNaOH吸取到溶液中，不時地中和螯合作用中釋放的質子，并保持反應的pH約6。通過使溶液的pH值至約9，使過量的金屬離子以M(OH)3·XH2O的形式沉淀，并在約70℃和室溫下均保溫數小時。接著通過離心和用0.22μm膜過濾掉沉淀物。在HPLC提純的制備中，最后將濾液濃縮并中和到pH7。
采用流動相梯度(乙腈∶水)和硅基反相柱(YMC C18，5μ，200A)，通過制備HPLC提純粗螯合產物。從含產物的餾份中除去溶劑。將殘余物在真空爐中約70℃下進一步干燥一整夜。所需螯合物的產率為70％。質譜(FAB，m/e)(Gd159＋H)+于2287.5處。元素分析(C，H，N)；對C70H112N16O30Gd4·7.73H2O的計算位C，34.66；H，5.30；N，9.24％。實測值C，34.26；H，5.36；N，9.08％。
實施例6(3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-[[2-羥基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]-氧]二螺-[1，3-苯并間二氧雜環戊烯-2，1’-環-己烷-4’，2″-[1，3]-苯并間二氧雜環戊烯]，八釓鹽 A. (+)-3，4，5，6-四-O-烯丙基-肌醇將實施例2的化合物B(15.3g，44.9mmol)溶解在甲醇(30ml)中，用3N鹽酸(30ml)處理，在室溫下持續攪拌13小時。反應混合物用飽和的碳酸鹽鈉中和，并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并二氯甲烷層并用硫酸鈉干燥，過濾，在真空中蒸發并經柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷(1∶1V/V))提純，獲得9.1g(67％)所需產物化合物A。B. (3aR-(3aα，3″aα，4α，4″β，5β，5″α，6α，6″β，7β，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-(2-丙烯基氧)-二螺-[1，3-苯并一間二氧雜環戊烯-2，1’-環-己烷-4’，2″-[1，3]-苯并間二氧雜環戊烯]將二醇化合物A(1.0g，2.94mmol)，1，4-環己烷二酮(165mg，1.47mmol)和對一甲苯磺酸(55mg，0.289mmol)的混合物在甲苯中回流加熱19小時。采用不同的己烷和乙酸乙酯(2∶1，1∶1和1∶2，每份500ml)洗脫液，將粗反應混合物經閃蒸硅膠柱色譜(約200g)提純。將分子離子峰為757(m/z)的3-4滴集中起來，獲得43％產率的一種油(520mG)并將產生的混合物用作所期望的八-烯丙基雙-酮縮醇產物的異構體混合物。TCLRf0.45，0.37和0.32(在己烷∶丙酮(5∶1，V/V)中)。C. (3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-(oxyranyl甲氧基)-二螺-[1，3-苯并間二氧雜環戊烯-2，1’-環己烷-4’，2″-[1，3]-苯并間二氧雜環戊烯]通過在二氯甲烷(20ml)中的間氯過苯甲酸(3.0g，85％，17.6mmol)，將八-烯丙基化合物B(1.13g，1.49mmol)在室溫下進行氧化達50小時。通過’H-NMR(CDCl3)，將氧化期間沉淀出的白色固體鑒定為間氯苯甲酸。經過濾除去固體后，用焦亞硫酸鈉和氫氧化鈉處理二氯甲烷濾液，使含水層的最終pH為11.7。將有機層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。粗的固體產物經柱色譜(閃蒸硅膠，75g)提純，獲得51％產率的白色固體(670mg)。D. (3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″7，7″-八-[(2-羥基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]氧]-二螺-[1，3-苯并間二氧雜環戊烯-2，1’-環己烷-4’，2″-[1，3]-苯并間二氧雜環戊烯]將在乙腈(0.5ml)中的八過氧化物化合物C(200mg，235mmol)加和到在水(4-5ml)中，于60℃下其pH已被10N氫氧化鈉調至9.6的DO3A(2.41g，7.04mmol)中。將得到的溶液保持48小時，并在所需的間隔內，通過PRP-X 100HPLC柱對其進行分析。在兩次DEAE交聯葡聚糖A-25離子交換柱后，獲得兩份比較純的餾份。一分用300-400mM的碳酸氫三乙銨(TEAB)洗脫，顯示出對應于七聚物的峰(m/z 3328.0)，而另一份經400mM TEAB被轉變成峰值為m/z 3656.6的所期望的八聚物(C154H268N32O68)。’H-NMR(D2O)；d1.15(t，106H，CH3CH2N)；1.7-1.9(m，中間環己烷的亞甲基，8H)；3.07(q，71H，CH3CH2N)，2.8-4.6(m，228H，除了三乙胺和橋連環己烷外，都是八聚物配位體的次甲基和亞甲基)。13C-NMR(D2O)；8.10和46.29(三乙胺的CH3CH2N)；41.88，46.29，49.25，49.54，49.62，49.76，50.04，55.72，56.43，58.69，172-175(寬的，是由于24羧酸酯和/或羧酸基團)。MS(FAB)；3，328(M＋H)+。對C154H268N32O68-8[N(C2H5)3]·17.20H2O的計算分析C，50.81；H，8.92；N，11.73。實測值C，50.33；H，8.92；N，11.75；H2O，6.10(費歇爾解吸)。E. [3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″，7，7″-八[[2-羥基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]氧]二螺-[1，3，-苯并間二氧雜環戊烯-2，1’-環-己烷-4’，2″-[1，3]苯并間二氧雜環戊烯]，八釓鹽將在水(5ml)中，pH6.0的化合物D(250mg，68.4mmol作為八-三乙銨鹽)，在60℃下，用四氫化的乙酸釓(222mg，546mmol)處理5小時。將反應混合物的水溶液的pH保持在7.0±1.0。然后將得到的溶液注入CHP-20P柱(2.5×20cm)中。用水(750ml)，2.5％(300ml)，5％(300ml)和10％(300ml)的乙醇洗脫柱。合并經10％乙醇洗脫的含所需化合物的餾份，并在真空中濃縮，獲得60％產率白色固體的八聚物釓螯合物(200mg)。對C154H244N32O68Gd8·19.58H2O·2.0C2H5OH的計算分析C，35.57；H，5.58；N，8.40。實測值C，35.06；H，6.22；N，8.42；H2O，0.61％(費歇爾解吸)。
實施例7[2s-(2α，5α，8α，11α，)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釓鹽 A. L-2-芐氨基丙醇在0℃下，向N-苯甲酰基-L-丙氨酸(29.0g，150mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中加入乙硼烷的四氫呋喃溶液(1M溶液，800ml)，將混合物回流18小時。用甲醇分解過量的乙硼烷，并在減壓下除去溶劑。將殘作物溶解在甲醇(100ml)中并用6N鹽酸(100ml)處理。使混合物在70℃下加熱12小時，并在減壓下除去溶劑。用甲醇(5×150ml)助蒸發殘余物，將產物溶解在水(150ml)中，用5N氫氧化鈉堿性化至pH12，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機層用飽和的氯化鈉(150ml)洗滌，干燥并濃縮至最終體積為100ml。加入300ml己烷并將溶液在冷凍機冷卻過夜。收集沉積的白色結晶針狀物并干燥，獲得純化合物A(41.4g，產率87％)。m.p.46-48℃。B. (s)-1-芐基-2-甲基-吖丙啶在氮氣下，冰浴中，向攪拌的化合物A(33.0g，200mmol)和三苯膦(79.66g，300mmol)在乙醚(500ml)中的溶液中緩慢加入偶氮-二羧酸二乙酯(95％，50ml，300mmol)。將溶液在室溫下攪拌16小時。過濾掉結晶沉淀物(三苯膦/肼羧酸二乙酯配合物)并用己烷/乙醚(1∶1，200ml)洗滌。用1N鹽酸(2×100ml)萃取乙醚溶液。用5N氫氧化鈉堿性化鹽酸溶液，用乙醚(3×150ml)萃取，干燥并濃縮，獲得黃色油狀液體的粗氮丙啶化合物B。將它們在減壓下經蒸餾進一步提純，獲得無色液體的純化合物B(24.3g，產率75％)。b.p.71-72℃(在4mm處)。C. [2S－(2α，5α，8α，11α)]－2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四(苯甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷向化合物B(19.1g，130mmol)在乙醇(250ml)中的溶液中加入對甲苯磺酸(PTSA，1.1g，6.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌64小時。在攪拌結束時，加入另外的1.1g(6.5mmol)的PTSA，并將混合物攪拌48小時。在真空下除去乙醇，將產物在硅膠(400g)上進行柱色譜提純，采用甲醇作洗脫液。合并含純產物的餾份，除去溶劑，獲得5.8g鹽。將該鹽溶解在甲醇(100ml)中并用濃的氨溶液堿性化。對沉淀的固體進行過濾、干燥并從乙醇中重結晶，獲得無色微結晶固體的純化合物C(2.8g，產率14％)。m.p.147-148℃。D. [2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷向化合物C(2.35g，4mmol)在乙酸乙酯(40ml)和乙醇(400ml)中的溶液中加甲酸銨(2.52g)和碳上乙酸鈀(20％，2.35g)。將混合物回流攪拌16小時。過濾溶液除去催化劑，除去溶劑，獲得淡黃色固體的純化合物D(840mg，產率92％)。E. [2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸向化合物D(570mg，2.5mmol)在乙腈(200ml)中的溶液中加碳酸鉀(4.0g)和溴乙酸權丁酯(2.34g，12mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。過濾掉碳酸鉀，在真空中除去乙腈，采用三氯甲烷和甲醇將殘余物在硅膠(50g)上進行柱色譜提純，獲得四丁酯(1.6g)。將該物質溶解在三氟乙酸(150ml)中，加入苯甲醚(10ml)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中除去三氟乙酸，通過用水(6×50ml)共蒸發除去苯甲醚，獲得粗產物。將殘余物溶解在水(100ml)中，并在AG1-X2樹脂(150ml)上經陰離子柱交換色譜提純。在用水洗滌該柱后，用1M甲酸洗脫。合并含純產物的餾份。除去溶劑，獲得純產物。試樣中保留的少量甲酸通過用水(5×50ml)共蒸發除去，獲得無色玻璃態固體的純標題化合物(550mg，產率87％)。F. [2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釓鹽將化合物E的試樣(0.1g)溶解在8ml脫離子水中。加入0.04ml5N氫氧化鈉(NaOH)。使配位體轉變成一鈉鹽(反應劑I)。在分離管形瓶中，將0.08gGdCl3粉末溶解在1ml脫離子水中(反應劑II)。在約70℃，持續攪拌下，在幾個小時的時間內，將反應劑II滴加到反應劑I中。同時，將5NNaOH吸取到溶液中，不時地中和螯合作用中釋放的質子，并保持反應的pH約為6。通過使溶液的pH升至約9.5，使過量的金屬離子以M(OH)3·XH2O的形式沉淀，并在約70℃和室溫下都保溫數小時。接著通過離心作用和用0.22μm膜過濾除去沉淀。最后在用于HPLC提純的制備中將濾液濃縮并中和至pH7。
采用流動相梯度(CH3CN∶H2O)和硅基反相柱(YMC C18，5μ，120A)，通過制備HPLC將粗螯合產物提純。從含所需產物的餾份中除去溶劑。將殘余物在約70℃在真空爐中干燥過夜，獲得65％產率的螯合物。質譜(FAB，m/e)Gd159＋Na)+，在638處。元素分析(C，H，N)對C20H33N4O8GdNa·5.01H2O的計算C，33.00；H，5.96；N，7.70％。實測值C，32.94；H，5.63；N，7.75％。
實施例8[αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，α″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釓鹽 A. [αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，α″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸向實施例7的化合物D(570mg，2.5mmol)在乙腈(200ml)中的溶液中加碳酸鉀，隨后加2-三氟甲烷磺酰氧-丙酸L-芐酯(按S.I.Kang等人Inorganic Chem.，1993，32，2912-2918中描述由乳酸芐酯新制備)(3.9g，12.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌48小時。過濾掉碳酸鉀，在真空中除去乙腈，采用三氯甲烷和甲醇將殘余物在硅膠(100g)上經柱色譜提純，獲得四芐酯(1.1g)。將該物質溶解在乙醇(75ml)和水(10ml)的混合物中，并在10％Pd/C(250mg)上氫化18小時。過濾掉催化劑，除去溶劑，獲得粗產物。將它們溶解在水(100ml)中，并在AG1-X2樹脂(150ml)上經陰離子交換柱色譜提純。在用水洗滌柱后，用0-200mM梯度的甲酸洗脫。合并含純產物的餾份。除去溶劑，獲得純產物。在試樣中保留的少量甲酸通過用水(5×50ml)共蒸發除去，獲得無色玻璃態固體的純化合物A(340mg，產率26％)。B. [αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，α″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釓鹽將化合物A的試樣(0.15g)溶解在8ml脫離子水中。加入0.056ml5NNaOH，使配位體轉變成一鈉鹽(反應劑I)。在分離管形瓶中，將0.11g Gdcl3粉末溶解在1ml脫離子水中(反應劑II)。按實施例7F描述的方法處理反應劑I和II，獲得產率74％的標題化合物。質譜(FAB，m/e)(Gd159＋Na)+，在694處。元素分析對C24H40N4O8GdNa.1.98H2O的計算C，39.57；H，6.08；N，7.69％。實測值C，39.11；H，6.19；N，7.60％。
實施例9[2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，釓鹽 A. [2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，-三乙酸。
向化合物D(456mg，2mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中加碳酸氫鈉(4.0g)和溴乙酸權丁酯(2.34g，12mmol)，并將混合物在室溫下攪拌48小時。過濾掉碳酸氫鈉，在真空中除去乙腈，并將殘余物溶解在TFA(25ml)中。加入苯甲醚，并將混合物在室溫下攪拌12小時。在真空中除去TFA，通過用水(5×50ml)共蒸發除去苯甲醚，獲得粗產物。將殘余物溶解在水(60ml)中，并在AG1-X2樹脂(100ml)上經陰離子交換柱色譜提純。在用水洗滌該柱后，用水到50mmM甲酸的梯度洗脫。用HPLC分析餾份，合并含純產物的餾份。除去溶劑，獲得化合物A。在試樣中保留的少量甲酸通過用水(5×50ml)共蒸發除去，獲得無色玻璃態固體的純化合物E(320mg，產率40％)。B. [2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10，-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，釓鹽將化合物A的試樣(0.125g)溶解在9ml脫離子水中(反應劑I)。在分離管形瓶中，將0.129gGdCl3粉末溶解在1.5ml脫離子水中(反應-劑II)。按實施例7F描述的方法處理反應劑I和II，獲得產率80％的標題化合物。質譜(FAB，m/e)(Gd159＋H)+，在559中。元素分析(C，H，N)對C18H31N4O6Gd·2.81H2O的計算值C，35.60；H，6.08；N，9.22％。實測值C，35.65；H，6.11；B，9.02％。
實施例1010-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，釓鹽 A. 10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸將DO3A(1g，2.89mmol)，磷酸(0.485g，5.91mmol)，濃鹽酸(1.1ml，13.4mmol)和甲醛(1.35ml，37％的水溶液，16.4mmol)在水(2.5ml)中的混合物回流27.5小時。在真空中從反應混合物中除去水，獲得變白色固體的化合物A的粗產物(1.74g)。將固體溶解在水(50ml)中，通過加入1.0N氫氧化鈉將得到的溶液的pH調至5.0。將水溶液加入到AG50W×8的強陽離子交換柱中(250ml，流速，12.5ml/分)。開始用水除去帶陰電荷的無機物，并除去氫氧化銨(1.0M)，得到粗產物。在從含產物的餾份中除去氫氧化銨后，將溶解在5mM TEAB(pH7.5)中的殘余物提供到DEAE交聯葡聚糖離子交換柱中(750ml，流速，4ml/分)。柱用TEAB洗脫，其TEAB濃度在5～400mM中改變。
以每個柱體積(11)加倍緩沖液的濃度5，10，20，40，67，80，100，125，200和400mM。由柱得到所需400mMTEAB的化合物A。從含化合物A的餾份中蒸發掉緩沖液，獲得白色殘余物(0.9g)。將溶解在水(35ml)中的固體裝入AmberliteIRA900C的強堿陰離子柱中(200ml，流速，14ml/分)。首先用水除去三乙胺，接著用硫酸洗脫柱的化合物A，合并含產物的餾份，并提供到ReilleX425的柱中(聚(4-乙烯基)吡啶(PVP)250ml，10ml/分)。用水洗脫產物中的硫酸。從洗脫液(3.7ml)中除去水，獲得濃稠固體的化合物A(0.6g，47％)。B. 10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，釓鹽將化合物A的試樣(0.2g)溶解在5ml脫離子水中，用洗脫液NaOH將其pH調至4。緩慢加入0.096gGd2O3粉末。將溶液回流一整夜。通過用1NNaOH將溶液pH升至約9.5，使過量的金屬離子以M(OH)3·XH2O的形式沉淀，并在約70℃和室溫下約保溫數小時。接著通過離心過濾和用0.22μm膜過濾除去沉淀物。在用于HPLC提純的制備中，最后將濾液濃縮并用1NHCl中和到pH7。按按實施例7F進行HPLC提純，獲得產率64％的標題化合物。質譜(FAB，m/e)(Gd159＋2Na－H)+，在640處。元素分析(C，H，N)對C15H24O9PGdNa2·2.59H2O的計算值(C，26.29；H，4.29；N，8.18％。實測值C，26.23；H，4.18；N，7.93％。
權利要求
1.一種下式I的化合物或其鹽或其多體形式 其中m、n、o和p分別為1或2；q為0或1；每個G分別為-COOR″、-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2；每個R’分別為氫或烷基、烷氧基、環烷基、羥烷基或芳基，所說的這些基團的每一個均可以是取代或未取代的，或者為能夠與生物分子形成共軛物或為能夠形成所說式I化合物的多體的官能基團；每個R″均為氫；R13-R20中的每個基團分別為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基，或者為能夠與生物分子形成共軛物或為能夠形成所說式I化合物的多體的官能基團；或者，R13與R15，R17與R18分別與連接在四氮雜環十二烷大環上的碳原子一起形成稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，該環己基環可以是未取代的或被一個或多個鹵素、烷基、醚基、羥基或羥烷基取代，還可以進一步稠合為碳環，或者，R13與R15均為氫，R17與R18一起形成如上定義的稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，或者，R13與R15一起形成如上定義的稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，而R17與R18則均為氫；如果(a.)當G均為-COOR″，且(i.)R’、R″、R14和R16-R20均為氫時，則R13和R15不為氫；(ii.)R″和R13-R20均為氫，m、n、o、p和q均為1時，則(CR’R’)不為(CH2)和(CHCH3)；(iii.)R’、R″、R13、R14、R17和R20均為氫時，則R15、R16、R18和R19中至少有兩個不為甲基；(iv.)R″、R16、R19和R20均為氫，每一個(CR’R’)分別為(CHR’)或(CH2CHR’)時，則R13與R15，R17與R18不為稠環；(b.)當G均為-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2時，R’或R13-R20中的至少一個不為氫。
2.一種金屬螯合物，包括與金屬原子配位的權利要求1的化合物。
3.根據權利要求2的螯合物，其中所說的金屬是選自原子序數為21-29、42或57-83中的原子。
4.根據權利要求3的螯合物，其中所說的金屬為釓。
5.一種下式II的化合物 其中Q為4-8元碳環，該碳環可以是完全飽和或部分飽和的；t為2-16之間的整數；每個R基團分別為氫、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A，或者如果R基團中的至少兩個選自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A時，R為能夠與生物分子形成共軛物的官能基團；A為能夠與金屬原子螯合的部分。
6.根據權利要求5的化合物，其中A為 或其鹽或其多體形式，其中m、n、o和p分別為1或2；q為0或1；每個G分別為-COOR″、-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2；每個R’分別為氫或烷基、烷氧基、環烷基、羥烷基或芳基，所說的這些基團的每一個均可以是取代或未取代的，或者為能夠與生物分子形成共軛物或為能夠形成多體的官能基團；每個R″均為氫；R13-R20中的每個基團分別為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基，或者為能夠與生物分子形成共軛物或為能夠形成所說式I化合物的多體的官能基團；或者，R13與R15，R17與R18分別與連接在四氮雜環十二烷大環上的碳原子一起形成稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，該環己基環可以是未取代的或被一個或多個鹵素、烷基、醚基、羥基或羥烷基取代，還可以進一步稠合為碳環，或者，R13與R15均為氫，R17與R18一起形成如上定義的稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，或者，R13與R15一起形成如上定義的稠合的完全飽和或部分飽和的非芳香環己基環，而R17與R18則均為氫；如果(a.)當G均為-COOR″，且(i.)R’、R″、R14和R16-R20均為氫時，則R13和R15不為氫；(ii.)R″和R13-R20均為氫，m、n、o、p和q均為1時，則(CR’R’)不為(CH2)和(CHCH3)；(iii.)R’、R″、R13、R14、R17和R20均為氫時，則R15、R16、R18和R19中至少有兩個不為甲基；(iv.)R″、R16、R19和R20均為氫，每一個(CR’R’)分別為(CHR’)或(CH2CHR’)時，則R13與R15，R17與R18不為稠環；(b.)當G均為-P(O)(OR″)2、-P(O)(OR″)(R″)或-C(O)N(R″)2時，R’或R13-R20中的至少一個不為氫。
7.根據權利要求5的化合物，其中A為 其中每個R’分別為氫、烷基、烷氧基、羥烷基、芳基、芳烷基或芳烷氧基；每個R″均為氫；以及每個n為1或2。
8.根據權利要求5的化合物，其中 為 R1-R12中的每一個基團分別為氫、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或為能夠與生物分子形成共軛物的官能基團；R1-R12中的至少兩個基團選自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；以及R8和R9還可以一起共同形成其中每個R分別為氫或烷基的基團-O-[C(RR)]-O-，或者R8和R9可以一起共同形成
9.根據權利要求6的化合物，其中 為下式化合物 其中R1-R12中的每一個基團分別為氫、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或為能夠與生物分子形成共軛物的官能基團；R1-R12中的至少兩個基團選自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；以及R8和R9還可以一起共同形成其中每個R分別為氫或烷基的基團-O-[C(RR)]-O-，或者R8和R9可以一起共同形成
10.根據權利要求7的化合物，其中 為 R1-R12中的每一個基團分別為氫、-OH、-CH2-A、-OCH2CH(OH)CH2-A或為能夠與生物分子形成共軛物的官能基團；R1-R12中的至少兩個基團選自-CH2-A或-OCH2CH(OH)CH2-A；以及R8和R9還可以一起共同形成其中每個R分別為氫或烷基的基團-O-[C(RR)]-O-，或者R8和R9可以一起共同形成
11.一種金屬螯合物，包括與金屬原子配位的權利要求5的化合物。
12.一種金屬螯合物，包括與金屬原子配位的權利要求6的化合物。
13.一種共軛物，包括與生物分子共軛的權利要求6的化合物。
14.一種金屬螯合物，包括與金屬原子配位的權利要求13的共軛物。
15.一種診斷成像方法，該方法包括給機體施用權利要求5的化合物，該化合物是與金屬配位的，獲得所說機體的診斷圖像。
16.根據權利要求15的方法，其中所說的圖像為磁共振圖
17.一種診斷成像方法，該方法包括給機體施用權利要求13的共軛物，該共軛物是與金屬配位的，獲得所說機體的診斷圖像。
18.一種選自下組化合物的化合物(1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羥基-1，4-環己烷二基)雙(亞甲基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]；(3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氫-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4，5，6，7-四基]四(氧基)-四(2-羥基-3，1-丙烷二基)]四[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7三乙酸]；3，4，5，6-四-0-[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]-肌醇；(1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羥基-1，4-環己烷二基)雙(2-羥基-3，1-丙烷二基)]-雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]；10-[[1，4-二羥基-2，5-雙[2-羥基-3-[4，7，10-三-(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]甲基]環己基]甲基]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸；[3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″，7，7″-八-[[2-羥基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]氧基]二螺-[1，3-苯并間二氧雜環戊烯-2，1’-環己烷-4’，2″[1，3]苯并二氧雜環戊烯]；[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸；[αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，a″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸；[2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸；以及10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸。
19.一種選自下組化合物的化合物(1α，2α，4β，5β)-10，10’-[(1，2，4，5-四羥基-1，4-環己烷二基)雙(亞甲基)]雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，二釓鹽；(3aα，4α，5β，6α，7β，7aα)-10，10’，10″，10″’-[[六氫-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環戊烯-4，5，6，7-四基]四(氧基)-四(2-羥基-3，1-丙烷二基)]四[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7三乙酸]，四釓鹽；3，4，5，6-四-O-[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]-肌醇，四釓鹽；(1α，2α，3α，4β，5α，6β)-10，10’-[(2，3，5，6-四羥基-1，4-環己烷二基)雙(2-羥基-3，1-丙烷二基)]-雙[1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸]，二釓鹽；10-[[1，4-二羥基-2，5-雙[2-羥基-3-[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]-丙氧基]-4-[[4，7，10-三(羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]甲基]環己基]甲基]-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，四釓鹽；[3aR-(3aα，3″aα，4β，4″β，5α，5″α，6β，6″b，7α，7″α，7aα，7″aα)]-十二氫-4，4″，5，5″，6，6″，7，7″-八-[[2-羥基-3-[(4，7，10-三羧甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-基]丙基]氧基]二螺-[1，3-苯并間二氧雜環戊烯-2，1’-環己烷-4’，2″[1，3]苯并二氧雜環戊烯]，八釓鹽；[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釓鹽；[αR-(aR*，α’R*，α″R*，α″’R*，2S*，5S*，8S*，11S*)]-α，α’，α″，a″’，2，5，8，11-八甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釓鹽；[2S-(2R*，5R*，8R*，11R*)]2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，釓鹽；以及10-(膦酰基甲基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，釓鹽。
20.一種螯合物，該螯合物除了具有[1R(1R*，4R*，7R*，10R*)]-α，α’，α″，α″’-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸或[1R(1R*，4R*，7R*)]-α，α’，α″-三甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸外，其穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子。
21.根據權利要求20的螯合物，其不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子。
22.根據權利要求20的螯合物，其不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子。
23.一種穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
24.一種穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
25.一種穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
26.一種穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
27.一種穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
28.一種穩定性大于1015M-1，不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
29.一種螯合物，該螯合物除了具有[1R(1R*，4R*，7R*，10R*)]-α，α’，α″，α″’-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸或[1R(1R*，4R*，7R*)]-α，α’，α″-三甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸外，還包括固定化官能基團，其不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子。
30.根據權利要求29的螯合物，其不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子。
31.根據權利要求29的螯合物，其不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子。
32.一種包括官能基團且不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
33.一種包括官能基團且不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
34.一種包括官能基團且不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
35.一種包括官能基團且不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
36.一種包括官能基團且不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
37.一種包括官能基團且不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
38.一種螯合物，該螯合物除了具有[1R(1R*，4R*，7R*，10R*)]-α，α’，α″，α″’-四甲基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸外，還與生物分子發生共軛，其不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子。
39.根據權利要求38的螯合物，其不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子。
40.根據權利要求38的螯合物，其不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子。
41.一種與生物分子共軛的且不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
42.一種與生物分子共軛的且不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
43.一種與生物分子共軛的且不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求1的化合物。
44.一種與生物分子共軛的且不變松弛性能夠達到約60-200mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
45.一種與生物分子共軛的且不變松弛性能夠達到約70-150mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
46.一種與生物分子共軛的且不變松弛性能夠達到約80-100mM-1s-1/金屬原子的螯合物，該螯合物包括權利要求8的化合物。
全文摘要
一種被用作磁性共振顯影劑的金屬螯合物，在60-200mM其中Q是一種4-8元碳環，該碳環可以是完全飽和或部分飽和的；t為2-16之間的整數；每個R基團分別為氫、-OH、-CH
文檔編號C07D493/10GK1128534SQ95190415
公開日1996年8月7日 申請日期1995年5月9日 優先權日1994年5月11日
發明者拉馬契德蘭·S·蘭吉納森, 拉德克里希那·皮拉, 彼得·C·拉特塞普, 拉杰希·夏爾卡, 邁克爾·F·特威德爾, 張迅 申請人:勃勒柯國際有限公司