制備可樂寧衍生物的新方法

專利名稱：制備可樂寧衍生物的新方法
技術領域：
本發明涉及一種制備可樂寧衍生物的新方法。特別涉及一種比以前所知方法用時更短、費用更低、更安全的生產可樂寧衍生物的方法。本發明還涉及在制備可樂寧衍生物的新方法中發現的作為中間體的新硫脲復合物以及這些新硫脲復合物能被直接環化這一發現。
可樂寧衍生物為人所知已有許多年。Timmermans等人，Re-cueil des Travaun Chimiques des Pays—Bas，97卷，51頁，(1978)首先報道了4—硝基可樂寧的合成。之后，Leclerc，Bul-letin de la Societe Chimique de France，520頁(1979)采用相同方法合成4—硝基可樂寧，并且報道了用Fe/HCl將這種化合物還原成4—氨基可樂寧。Counsell，Journal of MedicinalChemistry，30卷，1214頁，(1987)也報道了用相同路線合成4—氨基可樂寧。
發現Timmermans等人和Leclera的方法難以實現大規模合成，所以開發了替代方法。在美國專利4,515,800(Cavero等人)和美國專利4,517,199(York)中詳盡描述了這些方法。這些專利中所述方法用時長而且復雜，包括一些保護、去保護和提純幾種步驟。另外，合成中所用試劑是危險的，對所用設備腐蝕性極強，處理時比較棘手。
現已出乎意料地發現了一種制備某些可樂寧衍生物的新方法，它比以前所知的方法用時更短、費用更低、更安全。
更具體地說，該制備可樂寧衍生物的新方法涉及發現一種新硫脲復合物，該復合物能直接環化成硝基芳基亞氨基雜環。以前的參考文獻已經指出，未活化的硫脲上的取代反應即使不是不可能、也是很困難的。因此，以前的資料通過三種方法提供了硫脲的硫代羰基基團的活化方法(a)S—烷基化；(b)在硫上氧化成脒基亞磺酸或磺酸；或(c)重金屬催化(鉛、銅或汞鹽)。例如，參見Counsell，Jour-nal of Medicinal Chemistry，30卷，1241頁(1987)和比利時專利872581(1979)。本發明不需這樣的硫脲活化，更為簡便的是，提供了一種可直接將新硫脲復合物環化成硝基芳基亞氨基雜環的方法。
特別是，本發明通過在回流下在溶劑中加入堿、優選烷基—α，ω—二胺或金屬氫氧化物，利用新方法將硝基烷基—ω—氨基硫脲直接環化 本發明的新方法包括六個步驟，略述于下方案1 步驟6水中重結晶其中Ar是芳基，優選苯基或萘基，它可以是未取代的或者由一個或多個基團如Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基取代；NO2在對位或鄰位上；和n是1至4。
步驟1中，通過在回流下、在溶劑如甲苯或水中加入二氯硫化碳，取代的或未取代的鄰或對硝基芳胺被轉化成相應的異硫氰酸硝基芳酯。
步驟2涉及從異硫氰酸硝基芳酯轉化成相應的ω—氨烷基硝基芳基硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物。通過在或低于溫度下向溶劑中的烷基—α，ω—二胺緩慢加入該異硫氰酸酯，實現這種轉化。步驟2的產物，ω—氨烷基硝基芳基硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物(II)是一種新發現的復合物 步驟3中，通過回流下在溶劑中加熱該復合物，步驟2的新產物復合物(II)被直接環化成相應的雜環產物。
步驟4中，硝基芳基產物(III)在醇溶劑中瑞尼鎳催化下與氫氣反應，再加入HCl，就生成相應氨芳基二鹽酸鹽(IV)。步驟5中，二鹽酸鹽再轉化成一鹽酸鹽(V)，該產物在步驟6中在水中重結晶。也可采用其它還原方法如鐵/酸或氯化錫或氫氣和其它催化劑。
在另一路線中，通過回流下在溶劑中加入堿(如二氨基烷烴，咪唑，金屬氫氧化物，金屬醇鹽或金屬碳酸鹽)可將未復合的ω—氨烷基硝基芳基硫脲(VII)環化(步驟3.1)
步驟3. 必須著重指出，在沒有加堿的條件下加熱未復合的硫脲(VII)不會得到所希望的雜環產物。這種合成路線的硝基芳基亞氨基雜環產物(III)可再經上述步驟4、5和6被還原成胺(IV)，中和以及重結晶。
為完成步驟3.1，首先用下述方法將硝基芳基硫脲游離堿(VII)從烷基—α，ω—二胺中溶劑化物(II)中分離出來方案2步驟I 步驟I中，通過形成硝基芳基硫脲的HCl鹽(VI)將復合物(II)溶解。這一過程是通過將復合物(II)懸浮于甲醇中、加入HCl氣直至混合物的pH達到約1—2，再過濾生成的鹽來實現的。
步驟II中，通過將(VI)懸浮于二氯甲烷和三乙胺中，把經過濾的HCl鹽(VI)轉化成硝苯基硫脲游離堿(VII)。混合物于環境溫度下攪拌約4小時，生成游離堿(VII)。
在一種優選方法中，完成步驟3.1后，隨后向(VI)加入氫氧化鈉和水，同時進行中和環化，生成(III)。
本發明的新方法在制備對氨基可樂寧(阿泊可樂寧)中特別有用。方案1A表述了合成對氨基可樂寧的新方法。
方案1A 步驟6a水中重結晶步驟1a中，按照英國專利1,131,780(Beck等人)所述方法，通過在溶劑如甲苯中加入二氯硫化碳，2，6—二氯—4—硝基苯胺被轉化成2，6—二氯—4—硝基苯基—異硫氰酸酯(1)。
步驟2a涉及從(1)到1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲的轉化。這一轉化是通過在或低于室溫下向溶劑中的乙二胺中緩慢加入異硫氰酸酯實現的。步驟2a的產物1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲乙二胺溶劑化物是一種新發現的復合物。 產物(2)可被分離為一種干燥的非晶形固體。對該固體的核磁共振分析同時檢測到1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲和乙二胺，而對1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲游離堿(7)(參見方案2A)的分析表明只有游離堿。
此外，已觀察到，為完成異硫氰酸酯到硫脲的完全轉化，必須使2摩爾當量的乙二胺與1摩爾當量的異硫氰酸酯反應。因此，2，6—二氯—4—硝基苯基—異硫氰酸酯對乙二胺的1∶1摩爾比僅能形成一半摩爾當量的配合物(2)和一半摩爾當量未反應的異硫氰酸酯。
步驟3a中，通過在溶劑中加熱回流該復合物，步驟2a的新產物復合物(2)直接環化生成硝基可樂寧。
步驟4a中，硝基可樂寧(3)在醇溶劑中、在瑞尼鎳催化下與氫氣反應，再加入HCl就轉化成4—氨基可樂寧二鹽酸鹽(4)。步驟5a中二鹽酸鹽再轉化成一鹽酸鹽(5)。步驟6a中將產物在水中重結晶。也可采用其它還原方法如鐵/酸或氯化錫或氫氣和其它催化劑。
在另一方案中，通過回流下在溶劑中加入堿(如二氨基烷烴、咪唑、金屬氫氧化物、金屬醇鹽或金屬碳酸鹽)，可將未復合的1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲環化(步驟3.1a)。 必須著重指出，在沒有加堿的條件下加熱未復合的硫脲(7)不會得到所希望的雜環產物。這種合成路線的硝基可樂寧產物(3)可再經上述步驟4，5和6被還原成胺(4)，中和以及重結晶。
為完成步驟3.1a，首先用下面方案2A所述方法將1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲游離堿(7)從乙二胺溶劑化物(2)中分離出來。
方案2A 步驟1a中，通過形成1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲的HCl鹽(6)將復合物(2)溶解。這一過程是通過將復合物(2)懸浮于甲醇中，加入HCl氣直至混合物的pH達到約1—2，再過濾生成的鹽來實現的。
步驟IIa中，通過將(6)懸浮于二氯甲烷和三乙胺中，把經過濾的HCl鹽(6)轉化成1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲游離堿(7)。混合物于室溫度下攪拌約4小時，生成游離堿(7)。
在一種優選方法中，完成步驟Ia后，隨后向(6)加入氫氧化鈉和水，同時進行中和和環化，生成(3)。
在下面的實施例中，使用以下的標準縮寫eq＝摩爾當量；g＝克(mg＝毫克)；L＝升；M＝體積摩爾濃度；N＝正常的；mol＝摩爾(mmol＝毫摩爾)；ml＝毫升；mmHg＝毫米汞柱；mp＝熔點；Psi＝磅/平方英寸。另外，“NMR”指核磁共振光譜，“IR”指紅外光譜，“MS”指質譜，“TLC”指薄層色譜法，“Rf”指混合物在薄層色譜板上相對于溶劑前沿的遷移距離。
實施例1對氨基可樂寧(阿泊可樂寧)的合成A2，6—二氯—4—硝基苯胺到2，6—二氯—4—硝基苯基—異硫氰酸酯(1)的轉化。
向裝有機械攪拌器、溫度計和與6升脫水器相連的冷凝器的12升三頸圓底燒瓶中依次加入2，6—二氯—4—硝基苯胺(500g，2.42mol)，甲苯(5L)，二氯硫化碳(500g，4.35mol)和二甲基甲酰胺(5ml，0.065mol)。加熱混合物1小時以上至回流，并保持回流4小時。得到的黑色溶液經15小時冷卻至23℃。旋轉蒸發除去溶劑，殘留的黑油用己烷(2L)研制，使其結晶。待冷卻1小時后，過濾收集鐵銹色固體，用己烷(1L)洗滌，于室溫下在空氣中干燥至恒重437g(73％)的(1)。(用于后繼反應時，該物質的純度是足夠的；然而，(1)也可從己烷中以高產率再結晶)。將己烷濾液蒸發。殘留物在高真空度下干燥15小時，使其部分結晶。該物質用己烷(1L)研制，經過濾而收集。在己烷中重結晶可得到第二次回收量、即重量為88.5g的(1)。總量為525.5g(87％)。
經硅膠薄層色譜純化、再在己烷中重結晶的樣品是具有如下物理特性的黃色針狀結晶mp74-77℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.23(s，2H)IR(KBr)2000，1550，1300cm-1MS(Cl)m/z249(M＋1)計算值C7H2Cl2N2O2SC，33.75；H，0.81；N，11.25；S，12.87.測量值C，33.84；H，0.79；N，11.25；S，12.96.B2，6—二氯—4—硝基苯基—異硫氰酸酯(1)到1—(2—氯乙基)—3—)2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲乙二胺溶劑化物(2)的轉化在氮氣環境中，向裝有機械攪拌器、溫度計和1升加料漏斗的12升三頸圓底燒瓶中加入甲苯(4L)和乙二胺(244ml，3.66mol，2.1eq)。用冰/2—丙醇浴把溶液冷卻至0℃，用2個小時滴加入甲苯(2L)中的(1)溶液(423g，1.73mol)。加入2—丙醇(1L)，5分鐘后，過濾收集固體，用20％ 2—丙醇/甲苯洗滌，于室溫下在空氣中干燥至恒重即602g(94％，根據硫脲對乙二胺的化學計量比和分子量為369來計算)復合物(2)。該產物容易吸濕，在干燥和貯藏中應避免與空氣接觸。
鑒于這種復合物的熱敏性質，在室溫和加壓下干燥的該物質具有如下特性mp120℃(分解)1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，2H)，4.26(bs，8H)，3.33(t，2H，J＝6Hz)，2.84(t，2H，J＝6Hz)，2.63(s，4H)IR(KBr)1490，1300，1140，1200cm-1MS(Cl)m/z309(M＋1)，275，207，103計算值C9H10Cl2N4O2S■0.6C2H8N2；C，35.48；H，4.32；N，21.10；S，9.29.實測值C，35.32；H，4.49；N，21.13；S，9.07.C1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲乙二胺溶劑化物(2)到2—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)的轉化向裝有底部排料裝置、機械攪拌器、溫度計和冷凝器的12升三頸圓底燒瓶中加入(2)(500g，1.35mol)和甲苯(4L)，并將該懸浮液在回流下加熱15小時。加熱過程中，懸浮液的顏色由鐵銹色變為亮黃色。混合物冷卻至23℃，加入1M的鹽酸水溶液(4L)。攪拌10分鐘后，兩相混合物通過CeliteR過濾除去粘稠不溶物。同時用乙酸乙酯(2L)和1M的鹽酸水溶液(1L)洗滌燒瓶，以除去殘留的不溶物，將洗滌液過濾，加入到原來的甲苯/水混合物中。混合物分相，用50％(w/w)氫氧化鈉中和水相至pH為7.0。攪拌1小時后，過濾收集黃色固體，用水(4L)和叔丁基甲基醚(2L)洗滌，于室溫下在空氣中干燥至恒重即195克(52％)的(3)。
將樣品(1.0g)在乙醇中重結晶，得到0.9g具有如下物理特性的黃色晶體mp289-292℃1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，2H)，6.70(s，2H)，3.39(s，4H)IR(KBr)3390，1633，1556，1447，1311，1267，1144cm-1MS(Cl)m/z275(M＋1)計算值C9H8Cl2N4O2C，39.29；H，2.93；N，20.37.實測值C，39，37；H，2.92；N，20.40.D2—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)到2—〔(2，6—二氯—4—氨基苯基)亞氨基〕咪唑烷二鹽酸鹽(4)的轉化向2加倉的帶搪瓷襯里的不銹鋼高壓反應器中加入(3)(150g，0.55mol)、甲醇(1.5L)和瑞尼鎳催化劑(30g)。瑞尼鎳是在pH10下以水中的懸浮液形式得到的；然而，使用前用水(5×300ml)和甲醇(3×300ml)洗滌該物質。最終水洗物的pH為7.0。
將容器密封，充入氫氣至壓力為50Psi，并將混合物于23℃下攪拌22小時。得到的懸浮液通過Celite過濾除去催化劑，用甲醇充分洗滌過濾器上的物料。濾液和洗液置于10升旋轉蒸發儀燒瓶中，氯化氫氣體鼓泡進入溶液直至反應混合物的pH為1.0。80克(2.2mol)氯化氫從該容器中排出。溶劑用旋轉蒸發儀除去，殘留固體與2—丙醇(1L)混合。再一次用旋轉蒸發儀除去溶劑，將奶油色固體用2—丙醇(600ml)研制。經過1小時后，過濾收集固體，用2—丙醇和叔丁基甲基醚洗滌，在60℃、20mmHg下干燥15小時，得到167g(96％)的(4)。mp260℃(dec)1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.22(bs，1H，可變換的)，8.39(bs，2H，可變換的)，7.58(bs，3H，可變換的)，6.81(s，2H)，3.64(s，4H)IR(KBr)3130，2880，1644，1589cm-1MS(Cl)m/z245(M＋1).E2—〔(2，6—二氯—4—氨基苯基)亞氨基〕咪唑烷二鹽酸鹽(4)到2—〔(2，6—二氯—4—氨基苯基)亞氨基〕咪唑烷鹽酸鹽(5)的轉化向裝有機械攪拌器、溫度計的5升三頸圓底燒瓶中加入(4)(150g，0.47mol)和水(5L)。滴加入5M的氫氧化鈉水溶液調節懸浮液的pH至6.5，將得到的懸浮液冷卻2小時至5℃。過濾收集灰白色的固體，用水(2L)和叔丁基甲基醚(1L)洗滌，在60℃、20mmHg下干燥24小時，得到115g(87％)的(5)。F重結晶將10g(5)的樣品在水中重結晶、在80℃、1mmHg下干燥24小時，得到5.6g白色晶體。
重結晶的晶體具有如下物理特性mp300℃1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H，可變換的)，8.35(bs，2H，可變換的)，6.70(s，2H)，6.02(s，2H，可變換的)，3.62(bs，4H)IR(KBr)3402，3304，3200，3130，1652，1614，1592，1500，1470cm-1MS(Cl)m/z245(M＋1)計算值C9H10Cl2N4HClC，38.39；H，3.94；N，19.90；Cl，37.78.實測值C，38.36；H，3.91；N，19.83；Cl，37.77.
實施例22〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕六氫化嘧啶的合成用冰/甲醇浴將甲苯(10ml)中含1.6Sml(0.02mol)1，3—二氨基丙烷的溶液冷卻至-10℃。用30分鐘的向該溶液中滴加甲苯(10mL)中的2，6—二氯—4—硝基苯基異硫氰酸酯(2.45g，0.01mol)，反應生成一種紅色油狀物。反應物再攪拌2小時，然后在回流下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，再用30ml 1M的HCl處理。過濾掉一些不溶物后，將兩相混合物分離，用1M NaOH將水相堿化至pH為9。過濾收集得到的黃色沉淀，用水洗，再用己烷洗，風干，得到0.6g(21％)產物。mp265℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.1(S，2H)；6.92(bs，2H)；3.19(m，4H)；1.78(m，2H)MS(Cl)m/z289(M＋1)實施例32—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕六氫化—1，3—二氮雜的合成10ml甲苯中含1.76g(0.02mol)1，4—二氨基丁烷的溶液被冷卻至-10℃，并用30多分鐘滴加10ml甲苯中的2，6—二氯—4—硝基苯基異硫氰酸酯(2.456g，0.01mol)。腹到的混合物另行攪拌1小時，再于回流下加熱過夜。反應物冷卻至室溫，用30ml 1M HCl處理。水相用1M NaOH調節至pH9，將得到的黃色沉淀過濾，先用水再用己烷洗滌，風干，得到0.92g(30％)的產物。mp233℃(dec)1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(S，2H)；6.48(bs，2H)；3.03(bs，4H)；1.52(bs，4H)MS(Cl)m/z303(M＋1)下面的實施例用于說明硝基可樂寧的另一合成方法(步驟31，和方法2)。實施例4說明硫脲游離堿(7)的分離。實施例5至9說明利用備選的堿(咪唑，金屬醇鹽，金屬氫氧化物，或金屬碳酸鹽)從(7)合成硝基可樂寧(3)。實施例9進一步說明不用前述步驟B，同時進行中和和硝基苯基硫脲鹽酸鹽(6)轉化為硝基可樂寧(3)。硝基可樂寧可再經步驟4至6轉化成鹽酸氨基可樂寧。
實施例41—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲游離堿(7)的分離。A1—(2—氯乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲乙二胺溶劑化物(2)到1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)一硫脲鹽酸鹽(6)的轉化硫脲復合物(2)(106.7g，0.28mol)懸浮于1L甲醇中，通入HCl氣體直到混合物的pH達到約1—2，使復合物溶解，固體沉淀。固體經過濾被除去，在旋轉蒸發儀上除去濾液中的溶劑。得到的黃色固體殘留物用2—丙醇研制，過濾收集。固體產物用2—丙醇洗滌，風干，得到95.3g(92％)的鹽酸硫脲(6)。mp215℃.計算值％C，31.27％；％H，3.21％；％N，16.21％，實測值％C，31.18％；％H，3.29％；％N，16.25％。1H NMR(DMSO-d5)2.98ppm，(brm，2H)，3.7ppm，(q，2H)，8.4ppm(s，2H).B1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲鹽酸鹽(6)到1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)—硫脲游離堿(7)的轉化鹽酸硫脲(6)(5.0g，14.47mmol)懸浮于10ml二氯甲烷中，加入一份三乙胺(4ml，28.93mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，得到的黃色固體經過濾而收集。產物于室溫下真空干燥，得到3.6g(80％)的黃色固體硫脲(7)。
mp205℃.計算值C9H10C12N4O2S■0.5H2O ％C，34.96％；％H，3.26％；％N，18.12％；％S，12.37％.實測值％C，33.97％；％H，3.49％；％N，17.61％；％S，10.08％.MS；m/z 309(MH+).NMR；2.95ppm(t，2H)，3.4ppm(t，2H)，8.4ppm(s，1H).
實施例52—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)的合成硫脲(7)(0.50g，1.6mmol)懸浮于10ml正丙醇中，加入碳酸銫(0.53g，1.6mmol)。當顏色由黃色變為橙色時，在室溫下攪拌黃色懸浮液大約30分鐘。在回流下加熱混合物約24小時，接著在旋轉蒸發儀上除去溶劑。殘留物在1M HCl和乙酸乙酯間分配，用1N NaOH調節水相pH至8—9。得到的黃色固體經過濾而收集，依次用水和己烷洗滌，再進行風干，得到0.10g(23％)的硝基可樂寧(3)。
實施例62—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)的合成硫脲(7)(0.28g，0.91mmol)懸浮于10ml的叔丁醇中，再加入叔丁醇鉀(0.10g，0.91mmol)。在回流下加熱黃色混合物，顏色變為橙色，然后緩慢變回到黃色并伴隨有固體的沉淀。繼續加熱大約24小時，然后在旋轉蒸發儀上除去溶劑。殘留物在1M HCl和乙酸乙酯間分配，用1N NaOH調節水相pH至8—9。得到的黃色固體經過濾而收集，依次用水和己烷洗滌，再進行風干，得到0.10g(40％)含有微量較高Rf的雜質(用TLC法檢測)的硝基可樂寧。
實施例72—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)的合成硫脲(7)(0.50g，1.6mmol)懸浮于10ml的甲苯中，再加入咪唑(0.16g，1.6mmol)。在回流下加熱黃色混合物約24小時，再冷卻至室溫并用1M HCl處理。分離出水相，甲苯相用1M HCl提取，用1N NaOH調節混合水相的pH至8—9。得到的黃色固體經過濾而收集，依次用水和己烷洗滌，再進行風干，得到0.30g(68％)含有微量較高Rf的雜質(用TLC法檢測)的硝基可樂寧。
實施例82—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)的合成硫脲(7)(0.36g，1.1mmol)懸浮于10ml甲苯中，再加入過量的芐胺(1ml)。在回流下加熱混合物約4小時，接著在旋轉蒸發儀上除去溶劑。殘留物在1M HCl和乙酸乙酯間分配。用1N NaOH調節水相pH至8—9。得到的黃色固體經過濾而收集，依次用水和己烷洗滌，再進行風干，得到0.05g(15％)硝基可樂寧。
實施例92—〔(2，6—二氯—4—硝基苯基)亞氨基〕咪唑烷(3)的合成硫脲復合物(2)(2.0g，5.5mmol)懸浮于50ml甲醇中，在室溫下加入HCl氣體直到所有的固體都已溶解(pH1—2)。在冰浴中將溶液冷卻至約0℃，得到的沉淀經過濾而除去。在旋轉蒸發儀上除去濾液中的溶劑，殘留物懸浮于25ml水中，再加入固體氫氧化鈉(0.88g，22.0mmol)。在回流下加熱黃色懸浮液約48小時，其后的TLC分析(硅膠，乙酸乙酯)表明沒有未環化的硫脲，存在對應于硝基可樂寧(3)的單一產物。將反應混合物冷卻至室溫，固體產物經過濾而收集，依次用水和己烷洗滌，再于60℃下在真空烘箱中干燥約16小時，得到1.0g(68％)黃色固態的硝基可樂寧。
已參考一些優選的實施例說明了本發明；然而，應該理解，在不改變其精粹或基本特征的前提下，也可以其它特定方式或其變化方式實施本發明。因此，上述實施例被視為說明性的而不是限制性的，本發明的范圍由所附權利要求確定而不是由上述實施例限定。
權利要求
1.一種式(I)新復合物 其中Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被選自Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基的一個或多個基團所取代；NO2在對位或鄰位上；n是1至4。
2.權利要求1的復合物，其中NO2在對位上。
3.權利要求2的復合物，其中Ar是2，6—二氯苯基。
4.權利要求3的復合物，其中n是2。、
5.將權利要求1的復合物(I)在回流加熱下、在溶劑中反應制備式(II)化合物的方法 其中Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被選自Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基的一個或多個基團所取代；NO2在對位或鄰位上；n是1至4。
6.權利要求5的方法，其中，反應溫度在約75℃至約130℃之間。
7.權利要求5的方法，其中，所述溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、鄰二氯苯、正丙醇和水。
8.權利要求7的方法，其中，所述溶劑包含甲苯。
9.式(II)化合物的制備方法 它包括，使式(III)化合物 其中Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被選自Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基的一個或多個基團所取代；NO2在對位或鄰位上；n是1至4；與選自二氨基烷烴、咪唑、金屬氫氧化物、金屬醇鹽或金屬碳酸鹽的堿在升高的溫度下反應。
10.權利要求9的方法，其中，所述堿是氫氧化鈉。
11.權利要求9的方法，其中，所述反應溫度在約75℃至約130℃之間。
12.權利要求9的方法，其中，溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、鄰二氯苯、正丙醇和水。
13.權利要求11的方法，其中，溶劑包含甲苯。
14.制備可樂寧衍生物的方法，包括以下步驟(a)通過向脂肪烴或芳香烴溶劑中的硝基苯胺中加入二氯硫化碳，加入二甲基甲酰胺或金屬碳酸鹽，并加熱混合物至回流，將取代的或未取代的鄰或對硝基苯胺轉化成相應的異硫氰酸硝基苯酯；(b)通過在或低于室溫下向脂肪烴或芳香烴溶劑中的烷基—α，ω—二胺中緩慢加入該異硫氰酸硝基苯酯，將得自步驟(a)的異硫氰酸硝基苯酯轉化為相應的復合物—ω—氨烷基硝基苯硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物；(c)通過加熱溶劑中的復合物至回流，將ω—氨烷基硝基苯硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物直接環化為相應的雜環產物；以及(d)通過在醇溶劑中與氫和瑞尼鎳催化劑反應、再用HCl處理，將步驟(C)的硝基苯基產物轉化成相應的氨基苯二鹽酸鹽。
15.權利要求14的方法，還包括將二鹽酸鹽轉化成一鹽酸鹽的步驟。
16.權利要求15的方法，還包括將產物在水中重結晶的步驟。
17.權利要求14的方法，其中，步驟(a)、(b)和(c)中使用的溶劑包含甲苯。
18.權利要求14的方法，其中，步驟(d)中使用的溶劑包含甲醇。
19.制備4—氨基可樂寧的方法，包括以下步驟(a)通過向脂肪烴或芳香烴溶劑中的硝基苯胺加入二氯硫化碳，加入二甲基甲酰胺，并加熱混合物至回流，將2，6—二氯—4—硝基苯胺轉化為2，6—二氯—4—硝基苯異硫氰酸酯；(b)通過在或低于室溫下向非羥基溶劑中的乙二胺中緩慢加入該異硫氰酸硝基苯酯，將得自步驟(a)的異硫氰酸硝基苯酯轉化成1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)硫脲乙二胺溶劑化物；(c)通過在回流下加熱混合物，將1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯)硫脲乙二胺溶劑化物直接環化成2—〔(2，6—二氯—4—硝基苯)亞氨基〕咪唑烷；(d)通過與甲醇中的瑞尼鎳反應，再用鹽酸處理，將步驟(c)的硝基苯產物轉化成2—〔(2，6—二氯—4—氨基苯)亞氨基〕咪唑烷二鹽酸鹽；(e)將二鹽酸鹽轉化為一鹽酸鹽。
20.權利要求19的方法，還包括將產物在水中重結晶的步驟。
21.權利要求19的方法，其中，步驟(a)、(b)和(c)中使用的溶劑包含甲苯。
22.制備可樂寧衍生物的方法，包括以下步驟(a)通過向脂肪烴或芳香烴溶劑中的硝基苯胺中加入二氯硫化碳，加入二甲基甲酰胺或金屬碳酸鹽，并加熱混合物至回流，將取代的或未取代的鄰或對硝基苯胺轉化為相應的異硫氰酸硝基苯酯；(b)通過在或低于室溫下向脂肪烴或芳香烴溶劑中的烷基—α，ω—二胺中緩慢加入該異硫氰酸硝基苯酯，將得自步驟(a)的異硫氰酸硝基苯酯轉化成相應的復合物—ω—氨烷基硝基苯基硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物；(c)通過向含有ω—氨烷基硝基苯基硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物的甲醇中加入HCl氣體直至混合物pH達到約1—2、并從甲醇中過濾ω—氨烷基硝基苯基硫脲氫氯化物，將ω—氨烷基硝基苯基硫脲烷基—α，ω—二胺溶劑化物轉化成相應的ω—氨烷基硝基苯基硫脲鹽酸鹽；(d)通過在回流下加熱在含有氫氧化鈉的水中加熱回流該ω—氨烷基硝基苯基硫脲鹽酸鹽，將ω—氨烷基硝基苯基硫脲鹽酸鹽直接環代成相應的雜環；(e)通過在醇溶劑中與氫和瑞尼鎳催化劑反應、再用HCl處理，將步驟(d)的硝基苯基產物轉化為相應的氨基苯基二鹽酸鹽。
23.權利要求22的方法，還包括將二鹽酸鹽轉化成一鹽酸鹽的步驟。
24.權利要求23的方法，還包括將產物在水中重結晶的步驟。
25.制備4—氨基可樂寧的方法，包括以下步驟(a)通過向脂肪烴或芳香烴溶劑中的硝基苯胺中加入二氯硫化碳，加入二甲基甲酰胺，并加熱混合物至回流，將2，6—二氯—4—硝基苯胺轉化成2，6—二氯—4—硝基苯異硫氰酸酯；(b)通過在或低于室溫下向非羥基溶劑中的乙二胺中緩慢加入該異硫氰酸硝基苯酯，將得自步驟(a)的異硫氰酸硝基苯酯轉化成1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)硫脲乙二胺溶劑化物；(c)通過向含有該硝基苯基硫脲乙二胺溶劑化物的甲醇中加入HCl氣體直至混合物pH達到約1—2，并從甲醇中過濾1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)硫脲鹽酸鹽，將1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)硫脲乙二胺溶劑化物轉化成1—(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯)硫脲鹽酸鹽；(d)通過在含有氫氧化鈉的水中加熱回流該硝基苯硫脲鹽酸鹽，將1，(2—氨乙基)—3—(2，6—二氯—4—硝基苯基)硫脲鹽酸鹽直接環化為2—〔(2，6—二氯—4—硝基苯)亞氨基〕咪唑烷；(e)通過與甲醇中的瑞尼鎳反應、再用氯化氫處理，將步驟(d)的硝基苯基產物轉化為2—〔(2，6—二氯—4—氨基苯基)亞氨基〕咪唑烷二鹽酸鹽；(f)將二鹽酸鹽轉化成一鹽酸鹽。
26.權利要求25的方法，還包括將產物在水中重結晶的步驟。
27.權利要求25的方法，其中，步驟(a)和(b)中使用的溶劑包含甲苯。
全文摘要
已發現一種制備可樂寧衍生物的新方法，它比以前所知的方法用時更短、費用更低、更安全。還發現了式(I)的新硫脲復合物，式中Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被選自Cl、F、Br、I、C
文檔編號C07D239/14GK1123026SQ95190072
公開日1996年5月22日 申請日期1995年2月7日 優先權日1994年2月8日
發明者D·R·皮爾斯, W·D·迪安, M·F·迪森 申請人:阿爾康實驗室公司