鹵代二氟乙酸烷基酯的制備方法

專利名稱：鹵代二氟乙酸烷基酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及借助1，1-二氟四鹵代乙烷與醇的反應直接制備鹵代二氟乙酸烷基酯的方法。
鹵代二氟乙酸烷基酯是合成藥物和植物保健產品的中間體。
獲得這些鹵代二氟乙酸烷基酯的方法已經記載了很多。
這些方法中最普遍采用的是醇與鹵代二氟乙酸反應，或優選與相應的氟化物和氯化物反應。
根據大量的各種技術方法可以得到這些鹵代二氟乙酰鹵(氟化物或氯化物)。
US5,259,938記載了一種在通式為M(CF2)nCHxCly的氯化物存在下，(其中x＝1或2，x＋y＝3)借助光化學氧化反應制備ω-鹵代二氟乙酰氯M(CF2)nCOCl的方法，其中M＝F或Cl，n為1～10。
有機化學雜志(The Journal of Organic Chemistry，33(2)P816-9(1968))敘述了一種得到溴代二氟乙酰氯的方法，包括以下步驟—→CF2BrCFBrOCH3CF2BrCFBrOCH3＋2ClSO3H—→CF2BrC(O)Cl
相對于四氟乙烯C2F4，CF2BrC(O)Cl的最后產率小于30％。
從C2F4也可以得到二氟鹵乙酰氟。
具體而言，按照以下步驟能獲得溴代二氟乙酰氟，它記載在申請號為JP8240434公開的日本專利申請中CF2BrCF2Br(得自)＋SO3(或HSO3F)得到含有BrCF2CF2OSO2基團的中間體。
這種中間體與H2SO4或KF/四氫噻吩砜一起加熱，產生溴代二氟乙酰氟CF2BrC(O)F。
但是，最常引用的方法是在汞鹽存在下，進行1，1-二氟代四鹵乙烷如CF2BrCFClBr、CF2ClCCl3的硫酸水解。
因止，D.Moret和F.Dawans(Tetrahedron，33(12)PP.1445-7)指出，由氯代三氟乙烯的溴化反應得到的1，2-二溴氯三氟乙烷，在HgO存在下，在發煙硫酸介質中按以下反應水解在30-40％發煙硫酸中，相對于CF2BrCFClBr的量，用于活化反應的HgO量約為1％(重量)。如果發煙硫酸的濃度大于60％，可以省去氧化汞。
DE1020970記載了依照以下相似的方法制備CF2ClC(O)Cl，該方法是在HgSO4存在下，溫度約為50℃時，CF2ClCClBr2和發煙硫酸反應，反應式是在氣相中，由催化氯化作用可以純化CF2ClC(O)Cl，然后借助分餾作用分離。
還應指出，此反應能夠從全鹵化鏈烯氧化物開始，例如四氟環氧乙烷或 EP380129敘述了按下述反應制備CF2BrC(O)F注Et為乙基 最后，應指出Chang-Ming Hu等人(Journal of Fluorine Ch-emistry，49(1990)P.275-280)描述了一種鹵代乙烷轉化成相應酸的較普通的方法，其借助于化學計量的聚氟全鹵烷與過硫酸銨和甲酸鈉形成的氧化還原化合物進行反應。
因此按照下述反應1，1-二氟四氯乙烷轉化為氯代二氟乙酸(產量66.5％-轉化率100％)。
在30℃、空氣鼓泡的DMF(二甲基甲酰胺)介質中完成反應。反應一結束，把介質倒入水中，用醚萃取該強酸性溶液。醚萃取物用NaHCO3水溶液中和。水相蒸發至于，殘留物(CF2ClCO2Na)吸收在濃縮的H2SO4中，然后被蒸餾。
所有這些方法還有很多的缺點，它們大部分用腐蝕性的反應介質(發煙硫酸-濃縮的H2SO4)、危害環境的催化劑(汞鹽)，或者采用的反應容易釋放出腐蝕性氣體如HF。一方面，這要求有專用和昂貴的設備(涂有PVDF或PTPE)；另一方面，如果要保護環境，就需要進行復雜的廢水處理。
另外，應提到某些堿性物質難以獲得或操作有危險性，并且需要很特別的設備。
本發明主題的方法是從可容易得到的反應劑直接而簡單地獲得高產量的如下式的鹵代二氟乙酸烷基酯 其中X表示氟、氯、溴或碘原子，R表示直鏈或支鏈的脂肪族烴基，含碳原子數為1～10，優選是1～6；本方法的特征是，在氧存在和自由基發生條件下，式II的1，1-二氟四鹵代乙烷與醇ROH(III)反應。
CF2XCY2Z (II)其中X和式(I)中含義一樣，Y和Z表示溴、氯或碘原子且是相同或不同的，R和式(I)中的含義一樣。
本發明可用的1，1-二氟四鹵代乙烷(II)，為下式的化合物CF2BrCCl2Br，CF2ClCCl2I，CF2BrCCl2I，CF3CBr3，CF3CCl3，CF2ClCCl3，CF2ClCCl2Br.
所有這些化合物用已知方法獲得，不是本發明的主題。
本發明可以利用的醇ROH為甲醇、乙醇、丙醇、正-丁醇和2-乙基己醇。
根據本發明，為了產生自由基，可以使用化學引發劑或光化學引發劑。
根據第一種方式，反應在化學引發劑存在下進行，這些引發劑例如有機過氧化物如過氧化苯甲酰、過氧化月桂酰、過氧化乙酰基環己烷磺酰、過氧化異丁酰、過氧化二氯乙酰、過氧化三氯乙酰；有機氫過氧化物，如叔-丁基過氧化氫、叔戊基過氧化氫、枯烯過氧化氫、萜烷過氧化氫；過二碳酸酯，如過二碳酸乙酯、過二碳酸乙基己酯、過二碳酸異丙酯、過二碳酸異丁酯、鯨蠟醇過二碳酸酯、過二碳酸環己酯、過二碳酸肉豆蔻酯、過二碳酸叔-丁基環己酯；過新癸酸(perneodecanoate)叔-丁基酯、過新癸酸枯基酯；過甲氧基乙酸叔-丁基酯；過乙氧基乙酸叔-丁基酯；和偶氮化合物，如2，2′-偶氮二-(2，4-二甲基戊睛)、1，1-偶氮二(環己烷睛)和偶氮二(異丁睛)。
在這些化學引發劑中，優選用偶氮化合物，特別是偶氮二(異丁睛)，以后稱為AIBN。
一般，相對于所用的1，1-二氟代四鹵乙烷，化學引發劑的用量為0.01mol％～10mol％，優選0.5mol％～5mol％。
根據第二種方式，其中的自由基發生劑是光化學引發劑，反應在光照射下進行，光的波長λ至少等于200nm，優選在260nm～800nm。
一般來說，當按第一種方式反應時，通過讓1，1-二氟四鹵代乙烷(II)與醇ROH(III)和化學引發劑接觸，然后加熱所得的混合物，同時用氧氣或以惰性氣體例如氮氣、氦氣或氬氣稀釋的氧氣鼓泡，由此制備式(I)的產物。
在采用第二種方式時，用氧氣或以一種惰性氣體如氮氣、氦氣或氬氣稀釋的氧氣鼓泡的同時，對由反應試劑(II)和(III)組成的混合物進行光照射。
醇ROH(III)與1，1-二氟四鹵代乙烷(II)的摩爾比大于或等于1，優選小于5。
根據上述兩種方式中任意一個優選的實施方案，醇ROH同時用作反應試劑和溶劑。在上述那些條件下，(III)∶(II)的摩爾比可以在較大程度上變化。它們的比值至少等于1，最大等于30，優選在5和20間。
在非醇溶劑介質下進行反應并不超出本發明的范圍。這種溶劑必須既不和反應試劑(II)和(III)反應，也不影響所形成的產物(I)。而且，在操作條件下必須是完全惰性的。
根據本發明，反應是在用空氣或氧氣或富氧空氣鼓泡條件下完成的。通常在大氣壓下(105Pa)進行，但是在不同壓力下反應并不脫離本發明的范疇。
根據上述兩種方式，溫度可在較大程度上變化，一般在20℃-150℃，優選在50℃-100℃。為維持反應溫度在上述限定內，有可能需要對反應介質進行冷卻。
反應持續的時間可在較大程度上變化，特別是按第二種方式操作時，光照射時間可以從15分鐘到80小時。
所用的照射源是產生波長200nm～800nm電磁輻射的任何裝置(汞蒸汽燈、氖燈、激態原子燈(excimer lamps)、激光器等)。
本發明特別適用于制備溴代二氟乙酸乙酯、氯代二氟乙酸乙酯和三氟乙酸乙酯。
借助本領域技術人員已知的方法即一次或多次蒸餾，從反應介質中分離得到產物，目的是從未轉化的反應試劑中分離產物，如果需要，可以再循環利用未反應的反應試劑，尤其是當醇ROH同時用作反應試劑和溶劑時。
產物用氣相色譜分析，用核磁共振鑒定。
本發明主題的方法能在溫和操作條件下、無需利用特殊和麻煩的物料，經1，1-二氟四鹵代乙烷和醇之間簡單的反應直接得到鹵代二氟乙酸烷基酯(I)。而且，流出物由稍有或沒有腐蝕性的產物組成，如需要可再循環利用而無需特殊純化處理。
下面的實施例闡述本發明。
實施例1把含有42.5g(或0.145mol)的CF2BrCCl2Br和102.5g(或2.22mol)的乙醇的145g乙醇溶液放入傳統的反應器中，反應器裝有一個渦輪式攪拌器、一個冷凝器、一個溫度監測器和一個用作氣體入口的浸管。
然后，加入1.18g偶氮二異丁睛(AIBN)，相應的摩爾數等于所用鹵代乙烷的5％。
反應介質在攪拌和空氣鼓泡(平均流速7l/h)下溫度升到65℃。
10小時后，觀測到CF2BrCCl2Br的轉化率是50％，溴代二氟乙酸乙酯的產率是42％(經氣相色譜測定)。
鑒定溴代二氟乙酸乙酯在Brucker型號AC300多核裝置上質子(1H)、碳13(13C)和氟19(19F)核磁共振(NMR)(頻率1H＝300.13MHz，13C＝75.47MHz，19F＝282.4MHz)。
NMR鑒定 ·13C NMR譜(溶劑＝CDCl3)δa＝108.8ppmδb＝159.5ppmδc＝64.5ppmδd＝13.5ppm·19F NMR譜(溶劑＝CDCl3/外標物三氟乙酸)δ(CF2Br)＝-16.8ppm偶合常數1JC-F＝314Hz偶合常數2JC-F＝31Hz·1H NMR譜(溶劑＝CDCl3/內標物四甲基硅烷)δ(CH2)＝4.42ppmδ(CH3)＝1.40ppm)實施例2把含有45g(或0.153mol)的CF2BrCCl2Br和105g(或2.28mol)的乙醇的150g乙醇溶液放入傳統的反應器中，反應器裝有一個渦輪式攪拌器、一個冷凝器、一個溫度監測器和一個用作氣體入口的浸管。
然后，加入0.3g偶氮二異丁睛(AIBN)，相應的摩爾數等于所用鹵代乙烷的1.2％。反應介質在攪拌和空氣鼓泡(流速7l/g)下溫度升到65℃。反應1.5小時后，觀測到CF2BrCCl2Br轉化率是57％，溴代二氟乙酸乙酯的產率是51.3％。
實施例3把含有45g(或0.22mol)CF2ClCCl3(F112a)和105g(或2.28mol)乙醇的150g乙醇溶液放入和實施例2相同的裝置中。
然后，加入0.72g AIBN，相對于所用的F112a為2mol％。
得到F112a的轉化率是73.4％，氯代二氟乙酸乙酯的產率是23％。
NMR鑒定 ·13C NMR譜(溶劑＝CDCl3)δa＝116.9ppmδb＝159.2ppmδc＝64.5ppmδd＝13.7ppm·19F NMR譜(溶劑＝CDCl3/外標物TFA)δ(CF2Cl)＝-15.4ppm1JC-F＝300Hz2JC-F＝34.5Hz·1H NMR譜
(溶劑＝CDCl3/內標物TMS)δ(CH2)＝4.4ppmδ(CH3)＝1.4ppm實施例417.5g(60毫摩爾)CF2BrCCl2Br和42g乙醇引入裝有一個攪拌器的125cm3玻璃反應器中。然后，反應器進行同軸照射(coaxialirradiation)(4×8W燈，365nm，“Rayonet”型裝置)，借助于空氣流冷卻反應器外部以保持反應介質溫度在25℃。
照射60小時后，氣相色譜分析粗反應混合物顯示4.5gCF2BrCCl2Br未轉化，形成7.5g溴代二氟乙酸乙酯。CF2BrCCl2Br的轉化率是73.8％，溴代二氟乙酸乙酯的摩爾產率是61.5％。實施例5把含有90.83g(或0.31mol)CF2BrCCl2Br和219.17g(4.76mol)乙醇的310g乙醇溶液注入具有300cm3可用體積、有一個中央燈(15W燈，λ365nm)的光反應器中。一個外部泵確保反應溶液保持循環。
借助反應器夾套中的循環水，反應介質的溫度維持在環境溫度水平。
另外，空氣以平均流速3l/h連續注入反應器底部。
打開燈。
65小時后，CF2BrCCl2Br的轉化率是58.8％，溴代二氟乙酸乙酯的產率為55％。
氣相色譜法檢測上述化合物。實施例6把含有90g(0.30mol)CF2BrCCl2Br和210g乙醇的300g乙醇溶液放入與實施例5一樣的裝置中。
空氣流速為7l/h，反應介質溫度達65℃。
反應15小時后，觀測到CF2BrCCl2Br的轉化率是88％，溴代二氟乙酸乙酯的產率是66.5％。實施例7把47.1g(0.147mol)CF3CBr3和103g(2.23mol)乙醇放入一個傳統的反應器中，此反應器裝有一個渦輪式攪拌器、一個冷凝器、一個溫度監測器和一個用作氣體入口的浸管。
然后，加入0.3g AIBN，相對于鹵代乙烷是1.24mol％。在攪拌和空氣鼓泡(7l/h)下，加熱反應介質到65℃。
反應13小時30分鐘后，相對于鹵代乙烷，得到CF3CBr3轉化率是21.7％，三氟乙酸乙酯的產率是17％。實施例8把45g(0.152mol)CF2ClCCl2I和105g(2.28mol)乙醇一起放入與實施例7一樣的裝置中。
然后，加入0.5g AIBN，相對于鹵代乙烷是2mol％。在攪拌和空氣鼓泡(7l/h)下，反應介質加熱到65℃。
反應8小時后，相對于鹵代乙烷，CF2ClCCl2I幾乎全部轉化，所得氯代二氟乙酸乙酯的產率為65％。
權利要求
1.直接制備下式鹵代二氟乙酸烷基酯的方法 其中X表示氟、氯、溴或碘原子，R表示直鏈或支鏈的脂肪族烴基，含碳原子數為1～10，特征是在氧存在和自由基產生條件下，如式(II)的1，1-二氟代四鹵乙烷與醇ROH(III)反應，CF2XCY2Z(II)ROH (III)其中X和式(I)中含義一樣，Y和Z表示溴、氯或碘原子且是相同或不同的，R和式(I)中的含義一樣。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于式(II)的1，1-二氟四鹵代乙烷是下式的化合物CF2BrCCl2Br、CF2ClCCl3、CF3CCl3、CF3CBr3和CF2ClCCl2I。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于醇ROH(III)是乙醇。
4.根據權利要求1-3的方法，其特征在于醇ROH(III)與1，1-二氟代四鹵乙烷(II)的摩爾比大于或等于1，優選小于5。
5.根據權利要求1-3的一種方法，其特征在于醇ROH同時用作反應試劑和溶劑。
6.根據權利要求1-3和權利要求5的一種方法，其特征在于醇ROH(III)與1，1-二氟四鹵代乙烷(II)的摩爾比最小等于1，最大等于30。
7.根據權利要求6的方法，其特征在于(III)∶(II)摩爾比為5～20。
8.根據權利要求1-7中的一項方法，其特征在于自由基發生劑是化學引發劑。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于化學引發劑是偶氮化合物。
10.根據權利要求9的方法，其特征在于偶氮化合物是偶氮二(異丁睛)。
11.根據權利要求1-7中的一項方法，其特征在于用光化學引發的方法產生自由基。
12.根據權利要求11的方法，其特征在于光化學引發包括用波長λ至少等于200nm的光照射。
13.根據權利要求12的方法，其特征在于波長λ在260nm～800nm。
14.根據權利要求1-13中的一項方法，其特征在于溫度在20℃～150℃。
15.根據權利要求1-14中的一項方法，其特征是在空氣存在下完成。
全文摘要
本發明涉及制備鹵代二氟乙酸烷基酯的方法。該方法包括在空氣和/或氧與自由基發生劑存在的情況下，1，1-二氟四鹵代乙烷與醇反應。
文檔編號C07C67/00GK1131659SQ9512154
公開日1996年9月25日 申請日期1995年12月5日 優先權日1994年12月5日
發明者吉勒斯·德賴旺, 讓-菲利普·吉勒特, 克里斯托弗·魯平, 阿蘭·沃蒂爾 申請人:埃爾夫阿托化學有限公司