閉大環內酯和閉氮雜內酯類新化合物以及它們的制備方法

專利名稱：閉大環內酯和閉氮雜內酯類新化合物以及它們的制備方法
技術領域：
本發明涉及閉大環內酯和閉氮雜內酯(Secoazalide)類新化合物，這類化合物是制備新大環內酯和氮雜內酯(azalide)抗菌素的潛在中間體，本發明還涉及這類化合物的制備方法。
紅霉素A是一種有價值的大環內酯抗菌素，它的結構特征是，14元內酯環，C9位有一酮基(見于MeGuire，Antibiot，Chemother.，1952，2，281)。40多年來，紅霉素A一直被看作是治療格蘭氏陽性細菌感染的安全而又有活性的抗菌素。使用紅霉素A作為人用藥品的主要缺點是，它對格蘭氏陰性菌株作用的范圍有限，它在許多病人的胃部不能耐受，以及在酸性介質中失活，生成無活性的代謝產物脫水紅霉素。通過C9位酮基或C6和/或C12位羥基的化學轉化，可以成功地抑制紅霉素A的糖苷配基環的螺環化作用。例如C9位酮基用鹽酸羥胺進行肟化，接著使得到的9(E)-紅霉素A肟進行Beekmam重排，并將生成的雙環6，9-亞氨基醚還原，得到9-脫氧-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A，這是第一個15元大環氮雜內酯環的大環內酯(見于Kobrehel G.et al.，US Pat.4,328,334，5/1982)。按照Eschweiler-Clark方法進行9α-氨基的還原性甲基化反應，合成了氮雜內酯類新抗菌素9-脫氧-9α-甲基-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A(Azithromycin)(見于Kobrehel G.et al.，BEPat.892357，7/1982)。除包括格蘭氏陰性細菌和胞內微生物在內的廣抗菌譜外，azithoomycin還具有往用藥部位的專屬的轉運機制，半衰期長，以及治療周期短等特征。
目前報道了紅霉素A和B的C1內酯通過水解和醇解生成對應的閉酸或酯(見于Martin S.F.，J.Am，Chem，Soe.，1991，113，5478-5480)。還報道了在堿催化下大環開環，生成C1羧酸酯(見于Waddel S.T.and Blizzard T.A.，WO94/15617，7/1994)。還報道了將9-脫氧-8α-氮雜-8α同(型)紅霉素A以及具有不同片段的9-脫氧-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A的東部8α-氮雜(C-1/C8)與9α-氮雜-(C1/C9)片段結合，這樣構成西部分子部分，從而生成新的大環內酯和氮雜內酯環。應當強調，若考慮C9碳原子上的額外亞乙基，那么上面提到的制得的C1/C9線性片段就不同于對應的Azithromycin片段。
按照我們現有的文獻知識，還沒有通式(I)的氮雜內酯族大環內酯抗菌素的線性9α-氮雜內酯片段的報道， 其中R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，也未見它們與無機酸或有機酸加成的可以藥用的鹽的報道。取代基R3和R4表征了所述通式(I)的化合物的兩種端基異構體形態，它們的結構差別僅在于C9碳的手性中心的構型。盡管C9碳的立體化學尚未確立，但對于其中R3為CH3的化合物來說，根據這些化合物的化學位移與原料C8(R)構型的6，9-亞氨基硅的化學位移類似，認為是(R)-構型。
本發明還涉及至今尚未報道的制備通式(I)的化合物的中間體及制備方法。這些中間體的結構用通式(II)表示，其中
X為O或NoR7，其中R7為H，酰基或芳磺酰基，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或酰基，Y為O或NH，Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，R8為H或酰基，R9為H，酰基或芳磺酰基，R10和R11相同，為氫或酰基。
本發明還涉及它們和無機酸或有機酸生成的可以藥用的加成鹽。
一般可以說，在通式(I)和(II)的新化合物上，分子的包括兩種糖的“東”部分在結構上與紅霉素A6，9-亞氨基醚或9-脫氧-9α-氮雜-9α-同(型)紅霉素A的大環內酯環的對應的C1/C9片段相同，而“西”部分代表具有末端未取代或取代的初級基原料亞氨基醚的C1甲酯基或未取代或取代C10/C15片段，或代表相同的片段反過來連接到C1原子上，生成迄今尚未報道的新的C1酰胺，而不是C1內酯。
通式(I)的新的9α-氮雜內酯片段，以及它們與無機酸或有機酸生成的可以藥用的加成鹽，其中 R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，可使用通式(III)的紅霉素A6，9-亞氨基醚為原料，按下法制備， A)在亞氨基水解條件下與酸反應，適當的話，然后與酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適當的話，然后溶劑解，或B)在適宜的無機堿或有機堿的存在下分一步或二步與鹽酸羥胺反應，適當的話，然后B1)在羥胺基水解的條件下與適宜的無機酸或有機酸反應，適當的話，然后按A)項下描述的方法進行N-和/或O-酰化反應及溶劑解反應，或者適宜的話，B3)與酸酐和酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話，然后進行溶劑解反應，或者適宜的話，B5)在內胺酰化的條件下與適宜的有機堿或無機堿反應，適宜的話，然后與酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話，然后進行溶劑解反應，生成通式(II)的化合物和它們與無機酸或有機酸反應生成的可以藥用的加成鹽，其中 X為O或NoR7，其中R7為H，酰基或芳磺酰基，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或酰基，Y為O或NH，
Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，R8為H或酰基，R9為H，酰基或芳磺酰基，R10和R11相同，為氫或酰基。
適宜的話，進行催化還原，適宜的話，然后用適宜的烷基化試劑在適宜的還原劑存在下進行還原性N-烷基化反應，生成通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4，Y和Z的定義同上。通式(I)和(II)的新化合物的制備可用反應路線1和2描述。
按照方法A)通過酸的作用，最好是冰乙酸的作用，使通式(III)的紅霉素A6，9-亞氨基醚發生亞氨基水解，室溫反應3天，使C9/9α-N鍵斷裂制得通式(II)的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H(反應路線1，2α)，該化合物或者通過無機酸或有機酸在羥胺基水解的條件下作用于按方法B)制得的通式(II)的化合物，其中X為NoR7，其中R7為H，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H，而制得O羥胺基的水解最好在甲醇/HCl的混合物中室溫放置10天，完成反應O得到的具有新的5元內酯環的產物通過普通的梯度萃取方法(PH5.5，6.5和8.3)分離，接著蒸發合并的PH8.3的有機萃取液，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應。
采用普通的方法，以酸酐對獲得的內酯進行酰化反應(見于Jones et al.，J，Med，Chem.，1971，5631和Banaszek et al.，Rocy，Chem.，1969，437637，生成對應的四脂肪酰衍生物。例如在對反應是惰性的溶劑中，最好在吡啶中，室溫下，用乙酸酐進行酰化反應，反應時間為7天，得到通式(II)的2′，4″，11-0，10-N四乙酰化物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為COCH3，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為COCH3(化合物2b)。將2′，4″，11-0，10-N四乙酰化物在甲醇中室溫放置3天，使2′-位的酯基溶劑解，生成通式(II)的4″，11-0，10-N-三乙酰化物，其中R5為H，X、Y、Z，R3，R4，R6，R8和R9與上面提到的四乙酰化合物的定義相同(化合物2c)。用酰氯進行的酰化反應，最好用4-溴苯甲酰氯在惰性溶劑中完成反應，最好用乙醚作溶劑，反應溫度為0℃至50℃，反應3天，得通式(II)的10-N-溴代苯甲酰衍生物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9其中，R8為H，R9為4-溴苯甲酰基(化合物2d)。
通式(III)的紅霉素A，6，9-亞氨基醚和鹽酸羥胺的反應按方法B)完成，在無機堿或有機堿的存在下，在對反應是惰性的溶劑中進行反應，反應分一步或二步進行，反應溫度為25℃至70℃。一步完成反應時，發生C9/9α-N鍵斷裂，并形成C9原子上的羥亞氨基和C10原子上的氨基，生成通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，Y為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為H，這是唯一的產物(反應路線1，3a)。反應時，鹽酸羥胺過量1.1至30摩爾，最好過量5.2摩爾。對反應顯示惰性的典型溶劑為C1-C4醇，最好是甲醇。無機堿可作為酸的受體使用，例如堿金屬碳酸鹽或酸式碳酸鹽，最好是碳酸鈉或碳酸鉀，有機堿亦可用作酸的受體，它們同時又是對反應呈惰性的溶劑。用普通的萃取方法以有機溶劑萃取，即可完成分離，最好用氯代烴，例如在PH10用二氯甲烷進行萃取。如果反應分兩步進行，即在第一步，通式(III)的紅霉素A6，9-亞氨基醚在對反應呈惰性的溶劑中，最好在C1-C4醇中，最好在甲醇中，與至少過量1.3摩爾的上述無機堿或有機堿反應，反應混合物回流，直至亞氨基醚消失(TLC)，得到的產物混合物然后萃取分離，最好用氯代烴例如在PH8用二氯甲烷萃取，第二步將粗產品與鹽酸羥胺在上述無機堿或有機堿的存在下進行反應，該反應不明確。得到的產物混合物用有機溶劑進行梯度萃取，最好是用二氯甲烷在PH8和10進行萃取，合并PH10的有機萃取物，濃縮，得到兩種產物的混合物，其中之一與化合物(3a)相同，另一種是它的通式(II)的C-8(S)對映體，其中X為NOR7，其中R7為H，Y為O，R3為H，R4為CH3，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為H(路線2，3b)。合并PH8的有機萃取液，蒸發，除化合物(3a)和(3b)外，還得到兩種通式(II)的異構C8肟，其中X為NOR7，其中R7為H，Y為O，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同，為H，Z為CH3(路線2，7a和7b)，它們是由于形成C1甲氧基化而同時斷裂C9/9α-N鍵和大環C1內酯的結果。用硅膠柱層析分離得到的化合物(7a)和(7b)，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，適宜的話，然后進行催化還原。
適宜的話，具有末端氨基的肟(3a)和(3b)按照方法A)，用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰基化反應，適宜的話，然后進行溶劑解反應。例如化合物(3a)用乙酸酐進行酰化反應，得到通式(II)的2′，4″11-0，10-N-四乙酰基9(E)-丙酮肟，其中X為NOR7，其中R7為COCH3基，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為COCH3，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為COCH3(化合物3c)，適宜的話，使進行溶劑解反應，最好進行甲醇解反應，生成通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4和R5相同，為H，R6為COCH3，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8和R9相同，為COCH3(化合物3d)。化合物(3a)和(3b)在對反應呈惰性的溶劑中，在無機堿或有機堿的存在下，與酰氯反應，反應溫度為0℃至25℃，得到單取代或二取代的酰基衍生物，適宜的話，用硅膠柱層析分離，用85∶15的二氯甲烷∶甲醇溶劑系統洗脫。最好是化合物(3a)與對甲苯磺酰氯在NaHCO3的存在下，在丙酮中反應3小時，得到通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺酰基，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8為H，R9為對甲苯磺酰基(化合物3e)，或其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R8為H，R9為對甲苯磺酰基(化合物3f)。
適宜的話，化合物(3a)和(3b)在內胺酰化的條件下與堿反應，適宜的話，然后催化還原。上述一級胺的內酰化反應，在室溫下和在無機堿或有機堿的存在下完成，最好在氫氧化銨，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或三乙胺的存在下進行反應，其間，發生C1酰氧基由氧往內部氨基遷移，發生C10/C15西部分子片段的轉化和生成通式(II)的C1酰胺，其中X為NOR7，其中R7為H，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同，為H，Y為NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9基，其中R10和R11相同，為H(路線2，4a和4b)，適宜的話，將它們用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話，進行催化還原。
化合物(4a)和(4b)與酸酐按照方法A)進行N-和/或O-酰化反應，生成2′，4″-O-二酰基-1N-(2，4-O-二酰基)-9(E)丙酮肟。例如化合物(4a)與乙酸酐在吡啶中室溫反應10天，進行乙酰化反應，得到通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為COCH3基，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為COCH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中R10和R11相同，為COCH3(化合物4c)。適宜的話，化合物4c進行溶劑解反應，最好進行甲醇解反應，其間發生2′-位或2′-和9-肟酯基的脫乙酰化反應，生成通式(II)的化合物，其中X為NOR7，其中R7為COCH3基，R3為CH3，R4為H，R5為H，R6為COCH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中R10和R11相同，為COCH3(化合物4d)，或X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4為H，R5為H，R6為COCH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中，R10和R11相同為COCH3(化合物4e)。類似地，用酰氯進行反應，對甲苯磺酰基衍生物(3e)和(3f)亦可作為單取代的酰基衍生物獲得。最好是化合物(4a)與對甲苯磺酰氯在丙酮中，在NaHCO3存在下，室溫反應12小時，得到通式(II)的對甲苯磺酰衍生物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺酰基，R3為CH3，R4，R5和R6為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5基，其中R10和R11相同，為H(化合物4f)。
上述肟(4a，4b，7a和7b)的催化還原在對反應呈惰性的溶劑中在貴金屬或貴金屬的氧化物的存在下進行反應，反應在室溫下進行，氫氣壓為5×105至7×105磅/英寸2，反應時間為10小時至3天。還原反應最好在冰乙酸中進行，用pto2作催化劑，反應10小時，氫氣壓為7×106磅/英寸2，然后用普通的梯度萃取方法(PH5.5，9.0和10.5)用氯代烴，最好用氯仿分離產物，合并PH10.5的有機萃取液，蒸發，得產物。適宜的話，將得到的通式(I)的胺，其中R1和R2相同，為H，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，(路線2，5a，5b，8a和8b)，進行還原性烷基化。最好用1至4當量甲醛(37％)，在相等當量或2倍當量甲酸(98-100％)存在下，在對反應呈惰性的溶劑中，例如在鹵代烴中，最好在氯仿中，在反應混合物的回流溫度下進行還原性的N-甲基化反應，反應時間為2至20小時，反應條件取決于使用的醛或酸。得到的產物用普通的梯度萃取方法(PH5.0和9.5)分離，接著蒸發合并的PH9.5的有機萃取液，適宜的話，用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，得到通式(I)的二甲胺衍生物，其中R1和R2相同，為CH3，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基，(路線2，6a，6b，9a和9b)。
通過通式(I)或(II)的閉衍生物與至少等摩爾量的適宜的無機酸或有機酸反應，例如與氯氫酸，碘氫酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，順丁烯二酸，檸檬酸，硬脂酸，丁二酸，丁二酸單乙脂，甲磺酸，苯甲磺酸，對甲苯磺酸，月桂磺酸等，在對反應呈惰性的溶劑中反應制備。如果這些鹽在對反應呈惰性的溶劑中不溶，可以濾出加合鹽，或通過加非溶劑使加合鹽沉淀，或蒸發溶劑得到加合鹽，絕大多數場合是采用冷凍干燥。
按照前面說的步驟完成反應時，紅霉素A6，9-亞氨基醚的15元氮雜內酯環發生開環，生成不同的具有非常活潑的內部功能基的閉衍生物，這就使得有可能用修飾的大環糖苷化合物制備整系列的新大環內酯或azalides。在具有分子的“西”部分(4，5和6)轉換的化合物上，2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基代表紅霉素A，6，9亞氨基醚的C10/C15片段，為了簡便起見，在片段轉移之前就已經存在的碳原子的位置指定一直保留到描述光譜數據的這些指定，表示在反應路線1和2中。
反應路線1
反應路線2
下面的實施例僅用來闡明本發明的方法，并不限制本發明的范圍。
實施例19-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(3a)方法A往紅霉素A6。9-亞氨基醚(1)(3.60g，0.049mole)與無水甲醇(750ml)的溶液中加NH2OH.HCl(18g，0.259mole)和Na2CO3(6.8g，0.0642mole)，然后反應混合物回流攪拌3小時。反應懸浮液減壓濃縮，往得到的固體殘留物中加240ml水和240mlCH2Cl2(PH6.8)。加20％(W/V)NaOH水溶液調PH至10，分離的水層部分用CH2Cl2萃取。合并的有層萃取液用K2CO3干燥，蒸發至干，得到的產物高真空干燥(6小時，40℃)，得到34.3g(91％)TLC單一的化合物(3a)。IR(CHCl3)cm-13425，2970，1720，1690，1580，1455，1380，1300，1260，1165，1050.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.98(H-1”)，4.78(H-13)，4.45(H-1’)，4.60(H-3)，3.90(H-5)，3.49(H-11)，3.28(3”-OCH3)，3.05(H-10)，2.92(H-8)，2.84(H-2)，2.28/3’N(CH3)2/，2.08(H-7a)，1.88(H-7b)，1.87(H-14a)，1.82(H-4)，1.51(H-14b)，0.87(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.5(C-1)，161.1(C-9)，103.1(C-1’)，95.0(C-1”)，88.5(C-6)，81.9(C-5)，78.1(C-13)，76.7(C-3)，73.5(C-12)，72.5(C-11)，48.7(3”-OCH3)，46.7(C-10)，43.4(C-2)，39.8/3’N(CH3)2/， 39.7(C-4)，31.9(C-8)，21.3(C-14)，10.6(C-15).FAB(MH+)764.4.
方法B。
往紅霉素A6，9-亞氨醚(1)(36.0g，0.049mole)與吡啶(100ml)的溶液中加NH2OH.HCl(18g，0.259mole)，反應混合物室溫攪拌3小時。往反應溶液中加水(400ml)和CH2Cl2(140ml)，在PH7.0和10.0下梯度萃取分離產物。將PH10.0的有機萃取液合并，蒸發，得到25.0g(66.4％)產物(3a)，理化常數與方法A的產物相同。
實施例22′，4″，11-0，10-N-四乙酰基-9-脫氧-6-脫氧-6.9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-丙酮肟(3c)。
往化合物(3a)(1.0g，0.0013mole)與吡啶(40ml)的溶液中，加乙酸酐(4ml)，反應溶液然后于室溫放置7天。TLC指示乙酰化完成后，反應混合物傾入水和冰的混合物(200ml)中，并于PH9下用CHCl3萃取。合并有機萃取液，減壓濃縮，得1.3g粗產品，該粗產品經乙醚-石油醚混合溶劑再沉淀，得1.13gTLC單一的產物(3c)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.15(CONH)，4.97(H-13)，4.81(H-2’)，4.78(H-1”)，4.69(H-4”)，4.67(H-11)，4.48(H-10)，4.59(H-1’)，4.11(H-3)，3.79(H-5)，3.30(H-3”-OCH3)，3.14(H-8)，2.75(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.16，2.13，2.12，2.05 and 1.96(COCH3)，1.90(H-4)，1.52(H-14)，0.90(H-15).
實施例34″，11-0，10-N-三乙酰基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(3d)。
五乙酰化物(3c)(0.5g，0.0005mole)與甲醇(20ml)的溶液室溫放置3天。反應混合物減壓濃縮，得到的粗產品用硅膠柱色譜純化，用90∶9∶1.5的氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，得到0.250g4″，11-0，10-N-三乙酰化物(3d)，理化常數如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.31(CONE)，4.95(H-13)，4.85(H-1”)，4.67(H-4”)，4.65(H-11)，4.49(H-10)，4.49(H-1’)，4.21(H-3)，3.79(H-5)，3.29(H-3”-OCH3)，3.28(H-2’)，3.02(H-8)，2.78(H-2)，2.30/3’N(CH3)2/，2.17，2.13，and 1.96(COCH3)，2.07(H-7a)，2.02(H-4)，1.85(H-14a)，1.49(H-14b)，0.88(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0(C-1)，172.0，170.7 and 169.3(COCH3，162.1(C-9)，103.5(C-1’)，95.5(C-1”)，89.6(C-6)，81.2(C-5)，78.3(C-11)，78.1(C-3)，76.8(C-13)，74.9(C-12)，49.3(3’-OCH3)，45.0(C-10)，42.5(C-2)，40.1/3’N(CH3)2/，39.5(C-7)，38.4(C-4)，32.7(C-8)，23.1，20.6 and 20.6(COCH3)，21.9(C-14)，10.7(C-15).
實施例49-0，10-N-二對甲苯磺酰基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(3e)10-N-對甲苯磺酰基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9.10-閉紅霉素A9(E)二肟(3f)將實施例1制得的化合物(3a)(2.0g，0.0026mole)懸浮到70ml丙酮中，冷至0-5℃。往反應混合物中同時滴對甲苯磺酰氯(1.34g，0.007mole)與丙酮(30ml)的溶液如NaHCO3(0.6g’0.007mole)與水(95ml)的溶液，滴加時間為30分鐘，同時攪拌。反應懸浮液室溫攪拌3小時，減壓蒸去丙酮，水性殘留物用氯仿于PH5.0萃取。K2CO3干燥后蒸去氯仿，得到2.58g(3e)和(3f)的混合產物。粗產品(1.8g)用硅膠柱色譜純化，用85∶15氯仿∶甲醇洗脫，得到TLC純(氯仿∶甲醇，7∶3展開)的化合物(3e)，Rf值為0.63，得到1.1g化合物3f，Rf值為0.43。
化合物(3e)IR(CHCl3)cm-13460，2975，2940，1730，1660，1600，1455，1370，1190，1180，1160，1090，1050，1000，975，855，815，665.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(p-Ph)，7.30(p-Ph)，4.81(H-13)，4.78(H-1”)，4.48(H-1’)，4.26(H-3)，3.96(H-5”)，3.76(H-5)，3，68(H-5’)，3.60(H-11)，3.50(H-10)，3.41(H-2’)，3.23 (3”-OCH3)，3.09 (H-8)，3.03(H-4”)，2.94(H-2)，2.54/3’N(CH3)2/.2.43(p-Ph-CH3)，2.41(p-Ph-CH3)，2.24(H-7a)，2.09(H-7b)，1.91(H-4)，1.83(H-4’a)，1.68(H-14a)，1.52(H-2”b)，1.41(H-14b)，1.49(6-CH3)，0.89(H-15).
化合物(3f)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(p-Ph)，7.14(SO2NH)，4.91(H-13)，4.78(H-1”)，4.60(H-1’)，4.36(H-3)，4.00(H-5”)，3.82(H-5)，3.73(H-10)，3.68(H-5’)，3.64(H-11)，3.41(H-2’)，3.28(3”-OCH3)，3.08(H-8)，3.00(H-4”)，2.79(H-2)，2.39(p-Ph-CH3)，2.24(H-2’a)，1.73(H-14a)，1.52(6-CH3)，0.85(H-15).
實施例56-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9.10-閉紅霉素A(2a)。
方法A將紅霉素A6，9-亞氨基醚(1)(10.0g，0.014mole)與冰乙酸(60m1)的溶液室溫放置3天。反應溶液減壓蒸發除去溶劑，然后往油狀殘留物中加水(100ml)，反應混合物用氯仿于PH5.5，6.5和8.3下萃取。合并PH8.3的有機層，用K2CO3干燥，減壓濃縮至干，得到的產物高真空干燥(6小時，40℃)，得到8.2g(80％)，TLC單一產物(2a)。IR(CHCl3)cm-11740(C-1，lactone)and1710(C-9，lactone).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.77(H-1”)，5.00(H-13)，4.39(H-1’)，4.18(H-3)，3.74(H-5)，3.35(H-11)，3.29(H-3”-OCH3)，3.16(H-10)，2.76(H-8)，2.72(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.22(H-7a)，2.10(H-7b)，2.00(H-4)，1.85(H-14a)，1.55(H-14b)，0.88(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.6(C-1)，176.1(C-9)，103.9(C-1’)，95.7(C-1”)，86.1(C-6)，81.2(C-5)，78.8(C-13)，77.9(C-3)，75.7(C-11)，74.5(C-12)，49.5(3”-OCH3)，47.9(C-10)，43.2(C-2)，40.4/3’N(CH3)2/，39.7(C-4)，38.0(C-7)，34.1(C-8)，22.2(C-14，11.6(C-15).EI-MS(M+)748.
方法B化合物(3a)(2.0g，0.0026mole)與甲醇(30ml)的溶液用1NHCl酸化至PH3.0，并室溫放置10天。反應混合物用10％NaOH水溶液調PH至7.0，減壓濃縮除去甲醇，往水性殘留物中加CHCl3，于PH5.5，6.5和8.3下萃取。合并PH8.3的有機萃取物，K2CO3干燥，蒸發至干，得到產物(2a)，理化常數與方法A的產物相同。
實施例62′4″，11-0，10-N-四乙酰基-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A(2b)往化合物(2a)(3.4g，0.0045mole)與吡啶(45ml)的溶液中加乙酸酐(12ml)，然后室溫放置7天。TCL顯示乙酸化反應完成后，反應混合物傾入冰(200ml)中，并于PH9.0用CHCl3萃取。合并有機萃取液，用飽和NaHCO3水溶液和水洗，K2CO3干燥，減壓濃縮。得到的粗產品高真空干燥(6小時，40℃)，得4.10g(98.0％)色譜單一的產物(2b)。IR(CHCl3)cm-11740(C-1，lactone)，1720(C-6，lactone)，1720 and 1240(C＝O，ester)，1655(C＝O，amide).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.35(CONH)，4.99(H-13)，4.79(H-1”)，4.79(H-2’)，4.68(H-11)，4.62(H-1’)，4.44(H-10)，4.14(H-3)，3.76(H-5)，3.32(H-3”-OCH3)，2.74(H-8)，2.65(H-2)，2.28/3’N(CH3)2/，2.10，2.06，2.03 and 1.92(COCH3)，2.08(H-7a)，1.96(H-7b)，1.90(H-4)，1.81(H-14a)，1.60(H-14b)，0.86(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.3(C-1)，174.7(C-9)，171.9 170.5，169.9 and 169.2(COCH3).EI-MS(M+)916.
實施例74″，11-0，10-N-三乙酰基-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10—閉紅霉素A(2c)化合物(2b)(1.5g，0.0016mole)與甲醇(40ml)的溶液室溫放置3天。反應混合物減壓濃縮，得到的油狀殘留物溶入CH2Cl2(50ml)，然后加100ml水(PH6.6)，用10％W/VNaOH調反應混合物的PH至9.0。分離到的水層部分再用CH2Cl2萃取2次。合并有機萃取液，K2CO3干燥，減壓蒸去溶劑，得1.35g粗產品，該粗產品用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，得到TLC單一的三乙酰化物(2c)，理化常數如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(CONH)，4.99(H-13)，4.79(H-1”)，4.68(H-4”)，4.66(H-11)，4.48(H-1’)，4.46(H-10)，4.21(H-3)，3.76(H-5)，3.30(3”-OCH3)，3.23(H-2’)，2.75(H-8)，2.70(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.26(H-7a)，2.16，2.12 and 1.96(COCH3)，2.02(H-7b)，1.94(H-4)，1.83(H-14a)，1.56(H-14b)，0.86(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.2(C-1)，174.7(C-9)，171.7，170.3 and 169.0(COCH3)，102.9(C-1’)，94.9(C-1”)，85.6(C-6)，80.5(C-5)，78.3(C-3)，78.2(C-11)，76.7(C-13)，74.7(C-12)，49.2(3”-OCH3)，45.1(C-10)，42.4(C-2)，40.0/3’N(CH3)2/，39.3(C-4)，37.3(C-7)，33.9(C-8)，21.9(C-14)，21.1，20.9 and 20.6(COCH3)，10.7(C-15).
實施例810-N-(4-溴苯甲酸基)-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-閉紅霉素A(2d)往化合物(2a)(10.0g 0.013mole)乙醚(60ml)的溶液中，滴加NaHCO3(8.0g，0.095mole)和4-溴苯甲酰氯(4.0g，0.018mole)與乙醚(20ml)的溶液，滴加時間為1小時，滴加溫度為0至5℃，同時攪拌。反應混合物在相同溫度下再攪拌2小時，減壓蒸去溶劑，往得到的固體殘留物中加CHCl3(70ml)和水(50ml)，然后在PH8.5萃取。反應混合物減壓濃縮，得到的固體殘留物(5.0g)用硅膠柱層析純化，用90∶9∶1.5氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，得到TLC單一的4-溴苯甲酸酯(2d)，理化常數如下IR(CHCl3)cm-11740(C-1，lactone)，1710(C-9，lactone)，1640 and 1500(C-10，-ainide)，1580(Ph).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(Ph)，7.05(CONH)，4.91(H-13)，4.70(H-1”)，4.35(H-1’)，4.37(H-10)，4.21(H-3)，3.70(H-5)，3.67(H-11)，3.27(3”-OCH3).3.15(H-2’)，2.91(H-4”)，2.73(H-8)，2.71(H-2)，2.26/3’N(CH3)2/，2.21，(H-7a)，2.10(H-7b)，1.94(H-4)，1.86(H-14a)，1.57(H-14b)，0.89(H-15).13C NMR(75MHz，CDC13)δ179.6(C-1)，176.7(C-9)，165.4(CDNH)，133.8，131.6，128.9 and 125.8(Ph)，104.0(C-1’)，95.0 C-1”)，86.4(C-6)，81.7(C-5)，79.9(C-3)，75.6(C-13)，73.4(C-11)，74.6(C-12)，49.4(3”-OCH3)，47.3(C-10)，43.2(C-2)，40.0/3’N(CH3)2/，40.0(C-4)，37.8(C-7)，34.2(C-8)，22.5(C-14)，11.2(C-15).EI-MS(M+)931.
實施例91-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4a)實施例1制得的化合物(3a)(31g，0.041mole)溶入CH2cl2-CH3OH(11，80ml)，加濃氨水(350ml)，反應混合物室溫攪拌6小時，溶液放置過夜，減壓濃縮，得到的固體殘留物懸浮到CH2cl2中，過濾，濾液蒸發至干，得29.5g(95％)TLC單一的產物(4a)(氯仿∶甲醇∶濃氫水，6∶1∶0.1展開)。IR(CHCl3)cm-13420，2980，1690，1650，1530，1455，1380，1260，1175，1050.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(CONH)，4.93(H-1”)，4.45(H-1’)，4.20(H-3)，4.11(H-10)，3.79(H-11)，3.66(H-5)，3.39(3”-OCH3)，3.22(H-13)，3.04(H-8)，2.53(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.10(H-7a)，1.97(H-4)，1.79(H-7b)，1.59(H-14a)，1.33(H-14b)，1.04(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.4(C-1)，162.0(C-9)，105.6(C-1’)，96.2(C-1”)，90.3(C-6)，86.3(C-5)，83.0(C-13)，79.8(C-3)，75.1(C-11)，74.9(C-12)49.3(3”-OCH3)，48.6(C-10)，42.8(C-2)，41.0(C-7)，39.8/3’N(CH3)2/，38.6(C-4)，32.9(C-8)，24.8(C-14)，11.5(C-15).FAB(MH+)764.4.
實施例101-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4a)1-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(S)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4b)紅霉素A6，9-亞氨基醚(1)(30g，0.041mol)溶解到甲醇(600ml)中，往里加Na2CO3(5.6g，0.053mole)，反應混合物回流攪拌使生成原料亞氨基醚(8小時)。反應懸浮液減壓濃縮，往里加CH2Cl2(130ml)和水(130ml)(PH11.1)，然后在PH8萃取。合并有機萃取液，K2CO3干燥，濃縮，得28g固體殘留物。沉淀溶解到甲醇(600ml)中，往里加NH2OH·HCl(14g)和Na2CO3(5.1g)，然后回流攪拌3小時。反應混合物蒸發至干，加CH2Cl2(150ml)和水(300ml)(PH6.6)，然后在PH8和10梯度萃取。合并PH10的有機萃取液，K2CO3干燥，濃縮，得15.6g沉淀。沉淀溶入CH3OH-CH2Cl2(1∶1，40ml)和濃氨水(170ml)中，室溫攪拌12小時。反應混合物濃縮至干，得到的混合產物用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，從2.2g粗產品得1.08g色譜單一的產物(4a)(Rf0.38)，理化常數與實施例9的產物相同，得0.80g化合物(4b)(Rf0.26)，理化常數如下化合物(4b)IR(CHCl3)cm-13340，2975，1685，1650，1530，1450，1380，1280，1240，1160，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(CONH)，4.88(H-1”)，4.35(H-1’)，4.23(H-3)，4.15(H-10)，3.82(H-11)，3.60(H-5)，3.29(3”-OCH3)，3.26(H-13)，3.14(H-8)，2.78(H-7a)，2.52(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.06(H-4)，1.61(H-14a)，1.51(H-7b)，1.37(H-14b)，1.04(H-15).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ173.9(C-1)，162.7(C-9)，104.6(C-1’)，95.4(C-1”)，90.7(C-6)，84.3(C-5)，81.6(C-13)，78.5(C-3)，74.5(C-11)，74.4(C-12)48.8(3”-OCH3)，47.4(C-10)，42.7(C-2)，42.0(C-7)，39.4/3’N(CH3)2/，38.7(C-4)，33.8(C-8)，24.1(C-14)，11.0(C-15).FAB(MH+)764.5.
實施例112′4″-O-二乙酰基-1-N-(2，4-O-二乙酰基-3-羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-丙酮肟(4c)往實施例9制得的化合物(4a)(1.0g，0.0013mole)與吡啶(40ml)的溶液中，加入乙酸酐(4ml)，然后室溫放置10天。反應溶液傾到冰水混合物(200ml，PH4.8)中，用20％NaOH水溶液堿化后，于PH9.0用氯仿萃取。合并有機層，用K2CO3干燥，減壓濃縮，得1.25g(98％)五乙酰化物(4c)，理化常數如下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.61(CONH)，4.94(H-13)，4.82(H-1”)，4.80(H-2’)，4.69(H-4”)，4.58(H-1’)，4.58(H-10)，4.55(H-11)，4.04(H-3)，3.79(H-5)，3.32(3”-OCH3)，3.13(H-8)，2.59(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.15，2.12，2.12，2.06 and 2.01(COCH3)，2.07(H-7a)，2.03(H-4)，2.03(H-7b)，1.82(H-14a)，1.55(H-14b)，0.90(H-15).13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ173.4(C-1)，171.8，170.6，170.2，169.8，and 168.8(COCH3)，167.2(C-9)，100.6(C-1’)，95.5(C-1”)，91.7(C-6)，79.8(C-3)，79.6(C-5)，78.6(C-11)，75.7(C-13)，74.7(C-12)49.3(3”-OCH3)，45.1(C-10)，42.6(C-2)，40.2/3’N(CH3)2/，38.8(C-7)，36.7(C-4)，33.5(C-8)，21.6(C-14)，20.9，20.5，20.5，20.4 and19.4(COCH3)，10.5(C-15).
實施例124″-O-乙酰基-1-N-(2，4-O-二乙酰基-3-羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)丙酮肟(4d)4″-O-乙酰基-1-N-(2，4-O-二乙酰基-3-羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)-肟(4e)實施例11制備的化合物(4c)(0.5g，0.0005mole)與甲醇(20ml)的溶液室溫攪拌3天。減壓蒸發除去溶劑，得到的混合物用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫。收集到的色譜單一餾份濃縮，分別得到0.213g四乙酰化物(4d，Rf0.47)和0.151g三乙酰化物(4e，Rf0.34)，理化常數如下化合物(4d)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(CONH)，4.94(H-13)，4.83(H-1”)，4.66(H-4”)，4.62(H-11)，4.55(H-10)，4.44(H-1’)，4.10(H-3)，3.80(H-5)，3.32(3”-OCH3)，3.35(H-2，)，3.18(H-8)，2.76(H-2)，2.30/3’N(CH3)2/，2.07(H-7a)，2.13，2.10，2.09 and 2.03(COCH3)，1.90(H-7b)，1.96(H-4)，1.84(H-14a)，1.53(H-14b)，0.90(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.4(C-1)，171.1，170.7，170.4 and 168.4(COCH3)，167.2(C-9)，105.2(C-1’)，96.9(C-1”)，92.9(C-6)，84.5(C-5)，81.3(C-3)，78.5(C-11)，75.9(C-13)75.0(C-12)，49.4(3”-OCH3)，44.6(C-10)，41.1(C-2)，40.1/3’N(CH3)2/，40.8(C-7)，38.0(C-4)，33.8(C-8)，21.7(C-14)，20.7，20.5，20.4 and 19.2(COCH3)，10.5(C-15).
化合物(4e)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(CONH)，4.88(H-13)，4.81(H-1”)，4.68(H-4”)，4.62(H-11)，4.50(H-10)，4.45(H-1’)，4.07(H-3)，3.75(H-5)，3.34(3”-OCH3)，3.26(H-2’)，2.98(H-8)，2.56(H-2)，2.30/3’N(CH3)2/，2.09(H-7a)，2.14，2.09 and 2.03(COCH3)，1.92(H-7b)，1.89(H-4)，1.83(H-14a)，1.51(H-14b)，0.89(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.6(C-1)，171.1，170.8，170.8(COCH3)，162.5(C-9)，104.2(C-1’)，96.4(C-1”)，90.4(C-6)，83.9(C-5)，79.6(C-3)，78.7(C-11)，76.1(C-13)75.1(C-12)，49.5(3”-OCH3)，44.7(C-10)，43.7(C-2)，40.1/3’N(CH3)2/，40.4(C-7)，39.3(C-4)，32.5(C-8)，21.8(C-14)，20.7，20.7 and 20.6(COCH3)，10.7(C-15).
實施例131-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-9，10-閉紅霉素A9(E)對甲苯磺酰肟(4f)實施例9制得的化合物(4a)(0.5g，0.0007mole)懸浮到丙酮(10ml)中，冷至0-5℃。攪拌下往里同時滴加對甲苯磺酰氯(0.486g，0.0026mole)與丙酮(10ml)的溶液及NaHCO3(0.425g，0.0051mole)與水(25ml)的溶液，滴加時間為30分鐘。反應溶液再于室溫攪拌12小時，然后減壓蒸去丙酮，往水性殘留物中加CHCl3(30ml)，然后在PH5.0和8.0梯度萃取。合并PH5.0的有機萃取液，蒸發得到0.320g粗產品(4f)。硅膠柱層析純化，6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，得0.260gTLC單一產物(4f)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(CONH)，7.62(Ph)，3.21(H-13)，4.96(H-1”)，4.41(H-1’)，4.17(H-3)，4.11(H-10)，3.79(H-11)，3.58(H-5)，3.39(H-2’)，3.25(3”OCH3)，3.10(H-8)，2.94(H-4”)，2.55(H-2)，2.29/3’N(CH3)2/，2.08(H-7a)，1.86(H-4)，1.64(H-7b)，1.56(H-14a)，1.43(H-14b)，1.05(H-15).
實施例141-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9α-氨基-8(R)-甲基-9α-閉紅霉素A(5a)實施例9制得的粗產品(4a)(6.0g 0.008mole)溶解到冰乙酸(60ml)中，加入PtO2(2.0g，83％Pt)，然后在7×106磅1/英寸2的氫氣壓下氫化并攪拌10小時。反應懸浮液過濾，濾液減壓濃縮，往里加水(100ml)和氯仿(60ml)，然后在PH5.5，9.0和10.5梯度萃取。合并PH10.5的有機萃取液，減壓蒸發，得4.3g(73％)TLC單一的產物(5a)，理化常數如下IR(CHCl3)cm-13400，2975，1650，1535，1450，1375，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(CONH)，4.94(H-1”)，4.37(H-1’)，4.26(H-3)，4.17(H-10)，3.76(H-11)，3.41(H-5)，3.28(3”-OCH3)，3.17(H-13)，2.62(H-9a)，2.52(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.20(H-7a)，2.01(H-4)，1.85(H-8)，1.55(H-14a)，1.34(H-7b)，1.34(H-14b)，1.05(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.1(C-1)，106.7(C-1’)，96.0(C-1”)，92.3(C-5)，83.8(C-13)，79.7(C-3)，75.1(C-12)，74.8(C-11)74.6(C-6)，49.3(3”-OCH3)，49.2(C-10)，49.1(C-9)，42.8(C-7)，41.6(C-2)，/3’N(CH3)2/，37.5(C-4)，31.0(C-8)，25.0(C-14)，11.5(C-15).FAB(NH+)752.3.
實施例151-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9-α-氨基-8(S)-甲基-9α-同(型)紅霉素A(5b)化合物(4b)(0.71g，0.009mole)溶入冰乙酸(30ml)中，往里加PtO2(3.50g，83％pt)，然后在7×106磅/英寸2的氫氣壓下攪拌并氫化10小時。反應混合物過濾，濾液減壓濃縮成稠油狀物，該油狀物然后象實施例14那樣在PH5.5，9.6和10.5梯度萃取，合并PH10.5的有機萃取液，減壓濃縮，得0.260g(38.0％)TLC單一的產物(5b)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(CONH)，4.93(H-1”)，4.40(H-1’)，4.23(H-3)，4.19(H-10)，3.75(H-11)，3.53(H-5)，3.29(3”-OCH3)，3.18(H-13)，2.72(H-9a)，2.57(H-9b)，2.52(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，1.93(H-4)，1.78(H-8).1.57(H-14a)，1.47(H-7a)，1.36(H-14b)，1.23(H-7b)，1.04(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.3(C-1)，107.2(C-1’)，97.0(C-1”)，92.3(C-5)，83.8(C-13)，80.7(C-3)，75.7(C-12)，75.2(C-11)，75.2(C-6)，49.6(3”-OCH3)，49.2(C-9)，49.2(C-10)，43.7(C-7)，42.1(C-2)，39.8/3’N(CH3)2/，37.8(C-4)，31.3(C-8)，25.0(C-14)，11.7(C-15).
實施例161-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9α-二甲氨基-8(R)-甲基-9α-同(型)紅霉素A(6a)往實施例14制備的化合物(5a)(1g，0.0013mole)和氯仿(80ml)的溶液中，加甲酸(0.2ml，0.005mole)和36％甲醛(0.232ml，0.003mole)。用2％W/V NaOH水溶液將反應混合物的PH調至5.0，然后回流攪拌9、時，接著加水(100ml)，并在PH5.0和9.5用氯仿梯度萃取，進行分離，合并PH9.5的有機萃取液，減壓濃縮。得到的產物用硅膠柱層析純化，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，得0.63gTLC單一的產物(6a)。IR(CHCl3)cm-13400，2970，1650，1530，1450，1375，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(CONH)，4.91(H-1”)，4.37(H-1’)，4.27(H-3)，4.18(H-10)，3.77(H-11)，3.41(H-5)，3.29(3”-OCH3)，3.18(H-13)，2.57(H-2)，2.52(H-9a)，2.30/3’N(CH3)2/，2.27/9-N(CH3)2/，2.20(H-9b)，2.16(H-4)，2.01(H-8)，1.56(H-14a)，1.50(H-7a)，1.37(H-14b)，1.15(H-7b)，1.04(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.7(C-1)，106.1(C-1’)，95.4(C-1”)，90.5(C-5)，83.3(C-13)，79.8(C-3)，74.8(C-12)，74.6(C-11)，73.7(C-6)，68.2(C-9)，49.2(3”-OCH3)，48.6(C-10)， 45.3/9-N(CH3)2/，44.2(C-7)，41.7(C-2)，39.6/3’N(CH3)2/，37.3(C-4)，26.4(C-8)，24.9(C-14)，11.5(C-15).FAB(MH+)780.6.
實施例171-N-(2，3，4-三羥基-1，3-二甲基己基)-酰胺基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9-脫氧-9-二氫-9α-二甲氨基-8(S)-甲基-9α-同(型)紅霉素A(6b)往實施例15制得的化合物(5b)(0.3g，0.0004mole)與氯仿(50ml)的溶液中加甲酸(0.12ml，0.0032mole，98-100％)和36％甲醛(0.13ml，0.0016mole)。同2％W/V NaOH水溶液將反應混合物的PH調至5.0，然后回流攪拌4小時。粗產物按實施例16的方法處理以便分離產物，硅膠柱層析純化，6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫后，得0.150gTLC單一的產物(6b)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(CONH)，4.95(H-1”)，4.41(H-1’)，4.25(H-3)，4.18(H-10)，3.76(H-11)，3.43(H-5)，3.28(3”-OCH3)，3.17(H-13)，2.51(H-2)，2.27/3’N(CH3)2/，2.23/9a-N(CH3)2/，2.06(H-9b)，2.19(H-4)，1.97(H-8)，1.57(H-14a)，1.47(H-7a)，1.37(H-14b)，1.16(H-7b)，1.05(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ173.5(C-1)，106.0(C-1’)，95.3(C-1”)，91.9(C-5)，83.2(C-13)，79.0(C-3)，74.4(C-12)，74.1(C-11)，74.2(C-6)，67.5(C-9)，48.6(3”-OCH3)，48.4(C-10)，44.9/9-N(CH3)2/，43.1(C-7)，40.8(C-2)，38.9/3’N(CH3)2/，36.7(C-4)，25.8(C-8)，23.9(C-14)，10.4(C-15).
實施例189-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(R)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-紅霉素A9(E)肟(7a)9-脫氧-6-脫氧-6，9-環氧-8(S)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-紅霉素A9(E)肟(7b)實施例10得到的PH8.0的氯仿萃取液合并后用K2CO3干燥，減壓濃縮，得到8.0g(7a)和(7b)的混合物。同硅膠柱層析分離，用6∶1∶0.1氯仿∶甲醇∶濃氨水系統洗脫，從2g粗產品得到0.530g化合物(7a)(Rf0.44)和0.880g化合物(7b)(Rf0.30)，它們用光譜方法確定為C-8的主體異構體。
化合物(7a)IR(CHCl3)cm-13360，2980，2940，1730，1690，1650，1455，1380，1245，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.72(H-1”)，4.44(H-1’)，4.11(H-3)，3.84(H-5)，3.67(1-OCH3)，3.29(3”-OCH3)，3.26(H-2’)，3.03(H-8)，3.01(H-4”)，2.84(H-2)，2.09((H-7a)，2.33/3’N(CH3)2/，1.97(H-4)，2.01(H-7b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.1(C-1)，161.8(C-9)，103.8(C-1’)，95.8(C-1”)，89.7(C-6)，81.0(C-5)，79.8(C-3)，51.8(1-OCH3)，49.4(3”-0CH3)，39.9(C-7)，41.7(C-2)，40.4/3’N(CH3)2/，37.8(C-4)，33.0(C-8).FAB(MH+)619.4.
化合物(7b)IR(CHCl3)cm-13360，2980，2940，1730，1690，1650，1455，1380，1245，1165，1040.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(H-1”)，4.43(H-1’)，4.09(H-3)，3.71(H-5)，3.68(1-OCH3)，3.28(3”-OCH3)，3.17(H-8)，2.89(H-7a)，2.74(H-2)，2.33/3’N(CH3)2/，2.16(H-4)，1.47(H-7b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.0(C-1)，162.9(C-9)，102.7(C-1’)，95.1(C-1”)，90.4(C-6)，80.1(C-5)，79.0(C-3)，51.6(1-OCH3)，49.2(3”-OCH3)，42.5(C-7)，41.0(C-2)，40.3/3’N(CH3)2/，38.1(C-4)，34.5(C-8).
實施例199-脫氧-9-二氫-9α-氨基-8(R)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9α-同(型)紅霉素A(8a)將化合物(7a)(0.90g，0.0015mole)溶入冰乙酸(30ml)，往里加PtO2(0.30，83％Pt)，然后在6×106磅/英寸2的氫氣壓下攪拌并氫化15小時。反應混合物過濾，濾液濃縮成稠油狀物，該油狀物按實施例14的方法在PH5.5，9.0和10.5梯度萃取，進行分離，合并PH10.5的有機萃取液，濃縮，得0.530g(60％)TLC單一的標題產物(8a)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.64(H-1”)，4.40(H-1’)，4.14(H-3)，3.67(1-OCH3)，3.54(H-5)，3.29(H-3”OCH3)，2.85(H-2)，2.74(H-9a)，2.50(H-9b)，2.30/3’N(CH3)2/，2.10(H-4)，1.84(H-8)，1.44(H-7a)，1.22(H-7b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.4(C-1)，104.4(C-1’)，96.0(C-1”)，85.9(C-5)，80.3(C-3)，73.8(C-6)，51.5(1-OCH3)，49.2(3”-OCH3)，49.1(C-9)，42.9(C-7)，41.2(C-2)40.2/3’N(CH3)2，37.3(C-4)，31.1(C-8).
實施例209-脫氧-9-二氫-9α-氨基-8(S)-甲基-10，11，12，13，14，15-六去甲基-9α-同(型)紅霉素A(8b)將化合物(7b)(0.70g，0.0011mole)溶入冰乙酸，往里加PtO2(0.23g，83％Pt)，然后在6×106磅/英寸2的氫氣壓下攪拌并氫化15小時。反應混合物過濾，濾液濃縮成稠油狀物，該油狀物按實施例14的方法在PH5.5，9.0和10.5梯度萃取，進行分離，合并PH10.5的有機萃取液，濃縮，得0.350g(52.4％)TLC單一的標題產物(8b)。IR(CHCl3)cm-13400，2975，2940，1735，1580.1455，1375，1260，1170，1050，1000.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.64(H-1”)，4.37(H-1’)，4.15(H-3)，4.04(H-5”)，3.67(1-OCH3，3.60(H-5’)，3.51(H-5)，3.37(H-2’)，3.28(H-3”OCH3)，2.98(H-4”)2.75(H-2)，2.68(H-9a)，2.56(H-9b)，2.54(H-3’)，2.31/3’N(CH3)2/，1.93(H-4)，1.79(H-8)，1.70(H-4’a)，1.47(H-2”b).
權利要求
1.通式(I)的化合物，或其與無機或有機酸的藥用加成鹽，其中 R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基。
2.權利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為H，R3為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基。
3.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3相同，為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5。
4.權利要求1的化合物，其中R1，R2和R3相同，為CH3，R4為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5基。
5.權利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為CH3，R3為H，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5。
6.權利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為H，R3為CH3，Y為O，Z為CH3。
7.權利要求1的化合物，其中R1，R2，R3相同，為H，R4為CH3，Y為O，Z為CH3。
8.權利要求1的化合物，其中R1，R2和R3相同，為CH3，R4為H，Y為O，Z為CH3。
9.權利要求1的化合物，其中R1，R2和R4相同，為CH3，R3為H，Y為O，Z為CH3。
10.通式(II)的化合物，或它們與無機酸或有機酸生成的可以藥用的加成鹽。其中 X為O或NOR7，其中R7為H，酰基或芳磺酰基，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或酰基，Y為O或NH，Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，R8為H或酰基，R9為H，酰基或芳磺酰基，R10和R11相，為H或酰基。
11.權利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，R8和R9相同，為H。
12.權利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為乙酰基，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，R8和R9相同，為乙酰基。
13.權利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4和R5相同，為H，R6為乙酰基，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為乙酰基。
14.權利要求10的化合物，其中X和Y相同，為O，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8為H，R9為對溴苯甲酰基。
15.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H。
16.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為乙酰基，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為乙酰基，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為乙酰基。
17.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4和R5為H，R6為乙酰基，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為乙酰基。
18.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺酰基，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8為H，R9為對甲苯磺酰基。
19.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8為H，R9為對甲苯磺酰基。
20.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為H，R4為CH3，Y為O，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9，其中R8和R9相同，為H。
21.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為H。
22.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為乙酰基，R3為CH3，R4為H，R5和R6相同，為乙酰基，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為乙酰基。
23.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為乙酰基，R3為CH3，R4和R5相同，為H，R6為乙酰基，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11C2H5，其中R10和R11相同，為乙酰基。
24.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4和R5相同為H，R6為乙酰基，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為乙酰基。
25.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為對甲苯磺酰基，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為H。
26.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3，R5和R6相同，為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R10和R11相同，為H。
27.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4，R5和R6相同，為H，Y為O，Z為CH3。
28.權利要求10的化合物，其中X為NOR7，其中R7為H，R3，R5和R6相同，為H，R4為CH3，Y為O，Z為CH3。
29.通式(I)的化合物或它們與無機酸或有機酸生成的可以藥用的加成鹽的制備方法，其中， R1和R2相同，為H或CH3，R3和R4不同，為H或CH3，Y為O或NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OHC2H5，其特征在于將通式(III)的紅霉素A亞氨基醚進行下述反應 A)在亞氨基水解條件下與乙酸反應，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話然后進行甲醇解反應，B)在適宜的無機堿或有機堿的存在下，在對反應呈惰性的溶劑中分1步或2步與鹽酸羥胺反應，適宜的話，然后B1)在羥亞氨基水解的條件下與適宜的無機酸或有機酸反應，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話，然后象A)項下描述的那樣進行甲醇解反應，適宜的話B2)在對反應呈惰性的溶劑中，用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話，然后進行甲醇解反應，適宜的話B3)在內胺酰化的條件下與適宜的無機堿或有機堿反應，適宜的話，然后用酸酐或酰氯進行N-和/或O-酰化反應，適宜的話，然后進行甲醇解反應，生成通式(II)的化合物以及它們與無機或有機酸的藥用加成鹽，其中 X為O或NOR7，其中R7為H，酰基或芳磺酰基，R3和R4不同，為H或CH3，R5和R6相同或不同，為H或酰基，Y為O或NH，Z為CH3，CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，R8為H或酰基，R9為H，酰基或芳磺酰基，R10和R11相同，為H或酰基，適宜的話，它們在對反應呈惰性的溶劑中進行催化還原，適宜的話，然后在適宜的還原劑存在下，用適宜的烷基化試劑進行還原性的N-烷基化反應，得到其中R1，R2，R3，R4，Y和Z具有前面提到的含義的通式(I)的化合物。
30.權利要求29的方法，其特征在于通式(III)的紅霉素A亞氨基醚在亞氨基水解的條件下，與乙酸室溫反應3天。
31.權利要求29的方法，其特征在于，通式(III)的紅霉素A亞氨基醚與鹽酸羥胺在25℃至70℃完成反應。
32.權力要31的方法，其特征在于，所述的適宜的無機堿或有機堿為碳酸鈉，碳酸鉀或吡啶。
33.權利要求31的方法，其特征在于，對反應呈惰性的溶劑為甲醇或吡啶。
34.權利要求29的方法，其特征在于，通式(II)的化合物與乙酸酐在吡啶中，在室溫下反應，或與對 甲苯磺酰氯在丙酮中，在0℃至5℃反應，或與4-溴苯甲酰氯在乙醚中，在0℃至5℃下反應，以便完成N-和/或O-酰化反應，在通式(II)中，X為O或NOR7，其中R7為H，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，R5和R6相同，為H，Y為O或NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R8，R9，R10和R11相同，為H。
35.權利要求34的方法，其特征在于通式(II)的化合物，其中X為O或NOR7，其中R7為乙酰基，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，R5和R6相同，為乙酰基，Y為O或NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R8，R9，R10和R11相同，為乙酰基，適宜的話，進行甲醇解反應，生成通式(II)的化合物，其中X為O或NOR7，其中R7為H或乙酰基，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，R5為H，R6為乙酰基，Y為O或NH，Z為CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9或CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5，其中R8，R9，R10和R11相同，為乙酰基。
36.權利要求29的方法，其特征在于羥亞氨基水解條件下的適宜的無機酸或有機酸是鹽酸或乙酸。
37.權利要求29的方法，其特征在于內胺酰化條件的無機堿或有機堿是氫氧化按，氫氧化鈉，氫氧化鉀或三乙胺。
38.權利要求29的方法，其特征在于催化還原在對反應呈惰性的溶劑中完成，用貴金屬或它們的氧化物作催化劑，室溫反應，氫氣壓力為5×105磅/英寸2至7×106磅/英寸2。
39.權利要求38的方法，其特征在于所述的催化劑為PtO2。
40.權利要求38的方法，其特征在于對反應呈惰性的溶劑為冰乙酸。
41.權利要求29的方法，其特征在于通式(I)的化合物或它們與無機或有機酸生成的加成鹽，其中R1和R2相同，為H，R3為CH3，R4為H，或R3為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5，在適宜的還原劑存在下，在對反應呈惰性的溶劑中，在回流溫度下，與適宜的烷基化試劑反應，完成還原性的N-烷基化反應，生成通式(I)的化合物或它們與無機酸或有機酸生成的可以藥用的加成鹽，其中R1和R2相同，為CH3，R3為CH3，R4為H或R3為H，R4為CH3，Y為NH，Z為CH3或CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5，
42.權利要求41的方法，其特征在于用于還原性烷基化反應的適宜的烷基化試劑為醛。
43.權利要求42的方法，其特征在于適宜的醛為甲醛。
44.權利要求41的方法，其特征在于適宜的還原劑為甲酸。
全文摘要
本發明涉及閉大環內酯和閉氮雜內酯類新化合物，涉及它們的制備方法以及制備這類閉衍生物的新中間體。
文檔編號C07H15/04GK1133294SQ9512112
公開日1996年10月16日 申請日期1995年12月21日 優先權日1995年3月27日
發明者G·拉薩里夫斯基, G·庫伯列赫爾 申請人:普利瓦藥物，化學，食品，化妝工業勞聯公司