取代的4-苯基噻唑衍生物，其制法和含它們的藥物組合物的制作方法

專利名稱：取代的4-苯基噻唑衍生物，其制法和含它們的藥物組合物的制作方法
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本發明涉及新的2-氨基-4-苯基噻唑衍生物及其鹽，制備這些化合物的方法和含有這些化合物的藥物組合物。
本發明化合物的原始結構及其出人意料的藥理學性質不同于其它的1，3-噻唑衍生物。實際上，本發明化合物對纖維蛋白原受體，即葡糖蛋白IIb/IIIa復合物(GPIIb/IIIa)具有親和性；尤其是，本發明化合物是新的血小板凝集抑制劑，它是非肽結構的GPIIb/IIIa受體拮抗劑，通過非腸道和口服途徑發揮作用。
血小板活化和凝集與多種病理狀態有關，這些疾病是例如心血管和腦血管系統疾病，例如與動脈粥樣硬化和糖尿病有關的血栓栓塞疾病，例如不穩定的絞痛、腦疾病發作、血管成型術、動脈內膜切除術或安裝斯坦特固定膜后的絞痛病，與血栓溶解后的再栓塞、梗塞、局部缺血引起的癡呆、外周動脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動或者使用主動脈冠狀搭橋的血管假體時、還有骨質疏松、癌癥和轉移瘤或腎小球性腎炎有關的疾病。
血小板對這些病理進程的作用是由于其能夠形成血小板凝塊或血塊，特別是在動脈粥樣化斑破裂后受損傷的動脈壁上。
已知血小板在保持止血和動脈栓塞發病機理方面起著重要的作用。已經證明，在冠狀血栓溶解中血小板的活化增加，這會對再灌注產生影響，并導致動脈再閉合。
對阿司匹林和氯芐噻啶進行的臨床研究證明，抑制血小板凝集是預防幾類高危人群心血管疾病發生的有效方法。
血小板被大量興奮劑激活，然后改變其形狀，以及改變顆粒內含物的分泌并凝集。然后血小板凝集，形成血塊。
幾種內源性興奮劑如腺苷-5′-二磷酸鹽(ADP)、5-羥色胺、花生四烯酸、血小板活化因子(PAF)、腎上腺素、凝血酶或膠原是已知的。
在凝集和血小板功能的活性中同時涉及幾種內源性興奮劑，能夠抗所有興奮劑的抑制劑則代表比目前市售的專門抗特定興奮劑的藥物產品更有效的抗血小板劑。
目前市售的血小板凝集抑制劑僅有抗一類興奮劑的活性。例如阿司匹林僅有抗花生四烯酸的活性，氯芐噻啶僅有抗ADP的活性，ADP是血栓烷A2合成酶的抑制劑或者是血栓烷A2受體或水蛭素興奮劑，水蛭素有抗凝血酶作用。
近來發現了所有已知興奮劑的共同作用方式。即將葡糖蛋白IIb/IIIa的膜復合物活化，然后其與循環纖維蛋白原結合，由此在幾個血小板之間架起象橋一樣的結構，因此血小板凝集。近來的回顧展示了作為GPIIb/IIIa興奮劑產物的價值，例如Drugs of Future，1994，19(2)，135-159；或者19(5)，461-476或者19(8)，757-764。
非興奮血小板的GPIIb/IIIa不與可溶性蛋白結合。相反，已知活化血小板的GPIIb/IIIa粘附在蛋白質例如纖維蛋白原、VonWillebrand′s因子、fibronectin或vitronectin上。纖維蛋白原和VonWillebrand′s因子與GPIIb/IIIa的結合造成血小板凝集。纖維蛋白原的結合部分是由識別序列Arg-Gly-Asp(RGD)介導的，該序列是公知的與GPIIb/IIIa結合的粘附蛋白(Thromb.Res.1993，72，231-245)。
GPIIb/IIIa早已是專利申請的主題；例如EP-608858、EP-542363、EP-539343、EP-478363、EP-623595、WO93/14077、WO94/22910，并且在過去的幾年中，對GPIIb/IIIa抑制劑的抗血栓形成性質已有描述(參見上述Drug of Future)。在所研究的化合物中，在人體臨床醫學中，單克隆抗體c7E3(Abciximab)顯示了有利的抗血栓形成性質，這一點尤其是描述于N.Engl.，J.Med.，1994，330，956-61中。這些結果是特別令人感興趣的，因為這表明這些產物是預防血栓形成及其并發癥的良好的候選者。該產物需要通過靜脈途徑施用。但是，迄今為止，在用于對男性進行研究的GPIIb/IIIa抑制劑中的一些顯示出具有口服活性。
尤其是下列化合物，例如SC 54684、L 703-014、GR 144053、DMP 728或者BIBU-104(Zablocki，J.A.等，Exp.Opin.Invest.Drugs.，1994，3，5，449-55)。
因此，對于具有口服活性的GPIIb/IIIa拮抗劑的發展構成了治療血小板凝集所致疾病的新的途徑。
現今的需要在于能夠具有對GPIIb/IIIa有特異性的血小板凝集抑制劑，不管是否涉及興奮，該抑制劑能抑制血小板活化和凝集；該抑制劑應該具有口服活性。
該抑制劑應該具有比目前市售的特定拮抗劑更有效的抗血小板凝集的治療性質。
因此，本發明涉及適于用作葡糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的拮抗劑的噻唑衍生物，含有這些化合物的藥物組合物，單獨使用這些化合物或者將其與其它抗血栓形成劑如抗凝血藥和/或血栓溶解劑結合治療血栓栓塞和任何其它與此有關的疾病的用途。
本發明還涉及含有至少一種本發明化合物的藥物組合物的活性成分與抗凝血藥(如芐丙酮香豆素、肝素、硼酸肽(boropeptide)、水蛭素或argatroban)或血小板凝集抑制劑如阿司匹林、氯芐噻啶或者血栓溶解劑(如血漿酶原組織活化劑、anistreplase、尿激酶或鏈激酶)或其混合物的混合物，用于抑制血小板凝集和血栓栓塞疾病的、含有這些混合物的組合物。
具有下式的本發明化合物或其一種鹽 其中-R1表示氫，C1-C5烷基，C3-C8環烷基，烷基部分具有1-5個碳原子的芳烷基，烷氧羰基烷基或(烷氧羰基芳基)-烷基，其中烷氧基和烷基部分具有1-3個碳原子；羧基烷基或(羧基芳基)烷基，其中烷基部分具有1-3個碳原子；-A表示或者(i)任意地被下列基團一取代或二取代或不取代的亞甲基C1-C5烷基，烷氧羰基(其中烷氧基部分具有1-5個碳原子)，烷氧羰基烷基(其中烷氧基和烷基部分具有1-5個碳原子)，羧基烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)，選自苯基或芐基(該苯基或芐基是未取代的或者在芳環上被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代)的基團，吡啶基，或者(ii)亞乙基；-R表示氫，C1-C5烷基，芳基或芳烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子，所述芳基和芳烷基是未取代的或者在芳環上被羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鏈烷酰氧基、鹵素、三氟甲基或C1-C5烷基取代)；-Y表示氫，-COOR2基團，其中R2表示C1-C5烷基；芳基或芳烷基，其中烷基部分具有1-5個碳原子，所述芳基和芳烷基可以任意地在芳環上被C1-C5烷基取代；或者-COR3基團，其中R3表示C1-C5烷基。
按照本發明，芳基被理解為是特指芳環，例如C6-C10芳環，特別是苯基、1-萘基或2-萘基。
同樣，本發明的芳烷基、(烷氧羰基芳基)烷基和(羧基芳基)烷基的芳基部分優選表示芳環，例如C6-C10芳環，特別是苯基、1-萘基或2-蔡基。
本發明式(I)化合物的鹽包括那些與能夠使式(I)化合物適當地分離或結晶的無機酸或有機酸形成的鹽，所述酸是例如苦味酸或草酸或旋光活性的酸，例如扁桃酸或樟腦磺酸，可藥用的鹽是例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、磺酸鹽、2-蔡磺酸鹽、甘醇酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、甲苯磺酸鹽或者堿金屬鹽如鈉鹽形式的無機堿鹽。
本發明還涉及任意地包括手性中心的式(I)化合物的旋光異構體及其鹽。
因此，式(I)化合物的對映體和外消旋混合物是構成本發明的必要部分。
在本說明書中，烷基或烷氧基是直鏈或支鏈的。烷基是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
優選的是其中R表示甲基或乙基的式(I)化合物。
另一組優選的化合物由下式化合物或其一種鹽組成 其中-A-表示任意地不取代或一取代的亞甲基，R1表示氫、甲基、羧基烷基或烷氧羰基烷基，并且-COO-R如對(I)所定義。
另一組優選的化合物由下式化合物或其一種鹽組成 其中-A-表示任意地不取代或一取代的亞甲基，并且-COO-R、R1和R2如對(I)所定義。
特別優選的是下式化合物或其一種鹽 其中R、Y和R1如對(I)所定義。
尤其特別優選的是下式化合物或其一種鹽 其中R1表示氫、羧基烷基或烷氧羰基烷基，R表示氫、甲基或乙基，Y如對(I)所定義。
最優選的化合物是下列化合物或其一種鹽a)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸甲酯，b)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸，c)(4-{4-[4-(氨基(N-乙氧羰基亞氨基)甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸甲酯，d)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸乙酯，e)(4-{4-[4-(氨基(N-乙氧羰基亞氨基)甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸乙酯，f)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基-N-羧甲基氨基}哌啶-1-基)乙酸，g)3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯，h)3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，i)3-[N-{4-[4-(氨基乙氧羰基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯。
本發明還涉及由式(II)的中間體化合物制備式(I)化合物的方法。
該方法包括下列步驟(a)脫去式(II)化合物的環胺官能團的保護 其中R1如對(I)所定義，并且Z表示氨基保護基如芐基，由此得到式(III)的游離胺 其中R1如對(I)所定義；當Z表示芐基時，可以通過氯甲酸酯的作用脫保護；(b)將所得的式(III)化合物N-烷基化(i)或者，在選自例如鏈烷醇或二甲基甲酰胺的溶劑中，在堿性試劑如堿金屬碳酸鹽或三乙胺存在下，通過與下式的鹵代衍生物反應
X-A-COO-R(1)其中X表示離去基團例如甲苯磺酰基或鹵素，優選氯或溴，A和R如對(I)所定義；(ii)或者，在鏈烷醇中，通過與下式的α，3-不飽和酯進行Michael反應CH2＝CH-COOR(2)or RCOO-CH＝CH-COOR(3)其中R如對(I)所定義，得到下式化合物 其中A、R和R1如對(I)所定義，(c)在酸性介質中，在鏈烷醇中將所得化合物與腈(IV)進行Pinner反應，得到中間體鹽，將其與胺、例如氨進行反應，得到下式的脒 其中A、R和R1如對(I)所定義，所得化合物表示其中Y是氫的式(I)化合物，(d)如果需要，將步驟(c)中所得的脒，(i)或者，在溶劑例如二甲基甲酰胺中、在堿性介質中，例如在三乙胺或堿金屬碳酸鹽存在下，與下式的氯甲酸酯反應Cl-COO-R2其中R2如對(I)所定義，得到下式化合物 其中Y表示-COO-R2并且R1、R2、A和R如對(I)所定義；(ii)或者，與酰化劑如Cl-CO-R3反應，其中R3如對(I)所定義，得到其中Y表示-CO-R3，R1、A和R如對(I)所定義的式(I)化合物。
(e)如果需要，在例如酸性介質中、在鹽酸存在下，將步驟(c)所得的相應酯前體水解，得到其中R是氫的式(I)化合物或其一種鹽。
其中R1不是氫的式(II)中間體化合物可以簡單地通過下列方法由其中R1是氫的相應的式(II)化合物制備，所述方法是在強堿例如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)或例如叔丁醇鉀存在下，在無水溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過式R1X衍生物的作用進行制備，其中R1如對(I)所定義，并且X是離去基團例如烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基或鹵原子，或者在相轉移催化劑例如溴化四丁基銨和堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如甲苯中，通過固一液相轉移催化作用(PTC)進行制備。
如果R1＝-CH2-CH2-COOR4(R4表示氫或C1-C2烷基)，則可以在固—液PTC條件下，在催化劑如溴化四丁基銨和堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如甲苯中，通過其中R1是氫原子的相應的式(II)化合物與式CH2＝CH-COOR4的α，β-不飽和化合物進行Michael反應方便地得到其中R1＝-CH2-CH2-COOR4的式(II)化合物。
其中R1表示氫的中間體化合物(II)可以按照本領域專業人員公知的方法制備，特別是按照Hantasch方法(Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry，A.Katritzky，1984，Vol 6)，由市售的或者可以按照已知方法制備的原料進行制備。
式(II)、(III)和(IV)化合物及其鹽是新化合物，它們構成了本發明的另一方面。它們可以由下式(V)表示 其中R1如上所定義，L表示氫、Z基團或-A-COOR基團，Z、A和R如上所定義。
上述式(I)化合物還包括其中一個或多個氫、碳或鹵原子、特別是氯和氟被其放射性同位素例如氚或14C置換的那些化合物。所述標記的化合物適于在生物化學分析中作為受體配體用于學術研究、代謝或藥物動力學研究。
下列反應方案1表示了上述討論的所有反應。
反應方案1
反應方案1(續) 由于本發明化合物具有與纖維蛋白原和血小板結合有關的結抗活性，它們非常適合于人和獸用治療，特別是治療和預防血栓形成疾病。許多血栓形成疾病的實例在文獻中是已知的，并且尤其包括閉合性血管疾病，例如心肌梗塞、心絞痛、短時局部缺血意外、血栓形成引起的腦疾病發作、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、腎病、視網膜病、手術后血栓形成、肺囊胚套入(embolies)、靜脈血栓形成和血管成型術中的閉合性血管疾病。
本發明化合物在預防與器官、特別是移植的心和腎有關的外周及術后并發癥方面是有價值的和適用的。
本發明化合物還適用于治療或預防其它疾病，其中涉及了GPIIb/IIIa復合物或其它受體(氧基哌吲哚)。因此，例如，本發明化合物可用于增強結瘢，用于治療骨質疏松或類風濕性關節炎。
本發明化合物還可以用于治療某些癌癥，并且適用于預防和終止癌轉移的發展。
另一方面，本發明涉及本發明化合物的可藥用鹽，其用于治療或預防血栓形成疾病的用途，以及含有它們的藥物產品制劑。
本發明化合物是生物化學和藥理學實驗的主體。
本發明化合物(I)的藥理學活性通過血小板凝集實驗評價。這些實驗在得自人、狒狒、狗、豚鼠、兔、大鼠和小鼠，并能夠測定這些化合物體外活性的樣品上進行。采用同樣的方法，在狒狒上還測定了通過靜脈或口服途徑施用的這些產物的體內活性。
按照下列兩種方法之一引起血小板凝集采用下列文獻所述的比濁法使血小板凝集的方法
G.V.Born，Aggregation of blood platelets byadenosine diphosphate and its reversal，Nature，1962，194，927-929 modified according to SAVI et al.，Nouv.Rev.Fr.Hematol，1993，35，115-119.
通過對400μl富血小板血漿(PRP)進行比濁法測定，測量血小板的凝集(人、狗、豚鼠、兔、大鼠、小鼠和狒狒)，所述血漿是通過將在3.8％檸檬酸三鈉溶液(9體積/l體積)中收集的全血離心得到的。在37℃和攪拌(900轉/分鐘)下，將400μlPRP沉積于集合度計的孔中。加入4μl凝集劑引起凝集。
采用Diodati等所述的方法使全血凝集的方法(Circulation，1992，86，1186-1193)。
通過測量收集于100μg/ml水蛭素中的全血(9體積/1體積)的阻抗，測量血小板凝集(狗)。在37℃和攪拌下，將0.5ml如此收集的全血和0.5ml 0.9％氯化鈉溶液沉積于集合度計的孔中，然后將電極浸入孔中。用10μl凝集劑溶液激活后測量凝集作用。
研究用的凝集劑是ADP(2.5或6.25μM)、花生四烯酸(500μM)、膠原蛋白(12.5μg/ml)、凝血酶(0.1IU/ml)或PAF(0.5μM)。對于體外實驗，在凝集開始前30秒向孔中加入含本發明化合物的10μl 10％DMSO溶液。在相同體積溶劑存在下進行對照實驗。
盡管使用了凝集劑，濃度為1nM至10μM的本發明化合物顯示了與血小板凝集有關的活性。
口服或靜脈施用后，可以觀察到通過靜脈或口服途徑施用的、劑量為0.01-100mg/kg的某些化合物具有藥理活性。
式(I)化合物的毒性不太大；其毒性與其作為治療上述疾病的藥物產品的用途是匹配的。
式(I)化合物可以配制成給哺乳動物(包括人)施用的、用于治療上述疾病的藥物組合物。
上述式(I)化合物及其可藥用鹽可以使用的日劑量為每公斤接受治療的哺乳動物體重0.01-100mg，優選的日劑量為0.01-5mg/kg。
對于人來說，每天的劑量范圍優選為0.1-500mg，更優選2-500mg/天，這取決于接受治療者的年齡或所治療、預防或治愈的疾病類型。
在本發明的藥物組合物中，通常配制成含0.01-500mg活性成分的劑量單位，優選0.2-500mg，更優選每一劑量單位含有0.2-200mg所述活性成分。
因此本發明的目的還包括含有一種上述化合物作為活性成分的藥物組合物。將這些化合物制備成能夠經口服或非腸道途徑施用的形式。
在本發明用于經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、透皮、局部或直腸施用的藥物組合物中，活性成分可以與常規的藥物載體混合，以單位給藥劑型給動物或人施用。適于給藥的合適的單位劑型包括口服劑型如片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒劑和口服溶液或懸浮液，舌下和頰給藥劑型，皮下、肌內、靜脈內、鼻內或眼內給藥劑型，以及直腸給藥劑型。
當固體組合物制備成片劑時，將主要的活性成分與藥物賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石和阿拉伯膠等混合。片劑可以用蔗糖或其它合適的材料包衣，或者對其進行處理，使其具有延長的或延遲的活性以及連續釋放預定量的活性成分。
通過將活性成分與稀釋劑混合，并將所得混合物倒入軟或硬明膠膠囊中，制備明膠膠囊制劑。
糖漿劑或酏劑制劑可以含有活性成分和甜味劑(優選無熱量的甜味劑)、對苯甲酸甲酯和對苯甲酸丙酯作為防腐劑，以及增味劑和合適的著色劑。
水分散的粉末或顆粒劑可以含有與分散劑或潤濕劑、或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮、以及甜味劑或矯味劑混合的活性成分。
對于直腸給藥，可以使用栓劑，它是用在直腸溫度下熔融的粘合劑例如可可脂或聚乙二醇制備的。
對于非腸道、鼻內或眼內施用，可以使用水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌可注射溶液，其中含有藥理上相容的分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
活性成分還可以任意地與一種或多種載體或添加劑一起配制成微囊劑型。
活性成分還可以配制成與環糊精例如α-、β-或Y-環糊精、2-羥基丙基-β-環糊精或甲基-β-環糊精的復合物形式。
下列制備和實施例用于說明本發明，而非限制本發明。
制備式(II)、(III)和(IV)中間體。
制備IN-(1-芐基哌啶-4-基)-N′-叔丁基硫脲(化合物1)將24.39g 4-氨基-1-芐基哌啶溶于300ml二氯甲烷中，然后在室溫滴加16.7ml異硫氰酸叔丁酯。在室溫攪拌反應混合物5小時，然后加入水并將反應混合物放置。分離有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發。所得殘余物從石油醚中結晶，得到白色晶體，熔點為137℃；產率88％。
制備IIN-(1-芐基哌啶-4-基)硫脲氫溴酸鹽(化合物2)向170ml在乙酸中的33％氫溴酸中加入17g N-(1-芐基哌啶-4-基)-N′-叔丁基硫脲；在室溫攪拌反應混合物4小時，然后倒入乙醚中。過濾所得結晶，將其用乙醚充分洗滌，得到白色晶體，熔點120℃定量。
制備III4-{2-[N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基]1，3-噻唑-4-基}芐腈二氫溴酸鹽(化合物3，其中R1＝H的(II))向在200ml甲醇中的18.38g N-(1-芐基哌啶-4-基)硫脲氫溴酸鹽中加入12.46g 4-氰基苯甲酰甲基溴，然后將反應混合物加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后連續加入200ml乙醚，過濾沉淀，用乙醚洗滌，得到白色晶體，熔點280℃；產率86％。
制備IV4-{2-[N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈(化合物4.1，其中R1＝CH3的(II))在室溫，向懸浮在13ml N，N-二甲基甲酰胺中的146mg氫化鈉(60％分散體，在油中)中加入溶于5ml N，N′-二甲基甲酰胺中的1.3g 4-{2-[N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基]1，3-噻唑-4-基}芐腈，并在此溫度下將反應混合物攪拌15分鐘。然后加入0.23ml碘甲烷，在室溫攪拌反應混合物4小時，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物經硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫。得到黃色結晶，熔點為136℃；產率67％。3-{N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙酸乙酯草酸鹽(化合物4.2，其中R1＝-CH2-CH2-COOC2H5的(II))向在900ml甲苯中的44.8g 4-{2-[N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲氨基]1，3-噻唑-4-基}芐腈中加入25.92ml丙烯酸乙酯、32.98g碳酸鉀和7.7g溴化叔丁基銨，然后將反應混合物加熱回流24小時。將反應混合物冷卻，加入水，放置后分離該混合物。有機相用硫酸鈉干燥，然后蒸發至干。將所得的油溶于異丙醚中，在二氧化硅床上過濾，夾帶異丙醇。蒸發濾液得到樹脂，通過加入在丙酮中的1當量草酸使其成鹽，得到白色結晶，熔點為225℃；產率84％。
制備V4-{2-[N-(哌啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈二鹽酸鹽(化合物5.1，其中R1＝H的(III))按照Tetrahedron Letters，1983，24，31，3233-3236所述，通過氯甲酸酯的作用得到該化合物，更優選按照J.Org.Chem.，1984，49，2081-2081所述，通過氯甲酸1-氯乙酯的作用得到該化合物。
向在250ml 1，2-二氯乙烷中的18g 4-{2-[N-(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈中加入6.2g 1，8-雙-二甲基氨基萘，然后將反應混合物冷卻至0℃，加入10.4ml氯甲酸1-氯乙酯，在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘，然后加熱回流3小時。將反應混合物蒸發至干，殘余物溶于250ml甲醇中，然后將該混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后連續加入250ml乙醚，將該混合物過濾，用乙醚洗滌并干燥，得到米色結晶，熔點為266℃；產率87％。4-{2-[N-(哌啶-4-基)-N-甲氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈二鹽酸鹽(化合物5.2，其中R1＝CH3的(III))按照對化合物5.1所述的同樣的方法，通過4-{2-[N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-甲氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈的脫芐基化作用，得到該化合物。得到米色結晶，熔點為175℃；產率67％。3-{N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(哌啶-4-基)氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽(化合物5.3，其中R1＝-CH2-CH2-COOC2H5的(III))按照對化合物5.1所述的同樣的方法，通過3-{N-(1-芐基哌啶-4-基)-N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}丙酸乙酯的脫芐基化作用，得到該化合物。得到白色結晶，熔點為140℃；產率70％。
實包例VI{4-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基-氨基]哌啶-1-基}乙酸甲酯(化合物6.1，其中R1＝H、A＝CH2且R＝CH3的(IV))向在150ml N，N-二甲基甲酰胺中的14.8g 4-{2-[(哌啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈二鹽酸鹽中加入17.75g碳酸鉀和4.3ml溴乙酸甲酯，將反應混合物在50℃加熱2小時。將其倒入水中，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。殘余物從異丙醚中結晶，得到米色結晶，熔點為172℃；產率86％。3-{N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基}丙酸乙酯(化合物6.2，其中R1＝-CH2-CH2-COOC2H5、A＝CH2且R＝C2H5的(IV))按照對化合物6.1所述的同樣的方法，通過3-{N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(哌啶-4-基)-氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽與溴乙酸乙酯的N-烷基化作用，得到該化合物。得到無色樹脂；產率85％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，6H)；1.73-1.96(m，4H)；2.29(m，2H)；2.66(m，2H)；2.89(m，2H)；3.23(s，2H)；3.50(m，1H)；3.62(m，2H)；4.04(m，4H)；7.49(s，1H)；7.82(d，J＝8.44 Hz，2H)；7.98(d，J＝8.44Hz，2H).
制備VII3-{4-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基-氨基]哌啶-1-基}丙酸甲酯(化合物7.1)按照Organic Reaction，1967，Vol.10，173所述的方法，通過用在鏈烷醇中的α，β-不飽和酯進行Michael反應，得到該化合物。
向在30ml甲醇中的2g 4-{2-[(哌啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈中加入1.64ml三乙胺，然后加入0.55ml丙烯酸甲酯，將反應混合物加熱回流1小時。然后將反應混合物蒸發至干。殘余物經硅膠色譜純化，用二氯甲烷-甲醇的混合物(95/5)洗脫。濃縮醇產物餾分，得到結晶，熔點、為154℃；產率72％。
在進行上述制備VI和VII的方法的同時，制備下表1中所述的化合物6.3至7.2
表I
表I(續)
實施例1(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基}乙酸甲酯鹽酸鹽(I)Y＝H；-A-COOR＝-CH2COOCH3；R1＝H按照Organic Functional Group Preparation(Sandler S.和Karo W.，1989，12，III，第二版)所述方法，通過Pinner反應得到該化合物和下面實施例2的化合物。
在接近于0℃的溫度下，向用氯化氫飽和的150ml甲醇中加入10.33g{4-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基-氨基]哌啶-1-基}乙酸甲酯(化合物6.1)，將反應混合物在4℃放置過夜。不需加熱，將該混合物蒸發至干，然后將殘余物溶于150ml甲醇中，通入氨氣至pH呈堿性。然后將反應混合物加熱回流2小時，將其蒸發至干，所得殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(8/2-v/v)洗脫。濃縮醇產物的餾分，得到黃色結晶，熔點150℃；產率69％。
實施例23-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽(I)Y＝H；-A-COOR＝-CH2-COOC2H5；R1＝-CH2-CH2-COOC2H5在0℃，用氯化氫使1.25g 3-{N-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基}丙酸乙酯(化合物6.2)在25ml乙醇中的溶液飽和；將反應混合物在4℃放置過夜，然后不需加熱，將其蒸發至干，將殘余物溶于40ml乙醇中，通入氨氣至pH呈堿性。將反應混合物加熱回流2小時，蒸發至干，所得殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用二氯甲烷-甲醇混合物(8/2-v/v)洗脫。濃縮醇產物的餾分，得到黃色結晶，熔點156℃；產率76％。
通過進行上述實施例1和2的方法，制備下表II中所述的實施例3-17的化合物。
表II
表II(續)
實施例18(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基}乙酸三鹽酸鹽(I)Y＝H；-A-COO-R＝-CH2COOH；R1＝H向20ml 6N鹽酸中加入1g(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基}乙酸甲酯鹽酸鹽(實施例1)，將反應混合物加熱回流5小時。將該混合物蒸發至干，殘余物從丙酮中結晶，得到白色結晶，熔點為216℃；產率96％。
實施例193-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸三鹽酸鹽(I)Y＝H；-A-COO-R＝-CH2-COOH；R1＝-CH2-CH2-COOH向25ml 6N鹽酸中加入700mg 3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽(實施例2)，將反應混合物加熱回流5小時。將該混合物蒸發至干，殘余物從丙酮中結晶，得到白色結晶，熔點為215℃；產率80％。
通過進行上述實施例18和19的方法，制備下表III中所述的實施例20-30的化合物。
表III
表III 實施例31(4-{4-[4-(氨基乙氧羰基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基}乙酸甲酯(I)Y＝-COOCH2CH3；-A-COO-R＝-CH2COOCH3；R1＝H在保持混合物的溫度為0℃的溫度下，在0.71ml三乙胺存在下，向在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的1g(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基}乙酸甲酯(實施例1)中滴加0.25ml氯甲酸乙酯，將該反應混合物在此溫度放置15分鐘，然后在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。殘余物從異丙醚中結晶，得到白色結晶，熔點為194℃；產率76％。
實施例323-[N-{4-[4-(氨基(N-乙氧羰基亞氨基)甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯(I)Y＝-COOC2H5；-A-COO-R＝-CH2-COOC2H5；R1＝-CH2-CH2-COOC2H5在保持混合物的溫度為0℃的溫度下，在0.84ml三乙胺存在下，向在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的1.5g 3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽(實施例2)中滴加0.29ml氯甲酸乙酯。將該反應混合物在此溫度放置15分鐘，然后在室溫攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發至干。殘余物從異丙醚中結晶，得到白色結晶，熔點為130℃；產率78％。
通過進行上述實施例31和32的方法，通過表II中所述的衍生物與合適的式Cl-COO-R2的氯甲酸酯反應，制備下表III中所述的實施例33-41的化合物。
表IV
表IV(續)
權利要求
1.下式化合物或其一種鹽 其中-R1表示氫，C1-C5烷基，C3-C8環烷基，烷基部分具有1-5個碳原子的芳烷基，烷氧羰基烷基或(烷氧羰基芳基)—烷基，其中烷氧基和烷基部分具有1-3個碳原子；羧基烷基或(羧基芳基)烷基，其中烷基部分具有1-3個碳原子；-A表示或者(i)任意地被下列基團一取代或二取代或不取代的亞甲基C1-C5烷基，烷氧羰基(其中烷氧基部分具有1-5個碳原子)，烷氧羰基烷基(其中烷氧基和烷基部分具有1-5個碳原子)，羧基烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)，選自苯基或芐基(該苯基或芐基是未取代的或者在芳環上被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代)的基團，吡啶基，或者(ii)亞乙基；-R表示氫，C1-C5烷基，芳基或芳烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子，所述芳基和芳烷基是未取代的或者在芳環上被羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鏈烷酰氧基、鹵素、三氟甲基或C1-C5烷基取代)；-Y表示氫，-COOR2基團，其中R2表示C1-C5烷基；芳基或芳烷基，其中烷基部分具有1-5個碳原子，所述芳基和芳烷基可以任意地在芳環上被C1-C5烷基取代或不取代；或者-COR3基團，其中R3表示C1-C5烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中Y表示氫，-A-表示任意地不取代或一取代的亞甲基，并且R1表示氫、甲基、羧基烷基或烷氧羰基烷基，或其一種鹽。
3.按照權利要求1的化合物，其中Y表示-COOR2基團，并且-A-表示任意地不取代或一取代的亞甲基，其中R2如對(I)所定義，或其一種鹽。
4.按照權利要求1-3的化合物，其中-A-表示-CH2-，或其一種鹽。
5.按照權利要求1-4的化合物，其中R1表示氫、羧基烷基或烷氧羰基烷基，R表示氫、甲基或乙基，或其一種鹽。
6.按照權利要求1-5的化合物，其中R表示甲基或乙基。
7.下列化合物或其一種鹽a)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸甲酯，b)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸，c)(4-{4-[4-(氨基(N-乙氧羰基亞氨基)甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸甲酯，d)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸乙酯，e)(4-{4-[4-(氨基(N-乙氧羰基亞氨基)甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基氨基}哌啶-1-基)乙酸乙酯，f)(4-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基-N-羧甲基氨基}哌啶-1-基)乙酸，g)3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯，h)3-[N-{4-[4-(氨基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，i)3-[N-{4-[4-(氨基乙氧羰基亞氨基甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-N-(1-乙氧羰基甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸乙酯。
8.按照權利要求1-7的化合物，為外消旋混合物或對映體形式，或其一種鹽。
9.按照權利要求1-8的化合物，其中式(I)化合物是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、磺酸鹽、2-蔡磺酸鹽、甘醇酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、甲苯磺酸鹽形式，或者是例如堿金屬鹽如鈉鹽形式的無機堿鹽。
10.式(I)化合物的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(a)脫去式(II)化合物的環胺官能團的保護 其中R1如對(I)所定義，并且Z表示氨基保護基如芐基，由此得到下式的游離胺 其中R1如對(I)所定義；當Z表示芐基時，可以通過氯甲酸酯的作用脫保護；(b)將所得的式(III)化合物N-烷基化(i)或者，在選自例如鏈烷醇或二甲基甲酰胺的溶劑中，在堿性試劑如堿金屬碳酸鹽或三乙胺存在下，通過與下式的鹵代衍生物反應X-A-COO-R(1)其中X表示離去基團例如甲苯磺酰基或鹵素，優選氯或溴，A和R如對(I)所定義；(ii)或者，在鏈烷醇中，通過與下式的α，β-不飽和酯進行Michael反應CH2＝CH-COOR(2)or RCOO-CH＝CH-COOR(3)其中R如對(I)所定義，得到下式化合物 其中A、R和R1如對(I)所定義，(c)在酸性介質中，在鏈烷醇中將所得化合物與腈(IV)進行Pinner反應，得到中間體鹽，將其與胺、例如氨進行反應，得到下式的脒 其中A、R和R1如對(I)所定義，所得化合物表示其中Y是氫的式(I)化合物，(d)如果需要，將步驟(c)中所得的脒，(i)或者，在溶劑例如二甲基甲酰胺中、在堿性介質中，例如在三乙胺或堿金屬碳酸鹽存在下，與下式的氯甲酸酯反應Cl-COO-R2其中R2如對(I)所定義，得到下式化合物 其中Y表示-COO-R2并且R1、R2、A和R如對(I)所定義；(ii)或者，與酰化劑如Cl-CO-R3反應，其中R3如對(I)所定義，得到其中Y表示-CO-R3，R1、A和R如對(I)所定義的式(I)化合物，(e)如果需要，在例如酸性介質中、在鹽酸存在下，將步驟(c)所得的相應酯前體水解，得到其中R是氫的式(I)化合物或其一種鹽。
11.下式化合物或其一種鹽 其中L表示氫、如權利要求10中對(II)所定義的保護基Z或-A-COOR基團，A、R和R1如權利要求1中對(I)所定義。
12.藥物組合物，其特征在于該組合物含有治療有效劑量的、權利要求1-9中的一個所述的至少一種化合物和至少一種藥物賦形劑。
13.單位劑型的藥物組合物，該組合物含有治療有效劑量的、權利要求1-9中的一個所述的至少一種化合物和至少一種藥物賦形劑。
14.藥物組合物，該組合物含有0.01-500mg權利要求1-9中的一個所述的化合物和至少一種賦形劑。
15.下式化合物或其一種鹽 其中-R1表示氫，C1-C5烷基，C3-C8環烷基，烷基部分具有1-5個碳原子的芳烷基，烷氧羰基烷基，其中烷基和烷氧基部分具有1-3個碳原子，或羧基烷基，其中烷基部分具有1-3個碳原子；-A表示或者(i)任意地被下列基團一取代或二取代或不取代的亞甲基C1-C5烷基，烷氧羰基(其中烷氧基部分具有1-5個碳原子)，烷氧羰基烷基(其中烷氧基和烷基部分具有1-5個碳原子)，羧基烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)，選自苯基或芐基(該苯基或芐基是未取代的或者在芳環上被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基取代)的基團，吡啶基，或者(ii)亞乙基；-R表示氫，C1-C5烷基，芳基或芳烷基，其中烷基部分具有1-5個碳原子，所述芳基和芳烷基是未取代的或者被羥基、C1-C3烷氧基、鹵素、三氟甲基或C1-C5烷基取代；-Y表示氫，-COOR2基團，其中R2表示C1-C5烷基；芳基或芳烷基，其中烷基部分具有1-5個碳原子，所述芳基和芳烷基可以任意地被C1-C5烷基取代或不取代；或者-COR3基團，其中R3表示C1-C5烷基。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中R、A、R
文檔編號C07D277/12GK1133289SQ9512011
公開日1996年10月16日 申請日期1995年12月27日 優先權日1994年12月28日
發明者A·巴多爾克, M·F·波爾迪斯, P·迪科恩泰特, J·M·赫爾伯特, J·P·馬夫倫德 申請人:薩諾費公司