專利名稱：多索茶堿的制備方法
技術領域：
本發明屬藥物制備方法技術領域。
多索茶堿(化學式I)是新一代的茶堿類平喘藥。 英文名Doxofylline拉丁名DOXOFYLINUM化學名2-(7’-茶堿甲基)-1，3-二氧環戊烷；1，3-二甲基-2，6-二酮-7-(1，3-二氧環戊基-2-甲基)嘌呤1980年2月5日美國專利4,187,308公布了多索茶堿的制備方法。該方法是以二羥丙茶堿(II)為原料，經NaIO4氧化制得中間體茶堿乙醛(III)，再與乙二醇縮合制得(I)，總收率59.5％，見反應式一反應式一
但是該方法中采用NaIO4作氧化劑，價格昂貴；反應后產生的甲醛及碘不僅污染空氣，還要影響質量；另外，縮合反應中采用了大量的苯，要求一定的勞動保護。因而該方法存在收率低、成本高、“三廢”污染嚴重等不足之處。
本發明的目的在于提高反應收率、降低成本、減少“三廢”污染，研究制備多索茶堿的新方法。
本發明提供了制備多索茶堿的新方法，該方法以茶堿(或無水茶堿)(IV)為原料制備茶堿鹽，然后與鹵代乙醛縮乙二醇(V)，通過N-羥基化反應，直接制得多索茶堿(I)，見反應式二反應式二 本發明的多索茶堿制備方法包括下列步驟(1)制備茶堿鹽在水或有機溶劑如無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下，將茶堿(或無水茶堿)用1-1.3克分子量配比的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等，于50℃-150℃反應2-4小時，制成茶堿鹽。
(2)制備多索茶堿在有機溶劑如無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下，將上述制得的茶堿鹽加入1-1.4克分子量配比的鹵代乙醛縮乙二醇(其中的鹵原子可以是氟、氯、溴或碘)，于50℃-150℃反應12-24小時，該反應以薄層層析檢測反應終點(展開劑∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶1)反應物過濾后制得多索堿粗品，然后用6-8倍量無水乙醇重結晶制得多索茶堿(I)，mp143-145℃收率75-85％。
本發明的多索茶堿制備方法成本低、收率高、反應步驟短、操作簡便、“三廢”污染少，用本發明方法制得的產品質量好，色澤比現有技術制得產品有顯著改進。宜用于規模化生產。
權利要求
1.一種多索茶堿的制備方法，其特征在于該方法采用茶堿(或無水茶堿)(IV)為原料，制備茶堿鹽，然后與鹵代乙醛縮乙二醇(V)，通過N-烴基化反應直接制得多索茶堿(I)，具體步驟包括 (1)制備茶堿鹽在水或有機溶劑存在下，將茶堿(或無水茶堿)用1-1.3克分子量配比的堿，于50℃-150℃反應2-4小時，制得茶堿鹽；(2)制備多索茶堿在有機溶劑存在下，將上述制得的茶堿鹽加入1-1.4克分子量配比的鹵代乙醛縮乙二醇，于50℃-150℃反應12-14小時，以簿層層析檢測反應終點(展開劑丙酮∶二氯甲烷＝1∶1)，反應物過濾后得多索茶堿粗品，然后用6-8倍量無水乙醇重結晶制得多索茶堿。
2.根據權利要求1所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于其中制備茶堿鹽時所用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
3.根據權利要求1所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于其中所用的有機溶劑可以是無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
4.根據權利要求1所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于其中制備多索茶堿時采用的鹵代乙醛縮乙二醇中的鹵原子可以為氟、氯、溴或碘。
全文摘要
本發明涉及制備多索茶堿的新方法。該方法采用茶堿(或無水茶堿)為原料，與鹵代乙醛縮乙二醇，通過N-烴基化反應，直接制得多索茶堿。本發明方法革除了現有技術中的NaIO
文檔編號C07D473/08GK1133842SQ9511160
公開日1996年10月23日 申請日期1995年4月18日 優先權日1995年4月18日
發明者顧克利 申請人:紹興市醫藥工業研究所