專利名稱：氧代異佛爾酮衍生物的不對稱氫化的制作方法
技術領域：
本發明涉及氧代異佛爾酮(ketoisophorone)衍生物的對映體選擇性氫化的新方法，即制備下列式I的旋光活性化合物的新方法， 其中R代表低級烷基、低級烷氧基、苯基、芐基或-NR21，R1代表低級烷基、苯基、芐基或氫，并且*代表旋光活性中心。
式I化合物是制備3-羥基-類胡蘿卜素類(尤其是玉米黃素)的重要中間體，通過水解反應，式I化合物可轉化成phorenol(1)，并在進一步的反應步驟中轉化成旋光活性的actinol(2)(參見Helv.Chim.Acta63(1980)，1451)。迄今已作出許多努力，試圖直接對映體選擇性地氫化用作合成actinol(2)的離析物的氧代異佛爾酮(3)。在這方面，不僅用釕而且用銠催化劑制得了作為主要產物的二酮(6)，但是該旋光體的產率很低。同樣也曾試圖通過衍生氧代異佛爾酮(3)來制備更合適的用于氫化的底物。例如，不對稱地氫化環狀縮醛(5)并隨后進行水解，得到僅有10％對映體過剩(ee)的二酮(6)而在不對稱氫化甲基烯醇醚(4)中，制得50％ee的二酮(6)(參見Brunner等人的J.Organomet.Chem.456(1993)，71及該文獻中引述的參考文獻)。 本發明提供一種通過不對稱氫化工業制備actinol(2)的方法。現已發現，在合適的溶劑中在手性二膦配體的陽離子銠配合物存在下，對映體選擇性地氫化氧代異佛爾酮的酰基-衍生物，能夠以高的旋光產率得到相應的phorenol酰基衍生物。
因此本發明涉及下列通式I化合物的制備方法， 其中R代表低級烷基、低級烷氧基、苯基、芐基或-NR21，R1代表低級烷基、苯基、芐基或氫，并且*代表旋光活性中心；該方法包括在旋光活性二膦配體的銠配合物存在下，不對稱地氫化下列通式II的氧代異佛爾酮的烯醇衍生物， 其中R如前定義。
式III的陽離子銠配合物用作本發明的催化劑，[Rh(Y)Ln]+A-III其中L代表中性配體，n代表0、1或2，A-代表一種陰離子如BF4-、CF3SO3-、PF6-、ClO4-或者B(C5H6)4-，并且Y代表手性二膦。
尤其合適的催化劑是下列的式III的陽離子配合物，其中手性二膦(Y)代表下式化合物 或 其中X代表-COR6、COOR6、CONR23、SO2R6或POR25，R2代表環烷基或烷基，R3代表氫、環烷基或烷基，R4代表低級烷基或低級烷氧基，R5和R5′各自獨立地代表芳基或雜芳基，并且R6代表芳基、雜芳基、環烷基或烷基。
術語“低級烷基”在本發明范圍中表示具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
術語“低級烷氧基”代表其中烷基部分具有上述定義的烷氧基。
術語“中性配體”在本發明范圍內代表易交換的配體，例如鏈烯烴如乙烯、丙烯、環辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-環辛二烯等，或者腈類如乙腈或苯甲腈。在氫化過程中所述配體也可被交換。在存在一種以上所述配體的情況下，它們也可相互不同。
在本發明范圍內，與式I和式II化合物有關的苯基和芐基均可在鄰位、間位或對位被低級烷基或低級烷氧基任選取代。
有關式IV-IX中使用的術語“烷基”，代表含有1～7個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在這方面，環烷基代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
有關式VI、VII、VIII和IX中使用的術語“芳基”在本發明范圍內代表在鄰位、間位或間位可被低級烷基或低級烷氧基(優選甲基或甲氧基)或二低級烷氨基(優選二甲氨基)任選取代的苯基。
術語“雜芳基”在本發明范圍內代表下列各式基團 在式(a)至(d)基團中的A代表氧、硫或-NR8。取代基R7代表氫、低級烷基(尤其是甲基)、或低級烷氧基(尤其是甲氧基)；R8代表低級烷基(尤其是甲基)。
銠與式IV-IX的手性二膦配體(尤其是與式IV、VI和VII的二膦配體)所形成的式III陽離子銠配合物在本發明方法中適用。當使用銠與式IV和VII手性二膦配體所形成的式III陽離子銠配合物時，本發明方法可獲得很高的選擇性。使用其中R2代表甲基或乙基的式IV手性二膦配體的銠配合物，可取得底物II幾乎定量轉化的特別高的選擇性和高的旋光產率。
式IV和V的配體是已知化合物，可以例如按美國專利No.5171892所述方法制備。式VI的手性配體也是已知化合物，并可按例如EP-A-031877所述方法制備。可按類似于EP-A-564406的方法制得式VII的配體，而制備式VIII配體的切實可行的方法在EP-A-251164中有描述。在TetrahedronAsymmetry 1993，Vol.4，2279中描述了式IX配體的制備方法。
可在對反應化合物呈惰性的非質子傳遞溶劑例如酯、醚或烴中進行式II化合物的對映體選擇性氫化反應。尤其適用的溶劑是酯例如乙酸乙酯，環醚例如四氫呋喃或二噁烷，芳烴例如苯或二甲苯、或所述溶劑的混合物。
銠與配體Y的比率通常是每mol配體用約0.05～5mol的銠，優選0.5～2mol。式III配合物中的銠與待氫化的式II化合物的摩爾比率通常為約0.001～5mol％，優選為約0.002～0.2mol％；即底物/催化劑的比率(S/C)為100,000至約20，尤其是約50000至約500。可以在約0℃～約120℃(優選約10℃～約60℃)的溫度下用式III的配合物進行式II化合物的對映體選擇性氫化反應。該氫化反應在壓力下進行，通常在約1～150巴(優選5～60巴)的壓力下進行。
本發明方法的優選實施方案涉及通過將下列相應的式II-a化合物進行不對稱氫化，制備下列式I-a化合物的(R)或(S)對映體， 其中Ra代表低級烷基，尤其是甲基， 其中Ra如前定義。
通式III的銠配合物可按本身已知的方法制備，例如按EP-A-0574783中所述方法，通過在合適的惰性溶劑中使式IV至IX的化合物與銠化合物反應來制得。
下列實施例僅用于說明本發明，而不以任何方式限制本發明。GC＝毛細管氣相色譜法o.p.＝旋光純度ee＝對映體過剩(R，R)-Et-DuPHOS＝1，2-二[(2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環戊烷-1-基]苯(S，S)-Et-DuPHOS＝1，2-二[(2S，5S)-2，5-二乙基磷雜環戊烷-1-基]苯(R，R)-Me-DuPHOS＝1，2-二[(2R，5R)-2，5-二甲基磷雜環戊烷-1-基]苯(S，S)-Me-DuPHOS＝1，2-二[(2S，5S)-2，5-二甲基磷雜環戊烷-1-基]苯(R)-PROPHOS＝(R)-1，2-二(二苯膦基)丙烷(S，S)-BCPM＝(2S，4S )-1-叔丁氧羰基-4-二環己基膦基-2-二苯膦基-甲基吡咯烷(R，S)-PPF-PCy2＝{(R)-1-[(S)-2-(二苯膦基)二茂鐵基]}乙基-二環己基膦(R，S)-PPF-P(o-An)2＝{(R)-1-[(S)-2-
(二苯膦基)二茂鐵基]}乙基-二(鄰甲氧苯基)膦(S，S，S)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-((S)-2′-[(2S，5S)-2，5-二甲基-磷雜環戊烷-1-基]-6，6′-二甲氧基-聯苯-2-基}-2，5-二甲基-磷雜環戊烷(S)-MeOBIPHEPHOS＝1-{(S)-2′-(磷雜環戊烷-1-基)-6，6′-二甲氧基聯苯-2-基}-磷雜環戊烷(S，S，S)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-{(S)-2′-[(2S，5S)-2，5-二甲基-磷雜環戊烷-1-基]-6，6′-二甲氧基-聯苯-2-基}-2，5-二甲基-磷雜環戊烷(S，S，R)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-{(R)-2′-[(2S，5S)-2，5-二甲基-磷雜環戊烷-1-基]-6，6′-二甲氧基-聯苯-2-基}-2，5-二甲基-磷雜環戊烷Cy4-5-OxoProNOP＝(R)-1-二環己基膦基-5-(二環己基-膦氧基甲基)-吡咯烷-2-酮實施例1在手套箱(O2含量＜1ppm)中，在20ml刻度燒瓶內加入10.5mg(0.026mmol)二(1，5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽和9.4mg(0.026mmol)(R，R)-Et-DuPHOS，并加入約20ml乙酸乙酯至刻度。在22℃下將所得的橙色催化劑溶液攪拌10分鐘。
然后在手套箱中在185ml高壓鋼釜內加入25.0g(128.7mmol)4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-環己-2，4-二烯-1-酮(按Helv.Chim.Acta 1989，72，365所述方法制得，并另外用正己烷結晶，m.p.44～45℃)和20ml乙酸乙酯。向該懸浮液中加入10ml上述制備的催化劑溶液(S/C10000)，并封閉高壓釜。在激烈攪拌下于20℃和10巴恒壓下進行氫化反應。
21小時后轉化率為100％。氫化反應溶液的混合物組成為92.8％(氣相色譜法面積百分數)4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮和7.2％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮。
為進行ee測定，取出含有約20mg產物的氫化反應溶液，在50℃/17毫巴條件下蒸發，將殘余物溶解在1ml甲醇中，與20mg甲醇鈉-起加熱至50℃維持30分鐘，使之轉化成含92％(4S)-4-羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮(98.5％ee)和8％2，2，6-三甲基-環己烷-1，4-二酮的混合物。在用約60ml乙酸酸化后，通過氣相色譜法在手性相上(混有OV-61的全甲基化的β-環糊精)進行ee測定。
為了進行后處理，將高壓釜中沖洗的氫化反應溶液在45℃/20毫巴的條件下蒸發，將25.2g暗黃色油狀殘余物溶解在125ml甲醇和25ml水中，并在20℃下滴加至25.5ml的5N氫氧化鈉水溶液中。在20℃下攪拌1小時后于50℃/23毫巴下蒸發甲醇。用乙醚萃取水相，干燥后蒸除有機相，得到18.9g橙色油狀物，將該油狀物置于500g硅膠上用正己烷/乙醚3/1洗脫進行色譜法純化，得到17.8g(90％)(4S)-4-羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮，為淺黃色油狀物；化學純度99.2GC-面積％；98.5％ee；[α]D＝-48.8°(c＝1，EtOH)實施例2a)4-權丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基環己-2，4-二烯酮的合成24℃攪拌下，向20.0g(144.7mmol)K2CO3、20ml四氫呋喃、1.1g(4.2mmol)18-冠醚-6和15.2g(100mmol)氧代異佛爾酮的懸浮液中滴加23.2g(106.3mmol)二碳酸二叔丁酯在25ml四氫呋喃中的溶液。將該懸浮液在60℃下攪拌5小時，然后過濾棕色混合物并最后蒸發溶劑。將棕色殘余物(26.6g)溶解在200ml二氯甲烷中，將該溶液用飽和NaHCO3溶液和用水萃取。有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發。將棕色殘余物(22.6g)在150g硅膠(正己烷/乙醚2/1)上進行色譜法純化，得到4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基環己-2，4-二烯酮，為黃色油狀物。元素分析C14H20O4(252.31)C66.65，H7.99；實測值C66.46，H8.08.1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.25(S，2CH3-C(6))；1.54(S，(CH3)3C-O)；1.91(S，CH3-C(2)；5.88-5.89(d，H-C(5))；6.71-6.74(m，H-C(5))。
b)4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基環己-2，4-二烯酮的氫化在手套箱(O2含量＜1ppm)中在20ml刻度燒瓶內加入40.3mg(0.099mmol)二(1，5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽和35.9mg(0.099mmol)(R，R)-Et-DuPHOS并加入約20ml乙酸乙酯至刻度。在22℃下將所得的橙色催化劑溶液攪拌10分鐘。
在手套箱中在185ml高壓鋼釜內加入2.5g(9.9mmol)4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基環己-2，4-二烯酮和47ml乙酸乙酯，加入20ml上述制備的催化劑溶液(S/C100)并封閉高壓釜。在激烈攪拌下于20℃和10巴的恒壓下進行氫化反應。
5小時后轉化率為100％。氫化反應溶液的混合物組成為98％(GC-面積％)4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮和2％4-叔丁氧羰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮。
為進行ee測定，取出含有約20mg產物的氫化反應溶液，在50℃/17毫巴條件下蒸發，將殘余物溶解在1ml甲醇中，與20mg甲醇鈉一起加熱至50℃維持30分鐘，使之轉化成含98％(4S)-4-羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮(87.3％ee)和2％2，2，6-三甲基-環己烷-1，4-二酮的混合物。在用約60ml乙酸酸化后，通過氣相色譜法在手性相(混有OV-61的全甲基化的β-環糊精)上進行ee測定。
實施例3a)4-芐氧基-2，6，6-三甲基環己-2，4-二烯-1-酮的合成在65℃和氬氣氛下將91.3g(0.6mol)氧代異佛爾酮、600g(2.65mol)苯甲酸酐、251ml(1.8mol)三乙胺和3.66g(0.03mol)4-(二甲氨基)吡啶的混合物攪拌18小時然后用1L乙醚稀釋。在0℃～10℃和攪拌下滴加260ml乙二胺。過濾出沉淀，用1.5L乙醚洗滌。將合并的濾液用飽和NaHCO3溶液(1L)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液萃取，用Na2SO4干燥并蒸發。將產物粗品(137.8g)，一種棕色晶狀殘余物，置于硅膠(正己烷/乙醚5/1)上進行色譜法純化。得到117.4g(76.3％)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基環己-2，4-二烯-1-酮，為黃色晶體。用叔丁基甲基醚/正己烷(1/1)重結晶，得到純的苯甲酸酯，m.p.64-66℃。
b)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-環己-2，4-二烯-1-酮的氫化在手套箱(O2含量＜1ppm)中在20ml刻度燒瓶內加入19.8mg(0.049mmol)二(1，5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽和17.7mg(0.049mmol)(S，S)-Et-DuPHOS并加入約20ml乙酸乙酯至刻度。在22℃下將所得的橙色催化劑溶液攪拌10分鐘。
然后，在手套箱中在185ml高壓鋼釜內加入2.5g(9.75mmol)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-環己-2，4-二烯-1-酮和62.6ml乙酸乙酯，并加入4ml上述制備的催化劑溶液(S/C1000)，封閉高壓釜。在攪拌下于20℃和10巴的恒壓下進行氫化反應。
43小時后轉化率為100％。氫化反應溶液的混合物組成為96％(GC-面積％)4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮和4％4-苯甲酰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮。為了進行ee測定，取出含有20mg產物的氫化反應溶液的樣品，在50℃/17毫巴下蒸發，將殘余物溶解在1ml甲醇中，與20mg甲醇鈉一起加熱至50℃維持30分鐘，使之轉化成96％(4R)-4-羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮(91.2％ee)和4％2，2，6-三甲基-環己烷-1，4-二酮的混合物。在用約60ml乙酸酸化后，通過在手性相(混有OV-61的全甲基化的β-環糊精)上用氣相色譜法進行ee測定。
實施例4-21參見表1。
表1在 存在下乙酸酯的不對稱氫化5) 1)副產物4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮2)副產物64GC-面積％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮3)副產物77GC-面積％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮4)副產物65GC-面積％4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基-4-環己烯-1-酮5)按實施例1所述方法用 為原料就地制備催化劑6)6小時后的轉化率
權利要求
1.制備通式I的旋光活性化合物的方法， 其中R代表低級烷基、低級烷氧基、苯基、芐基或-NR21，R1代表低級烷基、苯基、芐基或氫，并且*代表旋光活性中心；該方法包括在旋光活性二膦配體的銠配合物存在下將通式II的氧代異佛爾酮的烯醇衍生物進行不對稱氫化， 其中R如前定義。
2.根據權利要求1的方法，其中在式III的陽離子銠配合物存在下進行所述的不對稱氫化，[Rh(Y)Ln]+A-III其中L代表中性配體，n代表0、1或2，A-代表陰離子例如BF4-、CF3SO3-、PF5-、ClO4-或B(C6H5)4-，并且Y代表手性二膦。
3.根據權利要求2的方法，其中手性二膦是下式化合物 或 其中X代表-COR6、COOR6、CONR23、SO2R6或POR25，R2代表環烷基或烷基，R3代表氫、環烷基或烷基，R4代表低級烷基或低級烷氧基，R5和R5′各自獨立地代表芳基或雜芳基，并且R6代表芳基、雜芳基、環烷基或烷基。
4.根據權利要求3的方法，其中手性二膦是式IV或VII化合物。
5.根據權利要求3的化合物，其中手性二膦是其中R2代表甲基或乙基的式IV化合物。
全文摘要
本發明涉及在旋光活性二膦配體的銠配合物存在下，通過不對稱地氫化通式Ⅱ的氧代異佛爾酮的烯醇衍生物，制備通式I旋光性化合物的方法，其中R代表低級烷基、低級烷氧基、苯基、芐基或-NR其中R如上定義。
文檔編號C07B53/00GK1127741SQ95108159
公開日1996年7月31日 申請日期1995年7月6日 優先權日1994年7月7日
發明者E·A·布羅格, Y·克拉默里, R·施密德, T·西格弗里德 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司