專利名稱：鄰氨基取代的苯甲酰胍、其制備方法、藥用以及藥品的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的鄰氨基取代的苯甲酰胍及其藥用鹽 式中，R(1)為NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自獨立為氫、(C1—C8)—烷基或(C1—C8)—全氟烷基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a為0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—鏈烯基或—CabH2ab—R(16)；ab為0、1、2、3或4；R(16)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立為H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自獨立為氫；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為SR(21)、—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自獨立為—CbH2b—(C1—C9)—雜芳基，雜芳基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b為0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自獨立為氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為氫、F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)ag—CdaH2da＋1，—(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—鏈烯基或—CdfR2dfR(30)
(Xa)為O、S或NR(33)；R(33)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0或1；(Xb)為O、S或NR(34)；R(34)為氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh為0或1；da為0、1、2、3、4、5、6、7或8；db為0、1、2、3或4；de為0、1、2、3、4、5、6或7；df為0、1、2、3或4；R(30)為(C3—C8)—環烷基，苯基、聯苯基或萘基，其中苯基、聯苯基或萘基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(31)R(32)；R(31)和R(32)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為NR(40)R(41)或—(Xe)—(CH2)ebR(45)；R(40)和R(41)各自獨立為氫、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e為0、1、2、3或4R(42)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立為H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；
(Xe)為O、S或NR(47)；R(47)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb為0、1、2、3或4；R(45)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和—(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；Xfa為CH2、O、S或NR(48)；Xfb為O、S或R(49)；ed為1、2、3或4；R(46)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(44)、R(50)和R(51)各自獨立為H或(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；但其中，R(3)和R(4)不能是氫。
式I化合物及其藥用鹽優選為其中，R(1)為NR(50)R(6)；R(50)和R(6)各自獨立為氫、CF3或(C1—C4)—烷基；R(2)和R(5)為氫；R(4)為R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—，a為0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—鏈烯基或—CabH2ab—R(16)；ab為0、1、2、3或4；
R(16)為(C3—C7)—環烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立為H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—芐基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)也可各自獨立為氫；R(3)為SR(21)，—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自獨立為—CbH2b—(C1—C9)—雜芳基，雜芳基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b為0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自獨立為氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)和R(4)各自獨立為F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—鏈烯基或—CdfH2dfR(30)；(Xa)為O、S或NR(33)；R(33)為H—(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0或1；(Xb)為O、S或NR(34)R(34)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh為0或1；da為0、1、2、3、4、5、6、7或8；db為0、1、2、3或4；
de為0、1、2、3、4、5、6或7；df為0、1、2、3或4；R(30)為(C3—C8)—環烷基，苯基，聯苯基或萘基，其中苯基、聯苯基或萘基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(31)R(32)；R(31)和R(32)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(30)為NR(40)R(41)或(Xe)—(CH2)ebR(45)，R(40)和R(41)各自獨立為氫、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e為0、1、2、3或4；R(42)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立為H、CF3和(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—芐基替代；(Xe)為O、S或NR(47)；R(47)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb為0、1、2、3或4；R(45)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和、(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)為CH2、O、S或NR(48)；Xfb為O、S或NR(49)；
ed為1、2、3或4R(46)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基。
式I化合物及其藥用鹽尤其優選的是其中，R(1)為NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自獨立為氫或甲基；R(2)和R(5)為氫；R(4)為R(10)—SOa，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a為2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)和R(15)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或—CabH2abR(16)；ab為0、1或2；R(16)為苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立為H、CF3或CH3；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—芐基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自獨立為氫；R(3)為—OR(22)或—NR(23)R(24)；R(22)和R(23)各自獨立為—CbH2b—(C1—C9)—雜芳基，雜芳基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基或二甲胺基；
b為0、1或2；R(24)為H、CH3或CF3；或R(3)和R(4)各自獨立為F、Cl、Br、I、CN，—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1；(Xa)為O、S或NR(33)；R(33)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0；(Xb)為O、S或NR(34)R(34)為氫，(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh為0；da為1、2、3或4；db為0；de為1、2、3或4；或R(3)為NR(40)R(41)或(Xe)(CH2)dbR(45)；R(40)和R(41)各自獨立為氫(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)eR(42)；e為0、1或2；R(42)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立主為H、CF3或CH3；或R(40)和R(41)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；(Xe)為O、S或NR(47)；R(47)為H、(C1—C4)—烷基或CF3；
eb為0、1或2，R(45)為(C3—C7)—環烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)為CH2、O、S或NR(48)；(Xfb)為O、S或NR(49)ed為1或2；R(46)為H、(C1—C4)—烷基或CF3；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或CF3。
(C1—C9)—雜芳基尤其可理解為由苯基或萘基衍生來的基團，其中1個或多個CH—基被N替代，和/或至少2個相鄰的CH—基被S、NH或O替代(生成五員芳環)。此外，在雙環基的結合處一個或2個原子可為N—原子(如在中氮茚基中那樣)。
雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3—二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基，噌啉基。
取代基R(1)至R(5)若含有1或多個不對稱中心，既可以是S也可以是R構型。化合物可以是光學異構體、差向異構體、消旋體或它們的混合物。
烷基或全氟烷基既可以是直鏈的也可以是支鏈的。
本發明還涉及式I化合物的制備方法，其特征是，式II化合物與胍反應 式中R(1)～R(5)的含義同前，L為容易發生親核取代的離去基團。
式II的活化羧酸衍生物，其中L為烷氧基(優選為甲氧基)、苯氧基，苯硫基，甲硫基，2—吡啶硫基，含氮雜環(優選為1—咪唑基)，可方便地按已知方法由基本的羧酰氯(式II，L＝Cl)制得，后者又可按已知的方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)例如與二氯亞砜制得。除式II的羧酰氯(L＝Cl)外，其它式II的活化羧酸衍生物也可按已知的方法由基本的苯甲酸衍生物，(式II，L＝OH)直接制備，例如L＝OCH3的式II的甲酯是用氣態HCl于甲醇中的溶液處理得到，式II的酰咪唑是用羰基二咪唑處理得到[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed，Engl.1，351—367(1962)]，混酐II是在惰性溶劑和三乙胺存在下與Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯反應，也可用二環己基碳二亞胺(DCC)或O—[(氰代(乙氧羰基)—亞甲基)氨基]—1，1，3，3—四甲基脲—四氟硼酸鎓鹽(“TOTU”)活化苯甲酸[第21屆歐洲肽討論會，肽1990，E.Giralt和D.Andreu編，Escom，Leiden，1991]。敘述了為制備式II活化的羧酸衍生物的一系列適宜的方法，原始文獻載于J.March編Advanced Organic Chemstry，第3版(John Wiley&Sons，1985)，第350頁。
式II的活化羧酸衍生物與胍的反應是按已知方法在極性質子性或非質子性惰性有機溶劑中進行。為此，對于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍的反應，甲醇、異丙醇或THF是適合的其溫度從20℃到這些溶劑的沸點。式II化合物與游離胍的大多數反應在惰性溶劑如THF、乙二醇二甲醚或異丙醇中進行是有利的。但也可用水作溶劑。
當L＝Cl時，加入酸結合劑是有利的，例如加入過量的胍以結合氫鹵酸。
引入取代的含硫、氧或氮親核試劑可通過文獻已知的在芳環上親核取代反應的方法來完成。業已證明，對于這一取代來說，適用的離去基團是鹵化物和三氟甲烷磺酸酯。最好使用偶極的非質子溶劑如DMF或TMU，溫度為0℃到這些溶劑的沸點之間，優選溫度為80℃到溶劑沸點之間。最好用具有較高堿性和低親核性陰離子的堿金屬—或堿土金屬鹽，例如K2CO3作為酸結合劑。
引入烷基—或芳基取代基可按文獻已知方法，用芳基鹵化合物與例如有機鋅、有機錫、有機硼酸或有機硼烷經鈀催化的交聯偶合反應進行。
苯甲酰胍I一般為弱堿，可與酸形成鹽。適合的酸加成鹽為所有藥用酸形成的鹽，例如鹵化物，尤其是鹽酸鹽，乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的酰胍。該酰胍最重要的代表是吡嗪衍生物阿米洛利，它作為貯鉀利尿藥用于治療、文獻敘述了其它許多阿米洛利型的化合物，例如二甲基阿米洛利或乙基異丙基阿米洛利。 阿米洛利R’，R”＝H二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3乙基異丙基阿米洛利R’＝C2H5；R”＝CH(CH3)2此外，研究還證明，阿米洛利具有抗心律失常作用[Circulation79，1257—63(1989)]。但阿米洛利不能廣泛地作為抗心律失常藥應用，因為該作用只是很弱的，且有降血壓和排鹽作用，這些副作用對于治療心臟節律障礙是不希望的。
阿米洛利的抗心律失常性質也可由離體動物心臟實驗得到證明[Eur.Heart J.9(suppl.1)167(1988)五.摘要]。例如用大鼠心臟證明，阿米洛利可完全抑制人工誘發的室顫。上面提及的阿米洛利衍生物乙基異丙基阿米洛利對此模型的作用甚至比阿米洛利更強。
在美國專利3780027登記的酰胍，其結構類似于式I化合物，是由現在出售的蹄系利尿藥如布美地尼衍生來的。此外，這類化合物報導有強效利鹽作用。
令人意外的是，本發明化合物沒有不希望的和不利的排鹽作用，而有良好抗心律失常性質。因此它適于治療例如在缺氧現象出現的狀態。這些化合物由于其藥理性質非常適于作為具有心保護因素的抗心律失常藥，預防和治療心肌梗塞和治療心絞痛，此時它們也預防性地抑制或強效減低缺血誘發的損傷的病理生理過程，特別是缺血誘發的心律失常。由于對病理性缺氧和缺血狀態的保護性作用，本發明式I化合物由于抑制細胞的Na+/H+交換機制而作為藥物治療因各種急性和慢性缺血造成的損傷和因此引起的原發性或繼發性疾病。這關系到用于手術干預的藥物，例如器官移植時，化合物既可對貢獻者在移植前和移植中的器官保護，保護被移植下的器官，例如在生理浴液中用它處理或保存，也可用于敏感體質的移植。這些化合物對于血管成形術也是有價值的保護性藥物，例如在心臟和外周血管的成形術。由于它們對缺血造成損傷的保護性作用，這些化合物也適于作為治療神經系統，尤其是中樞神經系統損傷的藥物，例如治療卒中發作或腦缺血。此外，本發明式I化合物也適于治療各種休克，例如過敏性、心源性、低血容性和細菌性休克。
此外，本發明式I化合物還具有強效抑制細胞增生作用的特點，例如結締纖維原細胞的增生和血管平滑肌細胞的增生。因此，式I化合物可考慮作為治療以細胞增生為原發或繼發源疾病的治療藥，因而可以作為抗動脈硬化藥，糖尿病晚期癥候治療藥，抗癌、纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化疾病，器官增生和肥大，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本發明化合物是細胞鈉—質子交換的強效抑制劑，鈉—質子交換在許多疾病中(原發性高血壓、動脈硬化、糖尿病等)也會在容易測定的細胞如紅血球、血小板或白細胞中增高。因此，本發明化合物宜于作為優良而簡便的工具藥，例如測定和區分高血壓、動脈硬化、糖尿病、增生性疾病等的診斷藥。此外，式I化合物適于預防性治療，抑制高血壓遺傳病，例如原發性高血壓。
含有化合物I的藥物可以口服、胃腸道外、靜脈注射、直腸或吸收用藥，優選的服用方法取決于疾病的各種表象。式I化合物可單獨使用，或與格林制劑的助劑共同使用，用作獸藥或人藥。
本領域技術人員熟悉適于所希望制成的藥劑所需的助劑。除溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質片劑助劑和其它有效物質的載體外，還可用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
口服劑型是將有效化合物與適宜的輔料如載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合后按常規方法制成適宜的用藥劑型，如片劑、包衣劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。作為惰性載體例如可用阿拉伯膠、氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在制成制劑時既可用干顆粒也可用濕顆粒法。作為油性載體或溶劑可考慮例如用植物或動物油脂，如向日葵油或魚肝油。
皮下或靜脈注射用藥，可將有效化合物任選地與常規物質如增溶劑、乳化劑或其它助劑制成溶液、懸乳液或乳狀液。溶劑可考慮用水、生理食鹽水溶液或醇類，如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖—或甘露醇溶液，或者也可用上面提及的各種溶劑的混合物。
作為藥物制劑可將式I化合物加工成氣霧劑或噴霧劑，例如用式I化合物與常規藥用溶劑，尤其是乙醇或水或它們的混合物制成溶液，懸浮液或乳化液。在制劑中也可根據需要含有其它藥用助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及驅動劑氣體。這樣制劑中含的有效成分的濃度一般為大約0.1至10％(重量)，尤其是大約0.3至3％(重量)。
式I化合物有效物質的服用劑量和頻度取決于所用化合物的作用強度和作用持續時間；此外也取決于受治疾病的種類和嚴重程度以及受治哺乳類動物的性別、年齡、體重和個體差異。
式I化合物的口服平均劑量按大約75kg患者體重計，至少每公斤0.001mg，優選為0.01mg，到10mg，優選為1mg。病情緊急時，如某些心肌梗塞的發作，必需時每日可用到例如4個單位劑量，尤其是靜脈注射應用，嚴重的梗塞患者每日可需要用到100mg。
按照實施例敘述的方法，可從制備下面所述的本發明化合物及其藥用鹽縮寫詞一覽表MeOH 甲醇DMF二甲基甲酰胺TMUN，N，N’，N’—四甲基脲NBS N—溴代琥珀酰亞胺AIBN α，α—偶氮—雙—異丁腈EI 電子撞擊DCI 解吸—化學電離RT 室溫EE 乙酸乙酯DIP二異丙醚MTB甲基叔丁基醚mp 熔點HEP 正庚烷DME乙二醇二甲醚FAB 快原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 氫呋喃eq 當量ES 電噴霧—電離Me 甲基Et 乙基Bn 芐基ZNS中樞神經系統Brine飽和生理食鹽水溶液實驗部分制備酰基胍(I)的通法方法A自羧酸(II，L＝OH)制備將1.0當量的式II羧酸衍生物溶于或懸浮于無水THF中(5ml/mmol)，然后與1.1當量羰基二咪唑混合。在RT下攪拌2小時，反應液中加入5.0當量胍。攪拌過夜，減壓蒸除THF(旋轉蒸發器)，加入水，用2N HCl調節PH值到6～7，濾集生成的酰胍(式I)。得到的羧酰胍用水制、甲醇制或醚制鹽酸或其它藥用酸處理，轉變成相應的鹽。制備酰基胍(I)的通法方法B自羧酸烷基酯(II，L＝O—烷基)制備將1.0當量的式II羧酸烷基酯和5.0當量胍(游離堿)溶解于異丙醇中或懸浮于THF中，加熱回流直到反應完全(薄層層析跟蹤)(有代表性的時間為2—5小時)。真空蒸除溶劑(旋轉蒸發器)，剩余物溶解于EE，用NaHCO3溶液洗滌3次，在Na2SO4上干燥，真空蒸除溶劑，產物在硅膠上層析，用適宜展開劑洗脫，例如用EE/MeOH5∶1。(成鹽方法見方法A)。實施例12—氨基—4—氯—5—氨磺酰基—苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法B由相應的苯甲酸酯制備。mp.288—290℃實施例22—氨基—4—氯—5—(N—乙基，—氨磺酰基)苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法B由相應的苯甲酸酯制備。mp.242℃實施例32—(N—丁胺基)—4—氯—5—氨磺酰基苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法B由相應的苯甲酸酯制備。mp.286℃實施例42—(N—乙胺基)—4—氯—5—氨磺酰基苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法B由相應的苯甲酸酯制備。mmp.290℃實施例52—氨基—5—(1—哌啶基)—苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法B由相應的苯甲酸酯制備。mp.170℃實施例62—氨基—3—溴—5—甲基—苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法A由相應的苯甲酸制備。mp.＞300℃實施例72—氨基—3—甲基—苯甲酰胍二鹽酸鹽按方法B由相應的苯甲酸甲酯制備。mp.＞270℃實施例82—氨基—3，5—二氯—苯甲酰胍二鹽酸鹽按照方法A由相應的苯甲酸制備。mp.190℃實施例92—氨基—5—氯—苯甲酰胍二鹽酸鹽按照方法A由相應的苯甲酸制備。mp.＞390℃(分解)Rf＝0.27(乙酸乙酯)實施例102—氨基—4，5—二甲氧基—苯甲酰胍二鹽酸鹽按照方法A由相應的苯甲酸制備。mp.177℃實施例112—氨基—4，5—二溴—苯甲酰胍按照方法B由相應的苯甲酸甲酯制備。mp.158℃實施例122—二甲胺基—5—氯—苯甲酰胍二鹽酸鹽按照方法B由相應的苯甲酸甲酯制備。mp.135—145℃藥理數據對象兔紅血球Na+/H+交換的抑制作用白色新西蘭家兔(Ivanovas種)用含有2％膽固醇的標準飼料飼養6周，以活化Na+/H+—交換，并用火焰分光光度法測定紅血球經Na+/H+—交換機制Na+細胞內流入。自耳動脈采血，加入25IE肝素鉀以抗凝。每個檢樣的一部分經離心后用于漿球比例計的雙測定。用于測定紅血球的Na+的流入量的檢樣為100μl。
為了測定阿米洛利敏感的鈉流入，每個血樣100μl與5ml高滲鹽一蔗糖介質(mmol/l140 NaCl；3KCl；150蔗糖；0.1哇巴因；20Tris)混合于PH7.4、37℃溫育。紅血球然后用冰冷的MgCl2—哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2；0.1哇巴因)洗滌3次，于2.0ml蒸溜水中溶血。用火焰分光光度法測定細胞內的鈉含量。
Na+凈流入量是由鈉的初始值和溫育后紅血球中鈉含量間的差值計算而得。阿米洛利抑制鈉流入量是由有和沒有3×10-4mol/l阿米洛利溫育后紅血球鈉含量的差值得到的。用這個方法也測定本發明化合物。結果Na+/H+交換的抑制作用
權利要求
1.一種式I的鄰氨基取代的苯甲酰胍及其藥用鹽 式中，R(1)為NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自獨立為氫、(C1—C8)—烷基或(C1—C8)—全氟烷基；R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a為0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—鏈烯基或—CabH2ab—R(16)；ab為0、1、2、3或4；R(16)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立為H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自獨立為氫；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為SR(21)、—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自獨立為—CbH2b—(C1—C9)—雜芳基，雜芳基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b為0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自獨立為氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為氫、F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)dg—CdaH2da＋1，—(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—鏈烯基或—CdfR2dfR(30)(Xa)為O、S或NR(33)；R(33)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0或1；(Xb)為O、S或NR(34)；R(34)為氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh為0或1；da為0、1、2、3、4、5、6、7或8；db為0、1、2、3或4；de為0、1、2、3、4、5、6或7；df為0、1、2、3或4；R(30)為(C3—C8)—環烷基，苯基、聯苯基或萘基，其中苯基、聯苯基或萘基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(31)R(32)；R(31)和R(32)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(2)、R(3)、R(4)和R(5)各自獨立為NR(40)R(41)或—(Xe)—(CH2)ebR(45)；R(40)和R(41)各自獨立為氫、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e為0、1、2、3或4R(42)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立為H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；(Xe)為O、S或NR(47)；R(47)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb為0、1、2、3或4；R(45)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和—(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；Xfa為CH2、O、S或NR(48)；Xfb為O、S或R(49)；ed為1、2、3或4；R(46)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(44)、R(50)和R(51)各自獨立為H或(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；但其中，R(3)和R(4)不能是氫。
2.一種權利要求1的式I化合物，其特征是其中，R(1)為NR(50)R(6)；R(50)和R(6)各自獨立為氫、CF3或(C1—C4)—烷基；R(2)和R(5)為氫；R(4)為R(10)—SOa—，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—，a為0、1或2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)或R(15)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C6)—鏈烯基或—CabH2ab—R(16)；ab為0、1、2、3或4；R(16)為(C3—C7)—環烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立為H、CF3或(C1—C4)—烷基；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—芐基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)也可各自獨立為氫；R(3)為SR(21)，—OR(22)、—NR(23)R(24)或—CR(25)R(26)R(27)；R(21)、R(22)、R(23)和R(25)各自獨立為—CbH2b—(C1—C9)—雜芳基，雜芳基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基和二甲胺基；b為0、1或2；R(24)、R(26)和R(27)各自獨立為氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)和R(4)各自獨立為F、Cl、Br、I、CN、—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1，(C3—C8)—鏈烯基或—CdfH2dfR(30)；(Xa)為O、S或NR(33)；R(33)為H—(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0或1；(Xb)為O、S或NR(34)R(34)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0或1；(Xb)為O、S或NR(34)R(34)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh為0或1；da為0、1、2、3、4、5、6、7或8；db為0、1、2、3或4；de為0、1、2、3、4、5、6或7；df為0、1、2、3或4；R(30)為(C3—C8)—環烷基，苯基，聯苯基或萘基，其中苯基、聯苯基或萘基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(31)R(32)；R(31)和R(32)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(30)為NR(40)R(41)或(Xe)—(CH2)ebR(45)，R(40)和R(41)各自獨立為氫、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)e—R(42)；e為0、1、2、3或4；R(42)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代，F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立為H、CF3和(C1—C4)—烷基；或R(40)和R(41)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、NCH3或N—芐基替代；(Xe)為O、S或NR(47)；R(47)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；eb為0、1、2、3或4；R(45)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和、(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)為CH2、O、S或NR(48)；Xfb為O、S或NR(49)；ed為1、2、3或4R(46)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自獨立為H、(C1一C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基。
3.一種權利要求1到2至少1項中的式I化合物，其特征是，其中，R(1)為NR(50)R(6)，R(50)和R(6)各自獨立為氫或甲基；R(2)和R(5)為氫；R(4)為R(10)—SOa，R(11)R(12)N—CO—，R(13)—CO—或R(14)R(15)N—SO2—；a為2；R(10)、R(11)、R(12)、R(13)、R(14)和R(15)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或—CabH2abR(16)；ab為0、1或2；R(16)為苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(17)R(18)；R(17)和R(18)各自獨立為H、CF3或CH3；或R(11)和R(12)以及R(14)和R(15)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、S、NH、NCH3或N—芐基替代；或R(11)、R(12)、R(14)和R(15)各自獨立為氫；R(3)為—OR(22)或—NR(23)R(24)；R(22)和R(23)各自獨立為—CbH2b—(C1—C9)—雜芳基，雜芳基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基或二甲胺基；b為0、1或2；R(24)為H、CH3或CF3；或R(3)和R(4)各自獨立為F、Cl、Br、I、CN，—(Xa)dg—CdaH2da＋1或-(Xb)dh—(CH2)db—CdeF2de＋1；(Xa)為O、S或NR(33)；R(33)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dg為0；(Xb)為O、S或NR(34)R(34)為氫，(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；dh為0；da為1、2、3或4；db為0；de為1、2、3或4；或R(3)為NR(40)R(41)或(Xe)(CH2)dbR(45)；R(40)和R(41)各自獨立為氫(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)eR(42)；e為0、1或2；R(42)為(C3—C7)—環烷基，苯基，苯基未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(43)R(44)；R(43)和R(44)各自獨立主為H、CF3或CH3；或R(40)和R(41)一起為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—芐基替代；(Xe)為O、S或NR(47)；R(47)為H、(C1—C4)—烷基或CF3；eb為0、1或2，R(45)為(C3—C7)—環烷基或苯基，苯基未被取代，或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(50)R(51)和—(Xfa)—(CH2)ed—(Xfb)R(46)；(Xfa)為CH2、O、S或NR(48)；(Xfb)為O、S或NR(49)ed為1或2；R(46)為H、(C1—C4)—烷基或CF3；R(48)、R(49)、R(50)和R(51)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基或CF3。
4.一種權利要求1的化合物I的制備方法，其特征是，式II化合物與胍反應，并任選地轉變成藥用鹽 式中R(1)～R(5)如權利要求1中所定義，L為容易發生親核取代的離去基團。
5.權利要求1的化合物I的用途，用于制備治療心律失常的藥物。
6.治療心律失常的方法，其特征是，將權利要求1的有效量的式I化合物與常規的輔料混合，并制成適宜的用藥劑型。
7.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防心肌梗塞的藥物。
8.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防心絞痛的藥物。
9.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防心臟缺血狀態的藥物。
10.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防外周和中樞神經系統缺血狀態和卒中發作的藥物。
11.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療和預防外周器官和四肢缺血狀態的藥物。
12.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療休克狀態的藥物。
13.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備干預外科手術和器官移值的藥物。
14.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備保存和貯存外科手術移植物的藥物。
15.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備細胞增生為原發和繼發原因的疾病的藥物，因而用作抗動脈硬化藥、糖尿病晚期癥候藥，癌癥、纖維化疾病的藥物，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，前列腺肥大。
16.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備抑制Na+/H+交換的工具藥，用來診斷高血壓和增生性疾病。
17.含有權利要求1到3的1項或多項中的有效量的式I化合物的藥物。
全文摘要
式I的鄰氨基取代的苯甲酰胍及其藥用鹽，式中R(1)～R(5)的含義如說明書所述。其制備方法是式II化合物與胍反應，式中R(1)～R(5)的含義同說明書所述，L為容易發生親核取代的離去基團。化合物I適于治療心血管系統的疾病。
文檔編號C07C317/44GK1119183SQ9510763
公開日1996年3月27日 申請日期1995年6月29日 優先權日1994年6月29日
發明者J·R·施瓦克, H·W·克利曼, H·J·蘭, A·韋克爾特, W·施霍茨, U·阿爾布斯 申請人:赫徹斯特股份公司