專利名稱：噻二嗪酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作強心劑的新的噻二嗪酮衍生物或其鹽。
強心劑可直接作用于心臟并促進其收縮。多種此類藥物通常被用于治療心力衰竭。
已知具有強心劑活性并通常使用的此類藥物的實例有噠嗪酮衍生物(日本公開特許8015/83，8016/83，87283/85，183282/86，154670/88，148865/83，183618/83，203978/83和84883/84，美國專利4661484和4971968，歐洲專利申請公開85985等)；噠嗪-3-硫酮衍生物(日本專利188815/83和203977/83等)；吡啶衍生物(日本公開特許197681/85等)；吡啶酮衍生物(日本公開特許59571/90等)；2(1H)-嘧啶酮衍生物(日本公開特許59573/90等)；吡喃二酮衍生物(日本公開特許59574/90)和噻唑酮衍生物(日本專利59577/90等)。
但是，上述通常所用的強心劑具有下列缺點它們的安全范圍較窄，可能引起心率失常；它們的強心作用比較短暫并且不適于口服。
本發明的目的是提供一種安全范圍寬并且更適于臨床使用的新的強心劑。
為了克服上述缺點，本發明發明人潛心進行了研究，發現含有特定雜環的噻二嗪酮衍生物或其鹽具有顯著的強心劑作用，因而完成了本發明。
本發明的主題是涉及下列式(I)表示的噻二嗪酮衍生物或其藥物上可接受的鹽 其中R1表示氫原子或C1-C5烷基，R2表示含有1-3個氮原子的、一個氧原子的、一個硫原子的、1-3個氮原子和一個氧原子的或者1-3個氮原子和一個硫原子的5-或6-元雜環并且其中的每個環均可被至少一個選自下列一組中的取代基取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羥基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。
本發明還提供了一種含有式(I)化合物和藥物上可接受的載體的藥物組合物；以及含有式(I)化合物作為有效成分的強心劑。
下文將詳細描述本發明。
式(I)中R2具體描述如下；含有1-3個氮原子的5-或6-元雜環的實例為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、均三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基和哌嗪基(piperadinyl)，含有一個氧原子的5-或6-元雜環的實例為呋喃基、吡喃基、四氫呋喃基和四氫吡喃基，含有一個硫原子的5-或6-元雜環的實例為噻吩基，含有1-3個氮原子和一個氧原子的5-或6-元雜環的實例為噁唑基、異噁唑基、呋咱基和嗎啉基，
含有1-3個氮原子和一個硫原子的5-或6-元雜環的實例為噻唑基和異噻唑基。
上述定義的R2中所述每一個雜環均可被至少一個選自下列一組基團中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基；氰基；羥基；C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基；氨基；C1-C5烷氨基如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基和正戊氨基；C2-C6二烷氨基如二甲氨基、甲乙氨基和二乙氨基；C2-C5酰氨基如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；羧基；C2-C5烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基和正丁氧羰基；以及氨基甲酰基。
R1中所述C1-C5烷基的實例如上述定義。
基于上述原子和基團或者根據本領域的普通知識可以通過有選擇的結合來選擇上述所描述的R1和R2的定義中沒有具體指出的基團。
本發明式(I)噻二嗪酮衍生物中，R2優選是含有1-3個氮原子的5-或6-元雜環而其中的每個環均可被至少一個如上所述的取代基任意取代。其更優選的是含有1-3個氮原子的5-或6-元雜環并且其中的每一個環均不含有取代基，含有一個氮原子的5-或6-元雜環或者含有1-3個氮原子的6-元雜環。對于R2中的雜環來講，吡啶基是最優選的。R1優選為氫原子或甲基。
本發明式(I)噻二嗪酮衍生物可以形成藥物上可接受的鹽。當存在酸性基團時，此鹽的實例有金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽；以及銨鹽如季銨鹽；甲銨鹽、二甲銨鹽、三甲銨鹽和二環己基銨鹽。當存在堿性基團時，此鹽的實例有無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、肉桂酸鹽和乳酸鹽。
當式(I)中R1為C1-C5烷基和其衍生物本身含有不對稱碳原子時，本發明噻二嗪酮衍生物包括所有的(R)，(S)和(RS)構型。
本發明式(I)表示的噻二嗪酮衍生物中包括的具體化合物如下所述 (實施例1) (實施例2)
本發明式(I)噻二嗪酮衍生物可以通過例如下述方法制備 (其中R1和R2如上定義，而X為鹵原子如氯原子和溴原子。)具體地講，在50-200℃的溫度范圍內于非活性溶劑中如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中將式(II)化合物與式(III)化合物反應0.5-10小時，合成得到式(I)噻二嗪酮衍生物。作為堿，可以加入有機堿如三乙胺和DBU(1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一碳烯)或無機堿如碳酸鉀和碳酸鈉。作為催化劑，可以使用銅化合物如金屬銅、氧化銅和氯化銅。
用作起始原料的式(II)化合物可以通過下述反應合成 (其中R1如上定義，Q為被保護基如乙酰基和芐氧羰基取代的氨基；或者是可以轉變成氨基的取代基如硝基，和Y為鹵原子如氯或溴。)在此反應中，當式(IV)的鹵代酮衍生物中Q為被保護基如乙酰基和芐氧羰基取代的氨基時，可在室溫至100℃或者低于溶劑的回流溫度下于含有質子酸如鹽酸或硫酸的通常所用溶劑如甲醇或乙醇中，將化合物(IV)加熱0.5-20小時，很容易地除去保護基合成出式(V)苯胺基鹵代酮化合物。當Q為可轉變成氨基的取代基如硝基時，按照常規還原反應，在室溫至100℃或者低于溶劑的回流溫度下，在氯化亞錫存在下，于酸性條件下將化合物(IV)加熱0.5-10小時合成得到式(V)苯胺基鹵代酮化合物。
在室溫至100℃或者低于溶劑的回流溫度下，于非活性溶劑如乙醇、四氫呋喃和乙腈中，將所得式(V)苯胺基鹵代酮化合物與式(VI)硫代肼基甲酸衍生物反應0.5-10小時，合成得到式(II)目的中間體化合物。在此反應中，可以加入質子酸如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸和三氟乙酸。
式(I)噻二嗪酮衍生物還可以通過下述反應制備 (其中R1和R2如上定義，而Z為鹵原子如氯和溴。)本反應中，在室溫至100℃或者溶劑的回流溫度下，于非活性溶劑如乙醇、THF和乙腈中，將式(VII)鹵代酮與式(VI)硫代肼基甲酸衍生物反應0.5-10小時，得到式(I)噻二嗪酮衍生物的目的化合物。在此反應中，可以使用質子酸如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸和三氟乙酸。
上述反應中的原料式(VII)化合物可以按照下述反應制備 (其中R1、R2和Z如上定義，D為鹵原子如氯原子和溴原子，而且Z和D相同或不相同。)本反應中，在冰水溫度至100℃或者低于溶劑的回流溫度下，在路易斯酸存在下，于非活性溶劑中，將式(VIII)苯胺衍生物與式(IX)酰鹵化合物加熱反應0.5-10小時，合成得到用于噻二嗪酮的目的中間體化合物式(VII)鹵代酮衍生物。其中所述路易斯酸例如是無水氯化鋁、無水溴化鋁和無水氯化亞錫，所述非活性溶劑例如是二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷和三氯代苯。
此反應中合成的化合物可以通過已知方法如萃取法、重結晶法和色譜法由反應混合物中分離和純化出。
本發明化合物具有顯著的強心劑活性并且可用作用于治療心力衰竭的強心劑活性成分。
當作為藥物使用時，本發明式(I)化合物可以配制成含有通常使用的并且是藥物上可接受的適宜載體或賦形劑的組合物，并且可以通過口服或者非腸道途徑給藥。對于口服途徑給藥，此化合物可以配制成粉劑、粒劑、片劑、糖衣片劑、丸劑、膠囊劑、液體制劑等等。對于非腸道途徑給藥，此化合物可以配制成栓劑、懸浮劑、液體制劑、乳劑、安瓿、注射劑等等。這些制劑也可以結合使用。
上述制劑可以通過使用固體或液體載體、賦形劑等按照公知的方法制備。
制劑中所用固體載體的實例有乳糖、高嶺土、蔗糖、結晶纖維素、玉米淀粉、滑石、瓊脂、果膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、卵磷脂、氯化鈉等。制劑中所用液體載體的實例有甘油、花生油、聚乙烯吡咯烷酮、橄欖油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、水等。
給藥劑量可以由醫生根據患者的年齡、性別、體重、敏感性、用藥方式、用藥時間和間隔、患病程度、身體狀況、制劑特點、制劑種類以及有效成分的種類等而定。例如，可以口服0.1-10mg/kg/天此化合物，但又不應限制劑量范圍。
實施例下文中將通過實施例更加詳盡地說明本發明。但是，這些實施例應當被用于幫助正確理解本發明而對本發明的范圍并無限制作用。參考實施例13，6-二氫-5-(4-氨基苯基)-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成(A)4-乙酰氨基苯甲酰甲基氯的合成 將乙酰苯胺(10g)和氯化鋁(30g)懸浮于1，2，4-三氯代苯(50ml)中，并于70℃滴加氯代乙酰氯(6.5ml)同時攪拌下加熱。滴加完后，將混合物熱至80℃，并在維持此溫度下攪拌1小時。將反應混合物傾入冰水(500ml)中，隨后加入己烷(100ml)過濾。將分離出的固體再溶于乙酸乙酯/THF(5∶2)的混合溶劑(約700ml)中，用無水硫酸鈉干燥并經硅膠層過濾。最后將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(14.14g)。產率為90.3％。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)
δ10.3(1H，s)7.94(2H，d)7.73(2H，d)5.12(2H，s)2.09(3H，s)(B)4-氨基苯甲酰甲基氯的合成 將4-乙酰氨基苯甲酰甲基氯(8.00g)、甲醇(100ml)和6N-硫酸(100ml)的混合物攪拌下回流加熱2.5小時，將反應溶液蒸發以除去甲醇。向此濃縮物中加入水(約300ml)進行稀釋，再加入飽和碳酸鈉溶液制得弱堿性溶液。過濾分離沉淀出的固體并干燥，得到標題化合物(7.32g)。產率定量。1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ7.81(2H，d)6.65(2H，d)4.61(2H，s)4.23(2H，s)(C)3，6-二氫-5-(4-氨基苯基)-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成
將含有4-氨基苯甲酰甲基氯(1.53g)、三氟乙酸(0.69ml)和硫代肼基甲酸0-甲酯(1.05g)的乙腈溶液(40ml)攪拌下回流加熱4小時。將反應混合物冷卻并用水(約200ml)稀釋，向所得溶液中加入飽和碳酸鈉制得弱堿性溶液。沉淀的粘稠物用乙酸乙酯萃取，并經硅膠柱色譜法(溶劑氯仿→8％THF/氯仿)純化，得到標題化合物(0.79g)。產率為42.3％。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.29(1H，s)7.52(2H，d)6.58(2H，d)5.64(2H，s)4.07(2H，s)實施例13，6-二氫-5-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成 向含有5-(4-氨基苯基)-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮(0.27g)的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液(3ml)中依次加入三乙胺(90μL)和4-氯代吡啶鹽酸鹽(0.20g)，于100℃攪拌下加熱，隨后在維持此溫度下再攪拌4小時。將反應混合物冷卻并用丙酮(10ml)和乙醚(15ml)稀釋，過濾分離出沉淀的結晶，空氣干燥，溶于熱水(50ml)中并用飽和碳酸鉀調節pH至8。過濾分離出沉淀的固體并經硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物(0.26g)。產率為70.3％。熔點222-225℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.5(1H，s)9.10(1H，s)8.25(2H，d)7.79(2H，d)7.27(2H，d)7.00(2H，d)4.20(2H，s)參考實施例21-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-2-氯代丙酮的合成 將4-吡啶基氨基苯(9.00g)和氯化鋁(21g)懸浮于1，2，4-三氯代苯(45ml)中，于70℃加熱并攪拌下在約1分鐘內向此混合物溶液中滴加2-氯代丙酰氯(5.7ml)。滴加完后，將混合物熱至80℃，隨后在維持此溫度下反應1小時。將反應混合物用二氯甲烷(500ml)稀釋，然后，向此溶液中小心地加入冰水(20ml)并充分攪拌。向所得溶液中加入無水碳酸鉀進行干燥，直至溶液的粘性消失。過濾除去干燥劑后，將溶液減壓濃縮得到粗產物。最后將此產物進行硅膠柱色譜法(溶劑氯仿→5％甲醇/氯仿)純化，得到標題化合物(12.34g)。產率為89.5％。1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ9.41(1H，s)8.33(2H，d)8.00(2H，d)7.30(2H，d)7.10(2H，d)5.71(1H，q)1.61(3H，d)實施例23，6-二氫-5-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-6-甲基-2H-1，3，4-噻二嗪-2-酮的合成 將1-[4-(4-吡啶基氨基)苯基]-2-氯代丙酮(0.50g)溶于乙醇(5ml)和1N-鹽酸(2.2ml)的混合溶劑中，向此溶液中加入硫代肼基甲酸O-甲酯(0.23g)，隨后回流加熱兩小時。然后反應溶液用水稀釋，并用飽和碳酸鉀調節pH約至8。沉淀出的粘稠物用二氯甲烷萃取并經硅膠柱色譜法(溶劑氯仿→5％甲醇/氯仿)純化，得到標題化合物(0.30g)。產率為51％。熔點195-198℃(分解)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.6(1H，s)9.10(1H，s)8.24(2H，d)7.77(2H，d)7.26(2H，d)6.99(2H，d)4.71(3H，d)1.47(3H，d)試驗實施例用由豚鼠分離出的乳頭肌標本進行本發明噻二嗪酮衍生物的強心劑活性藥理學試驗。
敲擊體重為400-600g雄性豚鼠的枕骨部位。隨后，立刻分離右室乳頭肌，并固定在器官池的底部，此器官池中裝有Kreds-Henseleit溶液并且溫度保持在32℃，同時通入O2和CO2(95％∶5％)的混合氣體。然后，將乳頭肌固定到一端與換能器連接的線繩上以測定張力。乳頭肌負載的靜止張力為0.5g。通過兩個鉑電極用每兩秒產生一秒的1.2倍閾值的矩形波進行電驅動。如此制得標本，并穩定30分鐘。此后向器官池中加入每一種實施例化合物并記錄標本的反應。乳頭肌收縮作用增長率如下列表1中所示。
表1 顯然，根據上述教導，可以對本發明作出許多修飾和變化。因此應當理解到在所述權利要求書的范圍內，除了本文具體描述的之外，本發明還可以以其它方式實施。
權利要求
1.下列式(I)所示的噻二嗪酮衍生物或其藥物上可接受的鹽 其中R1表示氫原子或C1-C5烷基，R2表示含有1-3個氮原子的、一個氧原子的、一個硫原子的、1-3個氮原子和一個氧原子的或者1-3個氮原子和一個硫原子的5-或6-元雜環并且其中的每個環均可被至少一個選自下列一組中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羥基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R2為含有1-3個氮原子的5-或6-元雜環而其中的每個環均可被至少一個選自下列一組中的取代基任意取代，所述取代基包括C1-C5烷基、氰基、羥基、C1-C5烷氧基、氨基、C1-C5烷氨基、C2-C6二烷氨基、C2-C5酰氨基、羧基、C2-C5烷氧羰基和氨基甲酰基。
3.根據權利要求2的化合物，其中所述雜環為含有1-3個氮原子的5-或6-元雜環而其中的每個環均不含有取代基。
4.根據權利要求2的化合物，其中所述雜環為含有一個氮原子的5-或6-元雜環。
5.根據權利要求2的化合物，其中所述雜環為含有1-3個氮原子的6-元雜環。
6.根據權利要求3-5中任一權利要求的化合物，其中所述雜環為吡啶基。
7.根據權利要求1-6中任一權利要求的化合物，其中R1為氫原子或甲基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R2為吡啶基而R1為氫原子。
9.根據權利要求1的化合物，其中R2為吡啶基而R1為甲基。
10.一種藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1-9中任一權利要求的化合物和藥物上可接受的載體。
11.一種強心劑，包括治療有效量的權利要求1-9中任一權利要求的化合物和藥物上可接受的載體。
12.一種治療病人心力衰竭的方法，其包括給患者施用治療有效量的權利要求10的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及下列式(I)所示噻二嗪酮衍生物及其藥物上可接受的鹽其中R
文檔編號C07D417/12GK1125728SQ9510472
公開日1996年7月3日 申請日期1995年4月26日 優先權日1994年4月26日
發明者古矢力三, 奧島弘己, 阿部祐司 申請人:三菱化學株式會社