專利名稱：制備胡蘿卜素類化合物的方法
技術領域：
本發明涉及可作為食品添加劑等用的胡蘿卜素類化合物的新制備方法。
本發明的重要性在于提供了胡蘿卜素類化合物的一種經濟的工業生產技術。
就胡蘿卜素類化合物的制備而言已知有下列方法(A)使過氧化物作用于鏻鹽的方法(如β-胡蘿卜素的制備) Ra芳族殘基；Xa(-)無機或有機強酸殘基(美國專利4105855)；(B)使視黃基砜與視黃基酯反應的方法Ret＝視黃基或類似基團；Rb＝烷基或類似基團；Xb＝可在脫除酸性氫后得到的無機或有機酸殘基(美國專利40383223)。
關于上述生產胡蘿卜素類化合物的方法，方法(A)不僅需要一當量或更多的三苯膦來合成類胡蘿卜素起始化合物(如維生素A)，而且需要使用有危險性的過氧化物；方法(B)對在工業上實施而言未必令人滿意，因為起始原料視黃基鹵不穩定，目的胡蘿卜素類化合物的收率低。所以，尚需建立一種生產程序短、反應條件溫和且便于操作的工業化胡蘿卜素類化合物生產方法。
本發明提供(1)一種制備通式(III)化合物的方法 其中R1和R2彼此獨立地代表氫、羥基或氧；該方法包括在堿和鈀配合物存在下，使通式(I)化合物與通式(II)化合物反應，并使所得產物進行脫磺酸基反應； 其中R1和R2彼此獨立地代表氫、羥基或氧；R代表烴殘基； 其中R1和R2彼此獨立地代表氫、羥基或氧；X代表酰氧基或式-SO2-R″的基團，其中R″代表烴殘基；(2)按照上述(1)的方法，其中R1和R2彼此獨立地代表氫；(3)按照上述(1)的方法，其中X代表式-O-CO-R′的基團，其中R′代表烴殘基；
(4)按照上述(1)的方法，其中所述堿是堿金屬化合物；(5)按照上述(4)的方法，其中所述堿金屬化合物選自堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、芳基鋰、烷基鋰和堿金屬烷氧化物；(6)按照上述(1)的方法，其中所述堿相對于化合物(I)的比例為約1-3當量；(7)按照上述(1)的方法，其中所述鈀配合物是叔膦-鈀配合物；(8)按照上述(7)的方法，其中所述叔膦選自三烷基膦、三芳基膦和三烷氧基膦；(9)按照上述(7)的方法，其中所述叔膦-鈀配合物是四(三苯膦)鈀；(10)按照上述(1)的方法，其中所述鈀配合物相對于化合物(II)的比例為約0.01-0.1當量。
關于通式(I)，R所代表的烴殘基是含1-20個碳原子的烴殘基。這類烴殘基可以舉出烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、芳基和芳烷基。
烷基是1-15個碳原子的烷基，因此包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等。
環烷基是3-8個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
烯基是2-10個碳原子的烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基3-丁烯基、3-辛烯基等。
炔基是2-10個碳原子的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-己炔基等。
環烯基是3-10個碳原子的環烯基，例如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基等。
芳基是6-14個碳原子的芳基，例如苯基、萘基等。
芳烷基是7-16個碳原子的芳烷基，例如芐基、苯乙基等。
上述的環烷基、環烯基、芳基和芳烷基，分別可任選被烷基進一步取代。作為取代基的烷基包括1-6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R優選為1-15個碳原子的烷基、可任選被1-6個碳原子的烷基取代的6-14個碳原子的芳基、或可任選被1-6個碳原子的烷基取代的7-16個碳原子的芳烷基。
更為優選的是，R是可任選被1-6個碳原子的烷基取代的6-14個碳原子的芳基。取代芳基的烷基的數目優選為1-3。
更為優選的是，R為被1-6個碳原子的烷基取代的苯基，如苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、枯烯基、二甲苯基等。
R1和R2各自為氫、R為苯基或對甲苯基的通式(I)化合物，特別適用于本發明的制備方法。
關于通式(II)，X可以是例如下式中任何一式所代表的酰氧基-O-CO-R′、-O-SO-R′或-O-SO2-R′，其中R′代表烴殘基；或式-SO2-R″的基團，其中R″代表烴殘基。
烴殘基R′和R″可以是與R中提到的相同的烴殘基。
R′和R″各自優選為1-15個碳原子的烷基、可任選被1-6個碳原子的烷基取代的6-14個碳原子的芳基、或可任選被1-6個碳原子的烷基取代的7-16個碳原子的芳烷基。
R′和R″各自優選為1-15個碳原子的烷基。
R′和R″的特別優選的實例均為甲基和十五烷基。
X優選為式-O-CO-R′的基團，其中R′代表烴殘基。
更為優選的是，X為乙酰氧基或棕櫚酰氧基。
R1和R2各自為氫、X為乙酰氧基或棕櫚酰氧基的通式(II)化合物是維生素A乙酸酯或維生素A棕櫚酸酯。這兩個化合物對光、熱和水分較為穩定，因此在本發明的制備方法中使用這兩個化合物特別有利。
用于本發明的優選堿包括堿金屬化合物、堿土金屬化合物、有機堿和有機鋅化合物。更為優選的是，所述堿為堿金屬化合物。
堿金屬化合物包括堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；堿金屬烷氧化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鉀等；芳基鋰，如苯基鋰等；烷基鋰，如丁基鋰等。
堿土金屬化合物包括堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣、碳酸鎂等；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈣、氫氧化鎂等。
有機堿包括三烷基胺，如三乙胺、三丁胺等；芳族叔胺，如N，N-二甲基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、4-(二甲氨基)吡啶等；1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)等。
有機鋅化合物包括二芳基鋅，如二苯基鋅等；二烷基鋅，如二甲基鋅等。
所述堿的特別優選的實例有堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；芳基鋰，如苯基鋰等；烷基鋰，如丁基鋰等；堿金屬烷氧化物，如甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鉀等。
所述堿相對于化合物(1)的比例約為1-5當量，優選約為1-3當量。
鈀配合物包括叔膦-鈀配合物、銅-鈀配合物等。優選的鈀配合物是叔膦-鈀配合物。
叔膦包括三烷基膦，如三甲基膦、三乙基膦等；三芳基膦，如三苯基膦等；三烷氧基膦，如三甲氧基膦、三乙氧基膦等。
所述酮是能夠與鈀配合的酮化合物，因此包括丙酮衍生物，如二亞芐基丙酮、乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮、六氟乙酰丙酮、苯甲酰三氟丙酮、呋喃甲酰三氟丙酮等；二苯甲酰甲烷等。
所述叔膦-鈀配合物中可以提到四(三苯膦)鈀、四(三乙氧基膦)鈀、二[1，2-二(二苯膦基)乙烷]鈀、二[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]鈀、二(三苯膦)二氯鈀等。
所述酮-鈀配合物中可以提到二(乙酰丙酮)鈀、三(二亞芐基丙酮)(三苯膦)二鈀、三(三亞芐基乙酰丙酮)(三苯膦)二鈀等。
鈀配合物相對于化合物(II)的比例約為0.001-1當量，優選約0.01-0.1當量。
鈀配合物可以通過使鈀化合物與上述膦或酮反應來制備。
可以使用的鈀化合物包括鹵化鈀，如氯化鈀、溴化鈀等；鈀的有機酸鹽，如乙酸鈀等；鈀的無機酸鹽，如硝酸鈀、硫酸鈀等。
進行該反應時每摩爾所述鈀化合物使用約1-6摩爾所述膦或酮，優選使用約1-3摩爾，使用約1-1.2摩爾效果更好。該反應在不干擾反應的溶劑中進行。
上述不干擾反應的溶劑可以是與化合物(I)和化合物(II)反應中所使用的溶劑種類相類的溶劑。
每克鈀化合物所用的溶劑量一般為約10-500毫升，優選約20-100毫升。
反應溫度一般為約-80℃至+200℃，優選約40℃至150℃。
反應時間一般為約0.5-5小時。
所生成的鈀配合物可以用本身已知的方法從反應混合物中分離純化，例如用再分配法、濃縮法、溶劑萃取法、分餾法、結晶法、重結晶法、色譜法等。實施本發明方法時，可以使用預先分離的鈀配合物，也可以在含有化合物(I)和/或化合物(II)的反應混合物中制備鈀配合物。
另外，為提高鈀配合物的穩定性，用于制備鈀配合物的膦或酮可以過量加入，也可以以適當的組合來使用這些反應物。在這種情況下其加入量相對于鈀配合物約為1-3當量。
在本發明方法中，反應通過下列第一步和第二步進行。
(1)第一步 (2)第二步 本發明方法第一步的反應，即化合物(I)與化合物(II)的反應，在不干擾反應的溶劑中進行。
不干擾上述反應的溶劑包括各種醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等；酰胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；亞砜類，如二甲亞砜等；環酰胺類，如N-甲基吡咯烷酮等；芳烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類，如己烷、庚烷、環己烷等。可以以適當的組合使用兩種或更多種上述溶劑。溶劑相對于每克化合物(I)的量為約0.2-50毫升，優選約5-20毫升。
進行該反應時，每摩爾化合物(I)使用約1-6摩爾化合物(II)，優選約1-3摩爾。
反應溫度一般為約-80℃至+60℃，優選約-40℃至+40℃。
反應時間一般為約1-24小時。
該反應優選在惰性氣體氣氛(如氮氣、氦氣等)中進行。
本發明方法第二步的反應，即脫磺酸基反應，通過使由化合物(I)與化合物(II)反應生成的砜與堿接觸來進行。
可以使用的堿包括上述堿。堿的比例也與前面提到的比例相同。
該反應在不干擾反應的溶劑中進行。
不干擾反應的溶劑包括各種醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等；醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；芳烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類，如己烷、庚烷、環己烷等。這些溶劑可以以兩種或更多種溶劑的適當組合來使用。
反應溫度一般為約0到40℃。
反應時間一般為約1-24小時。
上述脫磺酸基反應可以在分離出化合物(I)與化合物(II)反應生成的砜之后進行，也可以不從反應混合物中分離砜即進行脫磺酸基反應。
如果不預先從反應混合物中分離砜即進行脫磺酸基反應，則該脫磺酸基反應通過在反應混合物中加入約1-3當量的所述堿來進行。在這種情況下反應溫度和時間也與上述相同。
本發明方法制得的胡蘿卜素化合物可以用本身已知的方法從反應混合物中分離純化，例如用再分布法、濃縮法、溶劑萃取法、分餾法、結晶法、重結晶法、色譜法等。
起始化合物(I)可以用日本特許公開S-48-4453所述的方法或與之類似的任何方法來制備。例如，化合物(I)可以通過使通式RSO2M的堿金屬亞磺酸鹽與化合物(II)反應來制備(其中R代表烴殘基；M代表堿金屬，例如鋰、鉀、鈉等)。
該反應在不干擾反應的溶劑中進行。
上述不干擾反應的溶劑包括各種醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等；醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等；酮類，如丙酮、甲乙酮等；腈類，如乙腈等；酰胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；亞砜類，如二甲亞砜等；酯類，如乙酸乙酯等；環酰胺類，如N-甲基吡咯烷酮等；芳烴類，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴類，如二氯甲烷、氯仿等；飽和烴類，如己烷、庚烷、環己烷等；以及其他溶劑。這些溶劑可以以兩種或更多種溶劑的適當組合來使用。每克化合物(II)的溶劑量一般為約0.2-100毫升，優選約5-50毫升。
進行該反應時，每摩爾化合物(II)使用約1-6摩爾所述堿金屬亞磺酸鹽，優選約1-3摩爾。
反應溫度一般為約-80℃至+60℃，優選約-40℃至+40℃。
反應時間一般為約1-24小時。
所生成的化合物(I)可以用本身已知的方法從反應混合物中分離純化，例如用再分布法、濃縮法、溶劑萃取法、分餾法、結晶法、重結晶法、色譜法等。
含有化合物(I)和用于制備化合物(I)的化合物(II)的反應混合物，可以直接作為本發明方法的起始原料使用。
起始化合物(II)可以用本身已知的方法來制備。例如，它可以用文獻中所述的技術(Pure and Appl.Chem.51447-462，871-886，1979)或與之類似的任何制備方法來制備。
下列參考例和實施例用于更詳細地描述本發明，而決不應認為是限制本發明的范圍。參考例和實施例中所用縮寫的含義如下Ac乙酰基。
參考例和實施例中所用的柱固定相硅膠是Merck公司的Kieselgel60。溶劑混合物后面括號中的數字表示各溶劑的體積比。參考例1視黃基對甲苯基砜的制備 維生素A乙酸酯視黃基對甲苯基砜在200ml乙醇中溶解6.57g(20mmol)維生素A乙酸酯和5.05g(20.2mmol)對甲苯磺酸鈉四水合物，使該溶液回流10小時。然后冷卻反應混合物并將其倒入200ml冰水中。用200ml乙醚萃取該混合物3次，萃取液合并后用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物用乙酸乙酯-己烷(1∶4)進行硅膠柱色譜。濃縮目的級分并結晶，得到7.81g視黃基對甲苯基砜(按維生素A乙酸酯計收率為92％)(淺黃色結晶)。該視黃基對甲苯基砜的NMR譜如下1H-NMR，δ0.8-2.1(m，21H)，2.4(m，3H)，3.9(d，2H)，5.2-5.5(t，1H)，5.8-6.7(m，5H)，7.3-7.7(m，4H)。
實施例1(1)15-對甲苯磺酰基-15，15′-二氫-β-胡蘿卜素(以下稱為C40砜)的制備 視黃基對甲苯基砜 15-對甲苯磺酰基-15，15′-二氫-β-胡蘿卜素在20ml四氫呋喃中溶解4.25g(10mmol)視黃基對甲苯基砜在氮氣流下將溶液維持在-78℃，用15分鐘時間加入6.88ml溶解有11mmol正丁基鋰的己烷，得到一種溶液(稱為溶液A)。另一方面，將3.94g(12mmol)維生素A乙酸酯和0.33g(1.2mmol)三苯膦溶解于20ml四氫呋喃中，然后于室溫(20℃)下在氮氣流中加入0.14g(0.6mmol)乙酸鈀粉末，將混合物攪拌1小時，得到一種溶液(稱為溶液B)。將溶液A加到溶液B中，混合物于室溫(20℃)下攪拌4小時，然后用100ml冰水稀釋，用100ml氯仿萃取3次。有機層合并后用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘余物用乙酸乙酯-己烷(1∶20)進行硅膠柱色譜，得到5.51g目的C40砜(按視黃基對甲苯基砜計收率為79.6％)。該C40砜的NMR譜如下1H-NMR(CDCl3)，δ0.8-2.0(m，42H)，2.3-2.5(m，3H)，3.7(m，1H)，5.1-6.8(m，14H)，7.2-7.9(m，4H)。
(2)通過C40砜脫磺酸基來制備β-胡蘿卜素 C40砜 β-胡蘿卜素在20ml乙醇中溶解3.47g(5mmol)C40砜，然后加入0.88g(15mmol)細分散的氫氧化鉀，使該混合物在氮氣流中回流5小時。然后使反應混合物冷卻，倒入50ml冰水中，用100ml乙醚萃取3次。有機層合并后用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙醚。殘余物溶于少量二氯甲烷中，用甲醇結晶，得到2.20g紅色晶體狀的β-胡蘿卜素(按C40砜計收率為82％)。該β-胡蘿卜素的物理常數如下1H-NMR(CDCl3)，δ1.1-1.2(m，42H)，6.2-7.8(m，14H)紫外-可見光譜(CHCl3)，λmax281，463，489nm熔點175-180℃。
實施例2不預先分離C40砜來制備β-胡蘿卜素 維生素A乙酸酯視黃基對甲苯基砜 β-胡蘿卜素在40ml四氫呋喃中溶解3.94g(12mmol)維生素A乙酸酯、4.25g(10mmol)視黃基對甲苯基砜和0.33g(1.2mmol)三苯膦。然后于室溫(20℃)下在氮氣流中加入0.14g(0.6mmol)乙酸鈀粉末，將混合物攪拌1小時。用4小時的時間在該溶液中加入1.12g(10mmol)叔丁醇鉀粉末，然后再加入2.24g(20mmol)叔丁醇鉀，將該混合物攪拌5小時。將該反應混合物倒入100ml冰水中，用100ml乙醚萃取3次。乙醚層合并后用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘余物溶于少量二氯甲烷，用甲醇結晶，得到3.59g紅色晶體狀β-胡蘿卜素(按維生素A乙酸酯計收率為67％)。
比較例1在20ml四氫呋喃中溶解4.25g(10mmol)視黃基對甲苯基砜。于-20℃下在氮氣流中向該溶液加入1.12g(10mmol)正丁基鋰，并于上述溫度下將混合物攪拌30分鐘。向所得溶液中加入3.94g(12mmol)維生素A乙酸酯在10ml四氫呋喃中的溶液，將該混合物于20℃的溫度下攪拌3小時。上述操作未得到C40砜。
比較例2在20ml四氫呋喃中溶解4.25g(10mmol)視黃基對甲苯基砜在氮氣流中將溶液維持在-78℃用15分鐘的時間加入6.88ml溶解有11mmol正丁基鋰的己烷，得到一種溶液。將溶液攪拌10分鐘后，在相同溫度下滴加3.94g(12mmol)維生素A乙酸酯在20ml四氫呋喃中的溶液，將該混合物攪拌1小時。上述操作未得到C40砜。另外，即使在反應混合物再攪拌4小時后也未得到C40砜。
按照本發明的方法，可以以高純度和良好的收率制備可作為食品添加劑等使用的胡蘿卜素類化合物。另外，按本發明方法制備胡蘿卜素類化合物程序短、反應條件溫和、便于操作。
權利要求
1.一種制備通式(III)化合物的方法 其中R1和R2彼此獨立地代表氫、羥基或氧；該方法包括在堿和鈀配合物存在下，使通式(I)化合物與通式(II)化合物反應并使所得產物進行脫磺酸基反應； 其中R1和R2彼此獨立地代表氫、羥基或氧；R代表烴殘基； 其中R1和R2彼此獨立地代表氫、羥基或氧；X代表酰氧基或式-SO2-R″的基團，其中R″代表烴殘基。
2.按照權利要求1的方法，其中R1和R2彼此獨立地代表氫。
3.按照權利要求1的方法，其中X代表式-O-CO-R′的基團，其中R′代表烴殘基。
4.按照權利要求1的方法，其中所述堿是堿金屬化合物。
5.按照權利要求4的方法，其中所述堿金屬化合物選自堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、芳基鋰、烷基鋰和堿金屬烷氧化物。
6.按照權利要求1的方法，其中所述堿相對于化合物(I)的比例為約1-3當量。
7.按照權利要求1的方法，其中所述鈀配合物是叔膦-鈀配合物。
8.按照權利要求7的方法，其中所述叔膦選自三烷基膦、三芳基膦和三烷氧基膦。
9.按照權利要求7的方法，其中所述叔膦-鈀配合物是四(三苯膦)鈀。
10.按照權利要求1的方法，其中所述鈀配合物相對于化合物(II)的比例為約0.01-0.1當量。
全文摘要
本發明涉及制備胡蘿卜素類化合物的方法。按照本發明的方法，可以以高純度和良好的收率制備可作為食品添加劑等使用的胡蘿卜素類化合物。另外，按本發明方法制備胡蘿卜素類化合物程序短、反應條件溫和、便于操作。
文檔編號C07C403/00GK1114309SQ9510299
公開日1996年1月3日 申請日期1995年3月25日 優先權日1994年3月25日
發明者黑田典孝, 金兒龍彥, 柏謙一 申請人:武田藥品工業株式會社