專利名稱:一種阿糖腺苷合成的方法
技術領域:
本發明涉及抗病毒藥阿糖腺苷的一種新的生產方法。
阿糖腺苷在醫藥領域是一種良好的抗病毒藥,也是合成開發新的抗乙肝、抗愛滋病、抗腫瘤等病的治療藥的起始原料。
現有技術中,阿糖腺苷的合成已有很多種方法,如全合成法、發酵法和結構改造半合成法等。實際生產中因地因條件而有所不同。其中從核糖腺苷結構改造轉變成阿糖腺苷的方法有如下幾種第一種方法是Nasakatsu、kaneko等人于1977年報導的,即將核糖腺苷的2′一位對甲苯磺酰化(I),經8—位溴化(II),羥基化和3′,5′,N6—位乙酰化保護(III),然后在高溫高壓和氨的條件下,8,2′—位環化(IV),硫基化開環(V),脫硫得阿糖腺苷(VII)。此變化的結構式如
圖1。其中(I)中R=H,R1=Ts,R2=H;(II)中R=H,R1=Ts,R2=—Br;(III)中R=AC,R1=Ts,R2=—OH;(V)中R=—SH;(VI)中R=—NHNH2;(VII)中R=—H。第二種方法是化合物(IV)用肼開環,得(VI)然后用HgO氧化脫去8—位肼得阿糖腺苷(VII)。第三種方法是將核糖腺苷3′,5′—位保護,2′—OH經氧化還原反應時變成阿糖腺苷。第一、二種方法在8,2′—位環化時要在高溫高壓條件下,而且環化產率低,副產物多,純化較困難;且第一種方法用H2S開環要在高壓和絕對無水條件下進行,設備要求條件高,稍有水汽則產率大大降低,開環產率也低致使成本提高。另外H2S氣體容易腐蝕設備、污染環境和易致工作人員中毒。第三種方法是要制得3′,5′—位保護2′—位不保護的核糖腺苷,而選擇性保護操作條件困難、步驟多,純化操作復雜,工業化生產不易實現。再一個缺點是將2′—位氧化還原反應后得到的是阿糖腺苷和核糖腺苷的混合物,要把兩者分開困難,工藝過程復雜不易實現。
本發明的目的是提供一種工藝簡捷、操作安全方便、收率高和成本低的合成阿糖腺苷的方法。
本發明的目的是這樣實施的;欲合成本發明的阿糖腺苷圖1的(VII),先從圖1的(III)即8—羥基—N6,3′,5′—三乙酰核糖腺苷起步,化合物(III)易于大量得到。其中R=AC,R1=Ts,R2=—OH。在常壓下,取6—12N的肼在25—100℃溫度下與(III)反應30-60小時,得到高產率的(VI)即8—肼基阿糖腺苷,其中R=—NHNH2。化合物(VI)在中性介質如甲醇、乙醇、水等內仍在25—100℃條件下與氧化劑(CuO、Hg2O2、H2O2等)反應1—2小時便生成高產率的阿糖腺苷(VII)。特征指標與標準對照物一致。本發明的合成的路線工藝圖見附圖2。
本發明的具體實施例如下;將化合物(III)( 8—羥基—N6,3′,5′—三乙酰核糖腺苷)25.0克、乙醇300ml,8M的肼50ml置于500ml的圓底燒瓶中,先室溫放置10小時,然后于80℃常壓回流反應40小時。冷卻、抽濾后得化合物(VI) (8—肼基阿糖腺苷)。將化合物(VI)溶解于稀乙醇水溶液300ml中,加入過量的氧化劑Hg2O2,在88℃下反應1小時,加入適量活性炭、過濾;濾液濃縮至60—100ml,放置于冰箱中過夜結晶、烘干,得產品阿糖腺苷7.0—8.5克,測得m.p.為257—260°;紅外圖譜與標準圖譜對照一致。
本發明與現有的阿糖腺苷生產技術相比其生產工藝路線較短,總收得率提高2倍以上。操作方便,安全,易于擴大為工業化大批量生產,且生產工藝不需經過化合物(IV),取銷了原生產工藝中須在高壓釜中反應的條件。本發明的產物也極易純化。
權利要求
1.一種合成阿糖腺苷的方法,其特征在于從化合物(III)即8羥基—N6,3′,5′—三乙酰核糖腺苷起步,直接得到化合物(VI)即8—肼基阿糖腺苷,然后化合物(VI)在中性介質內與氧化劑反應生成阿糖腺苷(VII);
2.根據權利要求1所述的方法,其特征在于在常壓下用6—12N的肼與化合物(III)在25—100℃溫度下反應30-60小時;
3.根據權利要求1的所述的方法,其特征在于化合物(VI)在中性介質(如甲醇、乙醇或水)中與氧化劑(如Hg2O2、CaO或H2O2)反應1-2小時便生成阿糖腺苷(VII)。
全文摘要
本發明涉及一種合成阿糖腺苷的方法。阿糖腺苷是一種抗病毒藥和開發其他新的抗腫瘤、抗愛滋病、治療乙肝藥物的起始原料。本發明的主要特征是從化合物(Ⅲ)即8-羥基-N
文檔編號C07H19/19GK1128270SQ9510000
公開日1996年8月7日 申請日期1995年2月28日 優先權日1995年2月28日
發明者蘇潮品 申請人:廣東省藥物研究所