合成γ-吡喃酮的方法

專利名稱：合成γ-吡喃酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種生產某些γ-吡喃酮如2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮的方法，該方法的特征在于使用無水非質子傳遞溶劑作反應介質。
背景技術：
2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮是一種在幼小落葉松樹的樹皮、松針和菊苣中發現的天然存在的物質，其結構如下 2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮是一族叫作γ-吡喃酮的化合物中的一種，這些化合物能增強許多食品的風味和香味且通常具有如下分子式 式中R是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基。式中R為甲基(2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮)或乙基(2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮)的化合物適于在食品中用作香味增強劑。此外，這些物質用作香料和香精中的組分。3-羥基對吡喃酮(式II，R＝H)衍生物如美國專利號3,365,469中報道的鏈烯基3-羥基對吡喃酮能抑制細菌和真菌的生長且可在食品和飲料中用作風味和香味增強劑以及在香料中用作香味增強劑。
業已報道了許多生產2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮的方法。早期的工業生產來自木材干餾。 Spielman和Freifelder在Am.Chem.Soc.，69，2908(1947)中報道了由3-羥基-2-(1-哌啶基甲基)-1，4-吡喃酮合成2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮。Schenck和Spielman由鏈霉素鹽的堿解獲得了2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(J.Am.Chem.Soc.，67，2276(1945))。 Chawla和McGonigal(J.Org.Chem.，39，3281(1974))以及Lichtenthaler和Heidel(Angew.Chem.，81，998(1969))報道了由受保護的碳水化合物衍生物合成2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮。 Shono和Matsumura(TetrahedronLetters No.17，1363(1976))描述了由甲基糠醇開始五步合成2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮。
γ-吡喃酮如3-羥基對吡喃酮、2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮、2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮和其他的2-取代的-3-羥基-γ-吡喃酮的合成在美國專利號3,130,204；3,133,089；3,140,239；3,159,652；3,365,469；3,376,317；3,468,915；3,440,183；3,446,629；4,082,717；4,147,705；4,323,506；4,342,697；4,387,235；4,390,709；4,435,584；和4,451,661中有描述。 Brennan等人的美國專利4,435,584描述了一種制備γ-吡喃酮的典型方法。該專利特別描述了一種基于糠醇的一釜合成法，該方法一般在含水/質子介質中進行。本發明以能使用糠醇前體的化學原理為基礎，但相反的是該原理使用無水的非質子傳遞溶劑作反應介質，以使一種鹵代烯酮(haloenone)轉化為期望的γ-吡喃酮產品。
發明概述本發明一方面提供一種合成下式化合物方法 式中R為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基，該方法包括在約40℃以上、優選約60℃以上的溫度下且在作反應介質的無水非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理下式的化合物(鹵代烯酮) 式中R如上所定義，R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基，和X為氯或溴，從而使所述化合物III轉化為所述化合物II。盡管可使用高達200℃或更高的溫度，但最優選在約80℃至約120℃范圍內的溫度下進行反應。
上述討論說明了鹵代烯酮III轉化為γ-吡喃酮II的反應。為方便起見，這里使用字首組合詞“H-T-GP”作為短語“鹵代烯酮到γ-吡喃酮”的縮寫。
式III的鹵代烯酮可通過相應的式IV糠醇與一種鹵素氧化劑在醇R1OH的水溶液中按如下方案I反應而產生，該方案還表示出上面討論的倒數第二個H-T-GP轉化步驟，因而說明了制備本發明化合物的整個過程。
方案I 應注意鹵代烯酮III的烷氧基形式尤其可與羥基形式IIIa呈平衡，該平衡在以下稱作“烷氧基-羥基平衡”。
可在式IV的糠醇制備中用作起始物料的前體化合物以及制造該醇的方法在本技術領域是眾所周知的。例如式IV化合物可通過使糠醛與一種合適的相應的式RMgX格利雅試劑反應而制備，其中R和X均如前面所定義。許多在本發明中有用的糠醇也可在市場上購得。
傳統上方案I的第一步和第二H-T-GP轉化步驟均在一種溶劑中進行，在第一步中糠醇IV轉化為鹵代烯酮III(本文中該第一步縮寫為“ATH轉化”，“ATH”為“醇到鹵代烯酮”的字首組合詞)，在第二H-T-GP轉化步驟中鹵代烯酮III轉化為γ-吡喃酮II(本文中該第二步縮寫為“H-T-GP轉化”)，溶劑為水與(C1-C6)醇，一般是甲醇或乙醇，或(C2-C4)二醇如乙二醇、丙二醇或丁二醇的混合物。對于第一步ATH轉化，理想的是使用水/醇溶液以使轉化完全和產率適當。然而，盡管不希望受理論的束縛，但據信在接下來的第二H-T-GP轉化步驟中使用水/醇溶液導致形成難于洗凈的焦油狀殘渣，這顯著影響該方法的總成本。據信焦油可能因消耗有用的鹵代烯酮反應物而至少部分地形成，該鹵代烯酮主要為羥基形式，從而使γ-吡喃酮的產率相對于可避免或至少降低焦油形成時可得到的產率來說降低了。因此據信通過在下文進一步定義的無水的非質子傳遞溶劑中進行H-T-GP轉化，方案I中所述烷氧基-羥基平衡明顯向著烷氧基形式III偏移，這種形式很少或根本不以焦油形式沉淀。因此可降低焦油形成且提高產率。
應注意鹵代烯酮III通常以順式和反式異構體形式生產，盡管異構體混合物的存在并不會特別影響本發明，因為兩個異構體均導致形成γ-吡喃酮產品。其中R和R1為甲基的式III反式異構體可根據溶劑而按實施例所示自動從溶液中結晶出來。
用于H-T-GP轉化的非質子傳遞溶劑反應介質是“無水的”，指的是質子溶劑組分如水和醇(即，包括下述的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇)在反應介質中的含量應低于總共約1當量/1當量鹵代烯酮。因此本文所用的術語“無水的”指所有質子溶劑組分的含量都相當低，而不僅僅是水的含量降低。優選H-T-GP質子惰性反應介質基本不含質子溶劑組分，“基本不含”指每當量鹵代烯酮存在的質子溶劑組分(水+醇和/或二醇)總共低于0.1當量。
用于本發明的鹵代烯酮III無需直接從ATH水/醇反應介質中萃取。相反，鹵代烯酮III可首先從水/醇介質中分離，或由任一種其他的本領域已知的化學方法衍生出來，然后進行H-T-GP轉化。通常鹵代烯酮III的分離可通過蒸發溶劑、然后真空蒸餾以得到基本純凈的鹵代烯酮來進行。應注意其中R和R1為甲基的特定反式鹵代烯酮異構體自動從水/醇溶液中結晶。這一特殊化合物可由簡單過濾來收集，從而得到晶體，任選地可隨后在己烷中重結晶來提純。
如果使用水/醇ATH反應介質的直接萃取，優選在至少部分除去水和其他質子組分(如醇)之后進行H-T-GP轉化，水和其他質子組分可從ATH水/醇反應介質中轉移到用作H-T-GP轉化的反應介質的非質子傳遞溶劑中。最優選在如上所述基本不含水和醇的非質子傳遞溶劑中進行H-T-GP轉化。將從ATH轉化轉移的水和醇從包含H-T-GP反應介質的非質子傳遞溶劑中除去，從而可降低焦油形成并可改進產率。因此，在經使用水和(C1-C6)醇和/或(C2-C4)二醇的混合物作反應溶劑的ATH轉化法制造鹵代烯酮III時，本發明進一步提供了一種合成下式化合物的方法 式中R為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基，該方法包含如下步驟(A)使下式化合物 式中R如上所定義，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的鹵素氧化劑處理，從而產生下式化合物的水溶液 式中R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基和X為氯或溴；(B)用有機溶劑(這里指萃取溶劑)萃取在步驟(A)中產生的水溶液，從而產生包含所述化合物III和所述有機溶劑的溶液；和
(C)在約40℃以上的溫度下和在無水的非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理在步驟(B)中萃取的所述化合物III，從而使所述化合物III轉化為所述化合物II。
在一個優選實施方案中，步驟(C)中的質子惰性反應介質基本不含水和醇。
詳細描述本發明一般通過首先進行本技術領域已知的ATH轉化而進行，例如參見美國專利4,435,484；4,323,506；4,368,331和4,387,235中任一個。通常，用在低級醇或二醇的水溶液中的鹵素氧化劑處理糠醇IV，從而制造鹵代烯酮III。水醇比并不重要，只要有足夠的醇來滿足反應的化學計量。水/醇比一般為約20∶1-約1∶20(V/V)，通常為1∶1 。
優選甲醇作為醇，因基易得、成本低且在進行下面將進一步說明的H-T-GP轉化之前易于反萃取。也優選乙醇和丙醇的異構體，因它們可以各種比例與水混溶。若使用二醇，優選使用諸如乙二醇、丙二醇或丁二醇之類的二元醇。
與水形成兩相體系的醇也是可行的，該ATH轉化用兩相體系進行。然而在兩相情形中，鹵代烯酮產品更多地溶解在醇層中。因此可有利地在分離醇層和蒸發醇之后以殘余物形式得到用于H-T-GP步驟的鹵代烯酮，然后將殘余物加到用作H-T-GP反應介質的非質子傳遞溶劑中。然后按本文所述進行H-T-GP轉化。無需立即萃取ATH反應介質。這種實施本發明的方式與在ATH轉化中所用醇為水溶性時相比不太可取。
在ATH轉化中通常使用至少2當量的鹵素氧化劑。鹵素氧化劑可以是氯、溴、一氯化溴、次氯酸、次溴酸或其混合物。一氯化溴是一種可從市場上購得的氣體。可通過簡單地使其鼓泡通過水/醇反應介質來加入鹵素氧化劑。也可以通過將氯加到溴化鈉或鉀的溶液中或通過將溴加到氯化鈉或鉀的溶液中而就地制備鹵素氧化劑。次氯酸和次溴酸可通過將含水酸(HCl、H2SO4、HBr等)加到堿金屬或堿土金屬次鹵酸鹽如NaOCl、KOCl或Ca(OCl)2的溶液中而方便地就地產生。從費用因素考慮，優選的鹵素氧化劑是氯和就地制備的一氯化溴。
ATH轉化可按本技術領域中已知的在一般約-50℃至約50℃、優選-10℃至10℃的溫度和環境壓力下在反應容器中進行，若使用鹵素氣體作鹵素氧化劑，則該反應容器具有適當的換氣能力。反應時間一般約為半小時或更短，盡管反應可設定為運行幾分鐘至幾小時或若需要則更長。
在水/醇反應介質中進行ATH轉化之后，可用與反應介質形成兩相液-液萃取體系且相對于水/醇反應介質來說對鹵代烯酮具有明顯不同溶解性的任何有機溶劑萃取反應介質，從而有效分離鹵代烯酮。萃取可用任何常規裝置如分液漏斗進行。用新鮮的萃取溶劑進行多次萃取是有利的。盡管并非絕對必要，萃取溶劑可有利且方便地與H-T-GP轉化所用非質子傳遞溶劑相同，只要它能與水/醇形成兩相萃取體系。合適的萃取溶劑包括任一種與水形成兩相體系的下述非質子傳遞溶劑，例如甲苯，苯，鄰、間或對二甲苯中的任一個，異構的飽和(C5-C10)鏈烷烴如脂族己烷或庚烷中的任一個，環己烷，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，(C3-C10)酮類如甲基異丁基酮，以及二(C1-C6)烷基醚中的任一個，該醚的代表性例子包括二乙醚、二異丙醚或二異丁醚。不與水形成兩相體系的非質子傳遞溶劑(即因其是水溶性的)不適用。有利的是可以加熱水/醇反應介質和萃取溶劑，以促進兩相間的分配平衡。
完成萃取后，從ATH水/醇反應介質中取出或分離出萃取溶劑(含鹵代烯酮)，以進行下一步驟。下一步驟根據適于在其中進行H-T-GP轉化的特定非質子傳遞溶劑而改變。可能出現的第一種情況是適用于H-T-GP轉化的非質子傳遞溶劑能大量溶于水/醇ATP轉化反應介質中，例如THF、DMSO或甘醇二甲醚，這意味著它不適于用在萃取步驟中且將使用適于萃取的不同溶劑。在這種情況下，在將期望的(水溶性)非質子傳遞溶劑加到含鹵代烯酮的殘余物中且進行H-T-GP轉化之前例如通過簡單蒸餾首先除去萃取溶劑。應注意對第一種情形來說優選低沸點萃取溶劑(如異構的脂族己烷中的任一種)，部分原因是因為它們易于通過蒸餾，例如通過使用普通真空(house vacuum)由簡單的旋轉蒸發而除去。
可能出現的第二種情形是適用于H-T-GP轉化中的非質子傳遞溶劑也與水/醇ATP反應介質形成兩相體系，且也可用作萃取溶劑。在本發明中優選此類溶劑，部分地是因為不要求上面所述的立即蒸餾步驟。理想的是這一情形中的優選溶劑對ATH反應介質中所用的水和醇具有低溶解性，且因此幾乎不攜帶水和醇。在該類中優選的溶劑是甲苯。
出現的第三種情形是希望使用不同于萃取溶劑的H-T-GP非質子傳遞溶劑，即使H-T-GP溶劑本身也可用作萃取溶劑。因此，例如可能希望使用己烷作萃取溶劑，而使用甲苯或乙酸烷基酯作H-T-GP溶劑。此種情況下將首先通過蒸發除去萃取溶劑(如己烷)，然后將非質子傳遞溶劑(如甲苯)加入殘余物中。
如前所述，若不使用萃取步驟則可能出現另一情況。更確切地說，例如可通過蒸發溶劑、然后真空蒸餾而在ATH轉化之后分離鹵代烯酮，從而產生含鹵代烯酮的溶劑殘余物，或基本純凈的鹵代烯酮，這取決于蒸發程度和/或完全度。該殘余物可直接加入到非質子傳遞溶劑中并進行H-T-GP轉化。與其中進行ATH水/醇反應介質的直接萃取的情形相比這一情形不太可取。
適用作在其中進行H-T-GP轉化的反應介質的非質子傳遞溶劑包括本領域已知的、呈液體、對熱穩定且對與所用酸的反應呈惰性的任一種溶劑，包括甲苯，二噁烷，苯，鹵代苯如氯苯，異構的飽和脂族(C5-C10)鏈烷烴如己烷和庚烷中的任一種，鄰、對或間二甲苯中的任一種，環己烷，二甲亞砜(DMSO)，硝基甲烷，四氫呋喃(THF)，二(C1-C6)烷基醚中的任一種，其代表性實例包括二乙醚、二異丙醚或二丁醚，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，對稱或不對稱(C3-C10)酮如甲基異丁基酮，以及下式的甲氧基封端的環氧乙烷醚中的任一種R”O-(R’O)n-R”式中R”為甲基，R’為乙基和n為1-3，其代表性實例包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。上述非質子傳遞溶劑的一種或多種的混合物也是有用的。
一種非質子傳遞溶劑或非質子傳遞溶劑的混合物因幾個原因而優選用于H-T-GP轉化反應介質中。一組優選的溶劑包括沸點超過100℃的那些，或者若其沸點較低的話，沸點高于H-T-GP轉化所用溫度的那些。在該類中特別優選的溶劑是甲苯。第二組優選的溶劑包括那些能用來萃取鹵代烯酮且對ATH轉化反應介質的水和/或醇組分具有較低溶解性的那些非質子傳遞溶劑。這些溶劑可同時用于鹵代烯酮的萃取和H-T-GP轉化，且僅產生少量來自ATH轉化的水和/或醇的攜帶。第三組非質子傳遞溶劑優選能與水形成共沸混合物，其實例包括甲苯和苯。甲苯和甲苯/非質子傳遞共溶劑混合物，例如甲苯/THF、甲苯/二異丙醚、甲苯/乙酸乙酯和甲苯/乙酸丁酯的溶液尤其優選作為非質子傳遞溶劑。乙酸(C2-C4)烷基酯也是十分優選的。
可用作進行H-T-GP轉化的催化劑的酸包括不氧化的強酸，它們對起動或完成H-T-GP轉化是催化有效的。通常，可使用任何在H-T-GP轉化所用條件下為非反應性且在水中pKa低于約3的酸。合適的酸包括對甲苯磺酸、甲磺酸，氟化氫，氯化氫，溴化氫，三氟乙酸，五氟丙酸，三氯乙酸，磷酸，草酸和硫酸。路易斯酸如SnCl4、ZnCl2和TiCl4在本發明中也是有用的。可能的話以純凈形式使用這些酸。通常要求水作溶劑的那些酸如硫酸可以濃縮形式使用。
非質子傳遞溶劑對所用特定酸具有相當大的溶解性是有用的。在期望將HCl或HBr作為酸與一種不會將酸溶解到足以誘發H-T-GP轉化以使之按期望速率進行的程度的特定溶劑組合使用時，可能必須通過用氣態HCl或HBr加壓來按如下詳述進行反應。
如前所述，H-T-GP轉化應在前面所定義的無水非質子傳遞溶劑中進行。該無水非質子傳遞溶劑含有降低含量的質子溶劑組分，此類其他的(質子)溶劑組分通常包含可能夾帶在來自ATH轉化的萃取溶劑中的水和醇(和/或二醇)。若需要，殘余的(或夾帶的)水和醇可用許多本領域眾知的傳統方法中的任一種測量和/或監測。水可用眾所周知的費歇爾滴定法測定。也可用氣相色譜法測定水和單個的醇或二醇。
若需要，有許多方法可用來在進行H-T-GP轉化之前除去過量殘余的醇和水，或至少將其降低到它們在構成H-T-GP反應介質的所有溶劑組分中的含量為低于1當量/1當量鹵代烯酮。應理解“醇”的除去是指任一種或多種可在ATH轉化反應介質中用作反應劑/共溶劑的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的除去。應注意在進行H-T-GP轉化之前除去水和/或醇的過程在本文中有時稱為“反萃取”過程。
質子溶劑組分如水和醇可在加酸到非質子傳遞溶劑反應介質中且進行H-T-GP轉化之前通過將非質子傳遞溶劑加熱至其沸點或加熱至低于其沸點但高于水和/或醇蒸除溫度的溫度而除去。為通過在大氣壓力下加熱而有效地除去水和醇，有利的是非質子傳遞溶劑的沸點應超過100℃。溫度低于100℃也是可行的，特別是在真空下進行反萃取過程時。也可以使用在大氣壓力下低于100℃的溫度，但水和酸的除去可能不完全。
水和醇也可以通過首先用干燥劑處理非質子傳遞溶劑而除去，干燥劑例如是廣為已知且市場有售的分子篩中的任一種，或廣為已知的無水鹽中的任一種，如無水硫酸鈉，這些無水鹽通過轉化為其水合形式而干燥液體。在用干燥劑除去水后，再將非質子傳遞溶劑加熱到殘余醇蒸除的溫度，當使用甲酸和/或乙醇時該溫度可低于100℃。
當使用某些能與水形成共沸混合物的非質子傳遞溶劑如甲苯和苯時，可在大氣壓力下將該溶劑加熱至水以水/溶劑共沸混合物而除去的溫度(低于100℃)，然后若需要，通過加熱蒸除殘余的醇。
上述有關水/醇反萃取過程的討論設想用于H-T-GP轉化的非質子傳遞溶劑也用作ATH轉化后ATH反應介質的萃取溶劑。本領域熟練技術人員將理解若萃取溶劑與H-T-GP轉化非質子傳遞溶劑不同，那么合適的話可對ATH萃取溶劑、H-T-GP轉化溶劑或二者進行任一上述反萃取過程。
如前所述，對于ATH轉化，優選甲醇作醇共溶劑，部分地是因為其易得且價格便宜，還因為它易于隨后從萃取溶劑中反萃取。乙醇也易于反萃取，因此也是優選的。
現在已是無水且優選基本不含水和醇的質子惰性反應介質可用催化量的酸處理，以足以進行H-T-GP轉化。有利的是可以過量使用該酸，例如以每當量鹵代烯酮2-5當量酸的量。盡管較高的酸/鹵代烯酮比也是可行的，但這并不可取。理想的是使用諸如三氟乙酸和三氯乙酸之類的酸，因為它們在本發明所用類型的有機非質子傳遞溶劑中具有良好的溶解性。若使用氣態無機酸如HCl或HBr，則不需在加壓下進行H-T-GP轉化，只要所用的非質子傳遞溶劑對酸具有足夠的溶解性，例如諸如甘醇二甲醚類中的任一種(甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚)之類的非質子傳遞溶劑。當希望使用HCl或HBr作該酸且還希望使用對這些特定酸具有低溶解性的非質子傳遞溶劑時，可以在高溫，例如80-120℃下進行H-T-GP轉化，同時使HCl或HBr鼓泡通過質子惰性反應介質。在HCl和/或HBr的壓力下進行H-T-GP轉化也可能有用。此種情形中加壓的使用通常導致期望的γ-吡喃酮的產率相對于不用加壓可得到的產率增加且代表一個優選實施方案。起始壓力可通過簡單地將氣態HBr或HCl導入封閉或密封反應容器中而設定在環境壓力之上的10-15磅/平方英寸(psi)[69-103.5毫帕，mPa]。然后可通過關閉氣體入口并加熱來增加壓力。這代表產生壓力的最佳方式-用HCl或HBr氣體產生一個期望的閾值壓力，然后關閉該體系并加熱直到達到期望的壓力。通常，所用壓力越高，γ-吡喃酮的產率將越好。因此，若需要，可將壓力增加至符合所用的特定反應容器和設備的安全規格的所期望的水平。通常，為了避免必須使用高壓安全限制的設備，優選使用的壓力為約50至約500psi[345-3450mPa]的范圍，優選50-150psi[345-1035mPa]。
H-T-GP轉化一般基本進行到完全，當在80-120℃的優選溫度范圍內操作時，典型的反應時間為0.5-6小時。最終的γ-吡喃酮產品通常可用溶劑蒸發法分離，若需要，隨后可用水、甲醇或其組合進行重結晶。反應進程通常可用例如高效液相色譜法監測，例如使用反向模式的C-18柱，使用含磷酸鹽緩沖液的乙腈作無梯度洗脫液，調節各比例以得到最佳分辨。通常，洗脫液的pH在約2.2-7.4的范圍內。若希望在反應完全前停止反應，則通常可例如通過硅膠上的柱色譜法將最終的γ-吡喃酮產品與殘余的鹵代烯酮分離。
下面將由如下實施例進一步解釋和說明本發明，而不應認為是對本發明的限制。
實施例1本實施例說明使用一種市售糠醇作起始物料的本發明方法。實施例1a-鹵代烯酮III的形成(ATH轉化)往搪瓷反應器中裝入32.7kg水和49.4kg甲醇并在攪拌下冷卻至-5℃。以將溫度維持在-5-0℃的速率將乙基糠醇(IV，R＝乙基，17.8kg，純度97.2％，由Quaker Oats購得)和氯(19.9kg)共同加入反應器中。由使用反相C-18柱(Waters，Division of Milli-pore)的高效液相色譜(HPLC)進行監測，直到乙基糠醇起始物料基本完全消耗掉，HPLC所用無梯度流動相為400ml甲醇、600ml蒸餾水和20ml乙腈，最終pH值用85％磷酸(J.T.Baker)調節至2.2。產品(式III，R1＝甲基，R＝乙基)的含水醇溶液用作實施例1b的起始物料反應混合物。實施例1b-將鹵代烯酮III萃取到非質子傳遞溶劑中將來自實施例1a的共1199g反應混合物加到一個2升的三頸燒瓶中，然后加入400g甲苯，從而形成兩相萃取混合物。將混合物在60-65℃下攪拌加熱4小時，以萃取鹵代烯酮III(R1＝甲基，R＝乙基)。分離甲苯層并用200g新鮮甲苯將水層再加熱1小時，從而完成萃取。合并甲苯層并用500ml 5％NaHCO3溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。甲苯萃取液含有的鹵代烯酮III為順式和反式異構體的混合物。實施例1c-γ-吡喃酮的形成(H-T-GP轉化)往100ml圓底燒瓶中加入34.8g來自實施例1b的甲苯萃取液。在真空(～100mmHg)下于＜40℃的浴溫將甲醇和甲苯從萃取液中蒸除，直到剩余約15g物質。然后將剩余的濃甲苯溶液轉移到能加壓進行反應的反應器中。將新鮮的無水甲苯加到反應器中直到總重量為55g。然后將無水HCl氣體(5.0g)計量加入加壓反應器中。在攪拌下將反應混合物在～100℃下加熱2小時，在此期間壓力增加至～110psi。反應完全后，冷卻反應器，排除過量HCl并用HPLC測定反應混合物中2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)的量(與已知濃度的2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮標準溶液相比)。II(R＝乙基)的產率基于實施例1a所述的乙基糠醇(IV，R＝乙基)的量為72％。最終的2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮溶液為黑色；然而形成的焦油量并不足以從溶液中分出。實施例2-常規方法本實施例說明通過使用常規方法形成γ-吡喃酮，該方法使用含水的醇反應介質，而沒有將鹵代烯酮中間體萃取到包含本發明的非質子傳遞溶劑的介質中。
將一部分實施例1a產生的含有鹵代烯酮的含水醇混合物通過在85-100℃下加熱該含水混合物3小時而轉化為2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)。用來將鹵代烯酮轉化為2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮的酸是以糠醇氯化的副產物就地產生的HCl。沒有加入額外的HCl或其他酸。尤其在與實施例1相比時，形成了顯著量的焦油，并且在反應容器中可見到其存在。 HPLC測得2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)的產率基于乙基糠醇(IV，R＝乙基)為69％。
實施例3實施例3a-鹵代烯酮的形成(ATH轉化)使用與實施例1a相同的程序，使甲基糠醇(IV，R＝甲基，由Quaker Oats購得)與氯在水/甲醇溶液中反應。該混合物在下文稱作“氯化混合物”。實施例3b-將反式異構體萃取到包含非質子傳遞溶劑的介質中使用與實施例1b相同的程序，由在實施例3a中產生的含鹵代烯酮的含水混合物生產出鹵代烯酮III(R1＝R＝甲基)的甲苯萃取液。若需要，可通過使該溶液在0℃至-10℃放置幾小時從氯化混合物中以白色針狀晶體分離出III(R1＝R＝甲基)的反式異構體，為方便起見，反式異構體以此方式分離。實施例3c將無水HCl氣體(4.0g，109.5mmol)計量加入反應器中的純反式甲基甲氧基氯代烯酮(III，R1＝R＝甲基，5.0g，28.5mmol)(反式MMCE)在50g無水甲苯中的溶液中。在攪拌下使混合物在100℃加熱2小時。通過HPLC測得2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(I)的產率基于反式異構體為83％。實施例4-對比實施例作為與說明使用無水非質子傳遞溶劑作H-T-GP反應介質的益處的實施例3的比較，使在實施例3b中產生的純反式甲基甲氧基氯代烯酮在含50％甲醇和50％濃鹽酸的混合物中于100℃下反應2小時。按HPLC測得2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(I)的產率為73％。實施例5使用反式MMCE來進行與實施例3c相同的程序，不同的是使用含80％甲苯和20％四氫呋喃的溶劑混合物。2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(I)的產率基于反式MMCE起始物料的量為88％。實施例6使用反式MMCE來進行與實施例3c相同的程序，但使用二甘醇二甲醚作溶劑。2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(I)的產率為89.3％。實施例7-25使用在實施例3c中分離出的反式MMCE異構體作起始物料來進行許多H-T-GP轉化并記載于表1中。標題欄“壓力”指在所示溫度下所使用的酸的壓力，當酸在使用時為液態(TiCl4、三氯乙酸或濃硫酸)或大量溶于作反應介質的所示溶劑中時，壓力為大氣壓。當所示的是溶劑混合物時，各溶劑的比分別為4/1(重量)。反應由HPLC監測并在反式MMCE異構體峰基本退回到基線時且相應地在產品γ-吡喃酮峰穩定時可認為反應完全。通常，反應時間在約2至約5小時內變動。
表1
實施例26實施例26a-鹵代烯酮III的形成(ATH轉化)仿照實施例1a，用12.54kg純甲基糠醇(IV，R＝甲基)代替乙基糠醇，總共加入15.90kg氯。實施例26b-將鹵代烯酮III萃取到非質子傳遞溶劑中將來自實施例26a、保持在-20℃至-10℃的新鮮部分的氯化混合物(400.0g)在2小時內加到400.0g甲苯、58.0g濃HCl、22.0g水和60.0g甲醇的充分攪拌的60℃兩相混合物中。在60℃下攪拌混合物1小時。分離各層，將底部水層萃取2次，每次用100ml二氯甲烷。合并有機層并在旋轉蒸發器上濃縮至約50ml。加入無水甲苯(250ml)并將該物質濃縮至約50ml。重復該程序3次以除去任何殘余水。用無水甲苯稀釋所得無水萃取液至200.0g。 HPLC分析顯示由甲基糠醇IV得到甲基甲氧基氯代烯酮(III，R，R1＝甲基，X＝Cl)的產率為86.9％。實施例26c-γ-吡喃酮的形成(HTGP轉化)往100ml特氟隆反應罐中加入50.0g實施例26b的甲苯萃取液，12.5g無水乙酸乙酯和5g無水氣態HCl。密封該罐并在100℃加熱反應混合物2小時。然后冷卻反應器，將內容物溶于甲醇中。HPLC分析顯示由甲基甲氧基氯代烯酮III得到2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮(I)的產率為92.8％，而由甲基糠醇IV得到的總產率為80.7％。實施例27-根據現有技術方法水解實施例26a本實施例說明通過使用常規方法形成γ-吡喃酮，該方法使用與實施例26相同的起始物料。往裝備有短程蒸餾頭和接收器的三頸圓底燒瓶中加入20.0g實施例26a的氯化混合物。在85℃加熱該燒瓶2小時，在95℃加熱10分鐘，在100℃加熱10分鐘。所得淤漿溶于甲醇中。HPLC分析顯示由甲基糠醇IV得到2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮的產率為55.7％。實施例28
將來自實施例1a的1升反應混合物在4小時內加到55℃的1升己烷、50ml濃HCl和50ml甲醇的溶液中。分離各層，然后再用己烷連續萃取水相二小時。減壓蒸發合并的己烷層至黃色油狀物。加入無水乙酸丁酯(1升)，再加入127g無水HCl氣體。攪拌下經2小時將反應混合物加熱至80℃，在此期間壓力增加至約40psi。反應完全后，冷卻反應器，排除過量HCl，用約350g50％氫氧化鉀水溶液使反應混合物驟滅，得到pH約為10.0。分離各層，減壓蒸發有機層，得到粗2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮(II)。實施例29按實施例28所述進行反應，不同的是在鹵代烯酮的形成(ATH轉化)中使用異丙醇代替甲醇，而在γ-比喃酮的形成(HTGP轉化)中使用乙酸異丙酯代替乙酸丁酯。
權利要求
1.一種制備下式化合物的方法 式中R為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、苯基或芐基，它包括在高于約40℃的溫度下和在無水非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理下式化合物 式中R如上所定義，R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基，而X為氯或溴。
2.根據權利要求1所述的一種方法，其中所述溫度至少約60℃。
3.根據權利要求2所述的一種方法，其中所述溫度在約80℃至約120℃范圍內。
4.根據權利要求1所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑基本不含質子溶劑組分。
5.根據權利要求1所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑選自甲苯，二噁烷，苯，鹵代苯，鄰、間或對二甲苯中的任一種，異構的脂族(C5-C10)鏈烷烴中的任一種，環己烷，二甲亞砜，硝基甲烷，四氫呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一種，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的環氧乙烷醚中的任一種R”O-(R’O)n-R”式中R”為甲基，R’為乙基，而n為1-3。
6.根據權利要求5所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑為甲苯或甲苯和非質子傳遞共溶劑的溶液。
7.根據權利要求5所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑為乙酸(C2-C4)烷基酯。
8.一種合成下式化合物的方法 式中R為(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，苯基或芐基，它包括(A)使下式化合物 式中R如上所定義，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的鹵素氧化劑處理，從而產生下式化合物的水溶液 式中R1為(C1-C6)烷基或羥基(C2-C4)烷基和X為氯或溴；(B)萃取在步驟(A)中產生的水溶液，從而產生在萃取溶劑中包含所述化合物III的溶液；和(C)在約40℃以上的溫度和在無水的非質子傳遞溶劑中用催化有效量的酸處理在步驟(B)中萃取的所述化合物III。
9.根據權利要求8所述的一種方法，其中所述溫度至少為約60℃。
10.根據權利要求9所述的一種方法，其中所述溫度在約80℃至約120℃的范圍內。
11.根據權利要求8所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑基本不含質子溶劑組分。
12.根據權利要求8所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑選自甲苯，二噁烷，苯，鄰、間或對二甲苯中的任一種，異構的脂族(C5-C10)鏈烷烴中的任一種，環己烷，二甲亞砜，硝基甲烷，四氫呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一種，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的環氧乙烷醚中的任一種R”O-(R’O)n-R”式中R”為甲基，R’為乙基，而n為1-3。
13.根據權利要求12所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑為甲苯或甲苯和非質子傳遞共溶劑的溶液。
14.根據權利要求12所述的一種方法，其中所述非質子傳遞溶劑為乙酸(C2-C4)烷基酯。
15.根據權利要求8所述的一種方法，其中在所述步驟(B)中所用的萃取溶劑與在所述步驟(C)中所用的非質子傳遞溶劑相同。
16.根據權利要求8所述的一種方法，其中在所述步驟(B)中所用的萃取溶劑與在所述步驟(C)中所用的非質子傳遞溶劑不同。
17.根據權利要求16所述的一種方法，其中萃取溶劑為己烷，而非質子傳遞溶劑是乙酸(C2-C4)烷基酯。
18.根據權利要求15所述的一種方法，其中所述萃取和非質子傳遞溶劑均為甲苯。
全文摘要
通過使鹵代烯酮中間體與酸在作反應介質的無水非質子傳遞溶劑中反應可由該中間體制得2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羥基-γ-吡喃酮。
文檔編號C07D309/40GK1142821SQ94194904
公開日1997年2月12日 申請日期1994年12月16日 優先權日1994年1月31日
發明者F·N·方, B·A·海, J·E·斯溫爾頓 申請人:輝瑞大藥廠