專利名稱：抗心律失常的苯并二氮雜的制作方法
發明概述本發明涉及通過施用如下結構通式的化合物來治療心律失常的新方法 本發明還涉及含有一種或多種該新型化合物作為活性成分的藥物配方，這些活性成分可以單獨使用或與一種或多種類I、類II或類IV抗心律失常藥劑組合使用。
背景技術：
心律失常通常作為心臟疾病，如心肌梗死和心力衰竭的并發癥發生。在嚴重的情況下，心律失常會引起心室纖維性顫動，從而會導致猝死。
雖然目前市場上已有各種抗心律失常藥劑出售，但是既具有滿意效果又有高度安全的這類藥劑至今還未出現。例如，按照Vaughan-Williams分類的抗心律失常藥類I，對動作電位上升的最大速度(Vmax)會產生選擇性抑制，因此不能有效防止心室纖維顫動。此外，這類藥劑還有安全問題，即會抑制心肌的收縮力，因而具有誘發由于博動傳導受到抑制而產生的心律失常的傾向。分別屬于類II和類IV的β-腎上腺受體阻滯劑和鈣拮抗藥的缺點是其效果或是局限于某種類型的心律失常，或是被禁忌，因為這兩類藥劑對某些心血管病患者具有心抑制藥性能。但是，其安全性比類I的抗心律失常藥劑高。
類III的抗心律失常藥劑是能導致動作電位持續時間選擇性延長而不會明顯抑制Vmax值的藥物。這類藥物是受限制的。例如心得恰(Sotalol)和乙胺碘呋酮(amiodarone)已顯示出具有類III的性能。心得怡還具有類II的效果，即對某些易感患者會導致心抑郁，因而被禁忌。同樣，乙胺碘呋酮由于副作用大而受到嚴格限制。這類藥物期望能有效預防心室纖維性顫動。純的類III藥劑，從定義上講，不認為會引起心肌衰退或誘發由于動作電位傳導受到抑制而產生心律失常，如使用類I的心律失常藥劑時所見到情形那樣。
發明的詳述可用于本發明的新型治療方法的化合物具有下面的結構式 或其藥物上可接受的鹽，其中A是1)噻吩并，2)吡啶并，或3)苯并，可以是未取代的或被-NH2、-NHSO2(C1-3烷基)、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的；X是1)＝O，2)＝S，3)＝N-NH24)＝N-OH或5)＝H2Y是1)＝O，2)＝N-CN或3)＝H2Z是1)C1-5亞烷基，可為直鏈或支鏈，且可以是未取代的或被苯基或螺哌啶取代的，2)C2-4亞鏈烯基，可為直鏈或支鏈，3)-(CH2)m-W-(CH2)n-，其中m和n獨立地是0、1、2、3或4，W是-O-、-S-或-NH-，4)4-(5-甲基異噁唑-3-基)，5)C3-6亞環烷基，或6)單鍵p是0或1
R1是1)苯基，可以是未取代的或被1個或2個選自下列的取代基取代的a)-NO2b)-Cl、Br、F、或I，c)-CF3，d)-C1-3烷基，e)-C1-3烷氧基，f)-CN，g)亞甲二氧基，2)C5-7環烷基3) 4)5-10元的單或雙雜環基，其中有1個或2個元素是硫，氮或氧，其余為碳，例如2-噻吩基、2-呋喃基、2-吲哚基、2-喹喔啉基或2-(2，3-二氫苯并呋喃基)，5)C1-3烷基，或6)2，3-二氫化茚-5-基R2是1)苯基，可以是未取代的或被C1-3烷氧基或4，4-二甲基噁唑啉-2-基取代的，2)C1-5烷基，可為直鏈或支鏈，且可以是未取代的或被C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基取代，3)C5-7環烷基，4)2-或3-呋喃基，5)1-甲基哌啶-2-基，或6)如果R2是苯基，則苯基的2-位可以通過一個羰基連接到該二氮雜環的4-位氮上，且4-氮和5-碳之間的雙鍵變成單健；R3是1)氫或2)C1-3烷基，可以是未取代的或被-N(CH3)2、OH、-CF3取代的，或3)-CF3；R4是1)氫，
2)C1-5烷基，其碳原子鏈可被1個或2個不相鄰的氧原子隔開，且可以是未取代的或被C1-3烷氧羧基、-OH或 取代的，或3)四唑-5-基；R5是氫或氧，或連接到R2上形成下面的部分結構 和 所表示的鍵是1)當p是0時，或當p是1，且R5是氧時，表示雙鍵，或2)當R5是氫，或R5連接到R2上形成下面的部分結構時，表示單鍵 本發明意在包括所存在的各個非對映體及其混合物和對映體及對映體的混合物。
式I化合物的藥物上可接受的鹽包括例如由無毒的無機酸或有機酸形成的式I化合物的習用無毒鹽或季銨鹽。例如，這類習用無毒鹽包括由無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生出來的那些鹽；以及由有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、硬酯酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、pamoic酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
本發明的藥物上可接受的鹽可用常規化學方法從含有堿或酸部分的式I化合物合成。通常，這類鹽可通過讓游離的堿或酸與化學計量的或過量的所要的成鹽無機或有機的酸或堿在適當的溶劑或各種混合溶劑中進行反應來制備。
本發明的一個具體方案是可用于本發明的新治療方法的新型化合物，其中A是苯并
X是Y是氧；R3是甲基；R4是氫；和R2是C1-6烷基。
本具體方案的特定新型化合物的代表是具有如下結構的列于表I中的那些化合物表I R1R22，4-二氯苯基-CH32，4-二氯苯基-C2H52，4-二氯苯基-t-Bu4-CF3Ph i-C3H7環己基 i-C3H72，4-二氯苯基i-C3H7可用于本發明的新治療方法的化合物的另一種具體方案在于其中A是 X和Y是氧；R3是甲基；R4是氫；和R2是苯基。
本方案中的一類新型化合物是具有如下結構式的化合物 式中Z是C1-5亞烷基或一個鍵，R1是苯基、被-Cl、-Br、-I、-F、或-CF3取代的苯基，或者R1是環己基。
這類特定新型化合物的代表是下面表II中所列的那些化合物表IIZR1-(CH2)2- 2，4-二氯苯基-(CH2)2- 4-ClPh-(CH2)2- 2，4-二氟苯基-(CH2)2- 2-ClPh-(CH2)2- 4-CF3Ph-CH2- 4-CF3Ph-(CH2)2- 3-CF3Ph-(CH2)2- 2-CF3Ph-(CH2)2- 環己基-環己基-(CH2)3- 環己基-CH2- 環己基-(CH2)2- Ph-CH2- Ph-(CH2)2- 4-CNPh-(CH2)2- 3-ClPh-(CH2)3- Ph-(CH2)2- 3-CNPh-(CH2)32-噻吩基本方案中另一類新型化合物是具有如下結構式的化合物 式中Z是C2-4亞鏈烯基，R1是苯基或被-Cl、-Br、-F、-I、-CF3、C1-3烷基，C1-3烷氧基或亞甲二氧基取代的苯基。
這類特定新型化合物的代表是下面表III中所列那些化合物表IIIZ R1-CH＝CH-4-NO2Ph-CH＝CH-2，4-二氯苯基-CH＝CH-3-ClPh-CH＝CH-2-ClPh-CH＝CH-2，4-二氟苯基-CH＝CH-2，6-二氯苯基-CH＝CH-4-CF3Ph-CH＝CH-2-BrPh-CH＝CH-4-IPh-CH＝CH-4-BrPh Ph表III(續)Z R1-CH＝CH-Ph*-CH＝CH-3，4-二氯苯基-CH＝CH-4-CH3Ph-CH＝CH-4-CH3OPh-CH＝CH-3，4-亞甲二氧基苯基-CH＝CH-3-BrPh*該化合物是已知的，見美國專利4,820,834。
可用于本發明的新治療方法的化合物的第三種具體方案在于其中Z是-NH-本方案中有代表性的化合物是下面表IV所公開的那些化合物 包括在最廣的種類內，但不包括在前述各方案之一中的其它特定化合物如表V所示。
表V 表VA Z R1R2R3R4XY-(CH2)- 2，4-二氯苯基 PhCH3H OO-(CH2)2-2，4-二氯苯基 PhCH3H OO-(CH2)2-2，4-二氯苯基 PhCH3H OO-(CH2)2-環己基PhCH3H OO苯并 -CH2O-4-NO2PhPh OH2表V(續)A Z R1R2R3R4XY苯并-CH2O- 4-NO2Ph PhOH3H OH2苯并-(CH2)2- 2-CH3OPh PhCH3CH3OH2苯并-CH＝CH- 4-ClPh PhCH3H OH2苯并-(CH2)2- 4-ClPh PhCH3H OH2苯并 4-ClPh PhCH3H OO表V(續)A ZR1R2R3R4XY苯并 — Ph CH3H O O苯并 PhPh CH3H O O苯并 2·ClPh Ph CH3H O O苯并 — Ph CH3H O O苯并 PhPh CH3H O O表V(續)AZ R1R2R3R4XY苯并 — Ph PhCH3HOO苯并 Ph PhCH3HOO苯并Ph PhCH3HOO苯并 2，4-二氯苯基PhCH3HOO苯并 Ph PhCH3HOO表V(續)A Z R1R2R3R4XY苯并 PhPhCH3HOO苯并 PhPhCH3HSO苯并-(CH2)4- -CH3Ph-CH3 OO苯并-(CH2)4- -CH3Ph-CH3-(CH2)5OH OO苯并-(CH2)3- -CH3Ph CH3HOO表V(續)AZ R1R2R3R4X Y苯并-(CH2)4- -CH3PhCH3H O O苯并-(CH2)5- -CH3PhCH3H O O苯并-(CH2)2- -CH-(CH3)2PhCH3H O O苯并-(CH2)2- 環己基PhCH3(四唑-1-基) O O-甲基苯并-(CH2)2- 環己基PhH HO表V(續)AZ R1R2R3R4XY苯并-(CH2)2- 2，4-二氯苯基 CH3HOO苯并-(CH2)4S- -CH3PhCH3HOO苯并-(CH2)2- 環己基Ph CH3HSO苯并-(CH2)-2環己基Ph CH3HH2O苯并 Ph Ph CH3HOO表V(續)A ZR1R2R3R4XY苯并 —Ph CH3HO O苯并-(CH2)2- Ph CH3HO O苯并-(CH2)2- 2，4-二氯苯基 CH3HOO苯并-(CH2)2- 環己基 CH3H O O苯并-(CH2)2- 4-CF3PhCH3H O O表V(續)A Z R1R2R3R4XY苯并-(CH2)2- 2，4-二氯苯基 CH3HOO苯并Ph 環己基CH3HOO苯并 Ph PhCH3HOO苯并 2，4-二氯苯基 PhCH3HOO苯并— Ph CH3HOO表V(續)AZ R1R2R3R4XY苯并 4-CF3Ph PhCH3HOO苯并 Ph PhCH3HOO苯并 Ph PhCH3HOO苯并 2，4-二氯苯基PhHOO苯并 環己基 PhH HSO表V(續)A Z R1R2R3R4XY苯并環己基 PhCH3 OO苯并-(CH2)4- CH3PhCH3 OO -(CH2)2- 2，4-二氯PhCH3H OO苯基 -(CH2)2- 環己基PhCH3H OO表V(續)A Z R1R2R3R4X Y苯并 -(CH2)2- 環己基 PhH H ＝N-NH2O苯并 -(CH2)2- 環己基 PhCH3(四唑-2-基) O O-甲基苯并 -(CH2)2- 4-CF3Ph CH3H O O苯并 -(CH2)2- 環己基環己基 CH3H O O -(CH2)2- 4-CF3Ph Ph CH3H O O苯并 -(CH2)2- 環己基 3-呋喃基 CH3H O O苯并 -(CH2)2- 環己基 Ph CH3CH2CO2Et O O苯并 -(CH2)4- CH3Ph CH3CH2CO2EtO O苯并 -(CH2)4- CH3Ph CH3-CH2OHO O其中p是1的化合物的代表是結構式如下的化合物 其中4位和5位之間的鍵是單鍵的化合物的代表是結構式如下的化合物 其中 代表單鍵，且R5連接到R2上的化合物的代表是結構式如下的化合物 本發明另一個具體方案是本發明的新型治療方法中的一組活性化合物，這些化合物本身是新化合物，這些新化合物列于下面表VI中。
可用于本發明的新治療方法的化合物具有類III的抗心律失常藥劑所要求的藥理性能，即能延長體內心肌動作電位，而不會明顯抑制Vmax值，并能延長麻醉了的狗中的QTc-internal。
這些化合物能有效治療和預防所有類型的心律失常，包括心室和動脈(室上)心律失常。本發明的化合物特別可用來控制再進入心律失常并預防由于心室纖維性顫動而發生的猝死。這些化合物在治療和預防心的泵功能減弱方面也是有效的。
在本發明的治療心律失常的新方法中，可用一種本發明的化合物或其藥物上可接受的鹽投藥，其用量為約0，0001-約20mg/kg體重/每天，優選為約0.001-約10mg/kg/體重/每天，可以以單劑量或以2-4分劑量形式投藥。
這些化合物可以以單一活性成分形式投藥，或與其它抗心律失常藥劑或其它心血管藥劑組合一起投藥。
這些化合物或其藥物上可接受的鹽，可按上述劑量，經口服、腹膜內，皮下、肌內、經皮、舌下或靜脈注射等方式投藥。較好是經靜脈注射或口服給藥，其形式例如可為通過技術上公知的方法制得的片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等。在這種可用于治療的組合物或制劑中活性化合物的含量為能得到合適的劑量的量。
這里所述的化合物作為抗心律失常藥劑的活性是通過其阻滯IKs和IKr的能力測定的，IKs和IKr是通過下列實驗方法測定的。
向外鉀電流是用其它文獻(Sanguinetti和Jurkiewicz，1990，TwoComponents of cardiac delayed actifier K+currentdifferentialsensitivity to block by Class III antiarrhythmic agent.J.Gen.Physiol.96195-215)詳細敘述的全細胞電壓箝位技術(whole-cellvoltage clamp technique)在單個豚鼠心室肌細胞中測定的。肌細胞是通過Langandorf灌注心臟的酶(膠原酶和蛋白酶)催消化法分離的。然后用填充有0.5M葡糖酸鉀、25mM KCl、5mM K2ATP的口徑為1毫米見方的移液管對這些單細胞進行電壓箝位。將這些細胞浸泡在pH＝7.2，溫度為35℃的含有132NaCl、4KCl、1.2MgCl2、10HEPES和10葡萄糖(單位均為mN)的溶液中。
使每個細胞保持在-50mV的固定電位。當電壓從-85mV上升到-50mV，以及當達到-10mV(0.5秒)和+50mV(1.0秒)時進行去極化試驗。I[KI]測定為電壓上升期間的峰值向外電流。I[Kr]測定為從-10mV到-50mV重新極化時的拖尾電流。I[KS]測定為脈沖到+50mV期間隨時間而變化的電流。上述電流是在空白對照期間，然后在暴露于兩種不同濃度的藥物后測定的。
用上述試驗測得，這里所述的化合物作為IKs和/或IKr阻滯劑，其IC50值小于1000nM。
可用于本發明的新治療方法的化合物或是本技術中公知的，或是在結構上與本技術中已知的化合物相似，且已知具有CCK-B拮抗藥活性。請參見例如Evans等人的專利4,820,834和5,004,741。因此這些命名的化合物的制備方法對于本技術的專業人員來說是顯而易見的。下面用圖解法列出制備本發明化合物時所采用的典型合成方案。方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7 方案8 方案9 方案10 方案11 方案12 方案13 方案14 方案15 (E)-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-苯基-2-丙烯酰胺將(E)-3-苯基-2-丙烯酰氯(367mg，2.2mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入到3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.Org.Chem.1987，52，3232-3239)(531mg，2.0mmol)和三乙胺(307μl，225mg，2.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。該混合物在室溫下攪拌25分鐘，在減壓下蒸發掉溶劑。殘留物在硅膠上用快速柱色譜法提純，用CH2Cl2/Et2O(95∶5)洗脫，殘留物用Et2O研制。收集固體物，在70℃進行真空干燥，得到無色固體狀的(E)-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-苯基-2-丙烯酰胺(170mg，21％)，mp140-142℃。[α]D＝+86.7°(c＝0.173，CH2Cl2)。δH(CDCl3)7.70-7.26(16H，m)，6.63(1H，d，J 15.6 Hz)，5.68(1H，d，J8.3 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H21N3O2.0.15(C2H5)2O計算值C，75.63；H，5.58；N，10.33.實測值C，75.29；H，5.57；N，10.33％.
采用基本上如上述的程序，但用適當的酰氯代替(E)-3-苯基-2-丙烯酰氯，制得了下述化合物實例2 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]苯甲酰胺m.p.224-225℃，[α]D+89.2°(c＝0.141，CH2Cl2).δH(CDCl3)8.04(1H，d，J 8.1 Hz)，7.96(2H，d，J 6.8 Hz)，7.64-7.36(10H，m)，7.27(2H，t，J 7.6 Hz)，5.74(1H，d，J 7.8 Hz)，和3.51(3H，s).元素分析C23H19N3O2.0.20H2O計算值C，74.06；H，5.24；N，11.26.實測值C，74.13；H，5.12；N，11.16％.
實例3 洗出的第一種非對映異構體(-)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基](反-2-苯基-1-環丙烷)碳酰胺m.p.180-181℃，[α]D-155.8°(c＝0.434，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.09(15H，m)，5.59(1H，d，J 8.1 Hz)，3.47(3H，s)，2.52-2.45(1H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.69-1.56(1H，m)，和138-1.32(1H，m).元素分析C26H23N3O2.0.25H2O計算值C，75.43；H，5.72；N，10.15.實測值C，75.38；H，5.64；N，9.94％.
洗出的第二種非對映異構體(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基](反-2-苯基-1-環丙烷)碳酰胺m.p.104-107℃，[α]D+328.2°(c＝0.098，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.13(15H，m)，5.60(1H，d，J 8.3 Hz)，3.48(3H，s)，2.59-2.54(1H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.62-1.56(1H，m，與水重疊)，1.33-1.25(1H，m)。元素分析C26H23N3O2.0.50H2O.0.45PhCH3計算值C，76.13；H，5.95；N，9.14.實測值C，76.10；H，5.94；N，9.17％.
實例4 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-1H-吲哚-2-碳酰胺m.p.167-177℃，[α]D+113°(c＝1.103，CH2Cl2).δH(CDCl3)9.15(1H，brs)，8.10(1H，d，J 9.0 Hz)，7.75-7.10(14H，m)，5.75(1H，d，J 9.0 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H20NO2計算值C，73.51；H，4.94；N，13.72.實測值C，73.31；H，4.80；N，13.62％.實例5 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]庚酰胺mp49-54℃，[α]D+69.5°(c＝1.000，MeOH)。元素分析C23H27N3O2.0.40H2O計算值C，71.81；H，7.28；N，10.92.實測值C，71.90；H，7.09；N，10.85％.
實例6 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]己酰胺[α]D+72.6°(c＝0.920，MeOH)元素分析C22H25N3O2計算值C，72.70；H，6.93；N，11.56.實測值C，72.44；H，6.75；N，11.25％.實例7 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]戊酰胺[α]D+68.2°(c＝1.310，MeOH)元素分析C21H23N3O2.0.25CHCl3計算值C，68.21；H，6.26；N，11.26.實測值C，68.2；H，6.29；N，11.17％.
實例8 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-苯基丙酰胺將草酰氯(158μl，230mg，1.81mmol)加入到3-苯基丙酸(249mg，1.66mmol)和DMF(1滴)在THF(10ml)中的混合物中，將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。加入3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.Org.Chem.1987，52，3232-3239)(400mg，1.51mmol)和三乙胺(252μl，183mg，1.81mmol)，在室溫下將該混合物攪拌18小時。將該混合物倒入到飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合并的有機級分干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發掉溶劑。殘留物在硅膠上用快速柱色譜法提純，用CH2Cl2/Et2O(95∶5)洗脫，殘留物從甲苯/己烷中重結晶得到無色固體狀的(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-苯基丙酰胺(380mg，63％)，m.p179℃。[α]D+100.4°(c＝0.225，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.57(2H，m)，7.47-7.21(13H，m)，5.54(1H，d，J8.1Hz)，3.47(3H，s)，3.03(2H，t，J7.8 Hz)，和2.73-2.67(2H，m).元素分析C25H23N3O2.0.15H2O計算值C，75.04；H，5.87；N，10.50.實測值C，75.06；H，5.78；N，10.55％.
采用基本上如上述的程序，但用適當羧酸代替3-苯基丙酸，制得下述化合物實例9 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酰胺m.p.145-147℃，[α]D+77.8°(c＝0.126，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.64-7.25(14H，m)，6.61(1H，d，J 15.6 Hz)，5.65(1H，d，J8.0 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H19N3O2Cl2計算值C，64.67；H，4.12；N，9.05.實測值C，64.57；H，4.25；N，9.01％.實例10 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯酰胺m.p.165-166℃，[α]D+80.5°(c＝0.126，CH2Cl2).δH(CDCl3)8.26(1H，d，J 8.8 Hz)，7.74-7.28(13H，m)，6.76(1H，d，J15.6 Hz)，5.66(1H，d，J 8.0 Hz)，和3.51(3H，s).元素分析C25H19N4O4計算值C，68.17；H，4.58；N，12.72.實測值C，68.25；H，4.65；N，12.57％.
實例11 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-丙烯酰胺m.p.137-139℃，[α]D+66.0°(c＝0.144，CH2Cl2).δH(CDCl3)8.02(1H，d，J 15.6 Hz)，7.73-7.26(13H，m)，6.66(1H，d，J15.6 Hz)，5.81(1H，d，J 8.8 Hz)，和3.53(3H，s).元素分析C25H19Cl2N3O2計算值C，64.67；H，4.12；N，9.05.實測值C，64.28；H，4.24；N，8.83％.
實例12 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺m.p.133-135℃，[α]D+90.4°(c＝0.125，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.68-7.19(15H.m)，6.59(1H，d，J 15.6 Hz)，5.70(1H，d，J8.0 Hz)，3.50(3H，s)，和2.38(3H，s).元素分析C26H23N3O2計算值C，76.26；H，5.66；N，10.26.實測值C，75.93；H，5.82；N，10.10％.
實例13 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺m.p.129-133℃，[α]D+89.9°(c0.188，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.65-7.24(14H，m)，6.92(1H，d，J 8.8 Hz)，6.50(1H，d，J15.6 Hz)，5.69(1H，d，J 8.0 Hz)，3.84(3H，s)，和3.50(3H，s)..元素分析C26H23N3O3.0.30H2O計算值C，72.48；H，5.52；N，9.75.實測值C，72.75；H，5.60；N，9.36％.
實例14 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺m.p.92-95℃，[α]D90.5°(c＝0.196，CH2Cl2)δH(CDCl3)7.62-7.15(13H，m)，5.52(1H，d，J 8.1 Hz)，3.47(3H，s)，3.10(2H，t，J 7.6 Hz)，和d2.68(2H，dd，J 7.6，2.8Hz).元素分析C25H21Cl2N3O2.0.20H2O計算值C，63.89；H，4.59；N，8.94.實測值C，63.86；H，4.62；N，8.87％.
實例15 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-氯苯基)-2-丙烯酰胺m.p.229-231℃，[α]D+86.2°(c＝0.225，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.64-7.26(15H，m)，6.62(1H，d，J 15.6 Hz)，5.66(1H，d，J8.1Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H20ClN3O2計算值C，69.85；H，4.69；N，9.77.實測值C，70.20；H，4.83；N，9.41％.
實例16 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2-氯苯基)-2-丙烯酰胺m.p.128-131℃，[α]D＝+61.7°(c＝0.196，CH2Cl2).δH(CDCl3)8.06(1H，d，J 15.6 Hz)，7.65-7.28(14H，m)，6.62，(1H，d，J15.6 Hz)，5.68(1H，d，J 8.3 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H20ClN3O2.0.20H2O計算值C，69.27；H，4.74；N，9.69.實測值C，69.21；H，4.68；N，9.45％.
實例17 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酰胺m.p.121-123℃，[α]D+76.8°(c＝0.111，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.71(1H，d，J 15.9 Hz)，7.64-7.24(11H，m)，6.92-6.84(2H，m)，6.69(1H，d，J 15.9 Hz)，5.67(1H，d，J 8.1 Hz)，and3.50(3H，s).元素分析C25H19F2N3O2.0.10H2O計算值C，69.31；H，4.47；N，9.70.實測值C，69.28；H，4.57；N，9.31％.
實例18 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-氯苯基)丙酰胺m.p.203-205℃，[α]D+99.2°(c＝0.300，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.16(14H，m)，5.52(1H，d，J 8.1 Hz)，3.47(3H，s)，2.99(2H，t，J 7.7 Hz)，和2.67(2H，t，J 7.7 Hz).元素分析C25H22ClN3O2計算值C，69.52；H，5.13；N，9.73.實測值C，69.50；H，5.15；N，9.72％.
實例19 E(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，6-二氯苯基)-2-丙烯酰胺m.p.121-124℃，[α]D+69.0°(c＝0.342，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.79(1H，d，J 16.1 Hz)，7.64-7.15(13H，m)，6.78(1H，d，J15.8 Hz)，5.69(1H，d，J 8.1 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H19Cl2N3O2.0.15PhCH3計算值C，65.44；H，4.23；N，8.79.實測值C，65.40；H，4.38；N，8.85％.
實例20 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰胺m.p.133-137℃，[α]D+68.7°(c＝0.115，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.72-7.25(15H，m)，6.71(1H，d，J 15.6 Hz)，5.67(1H，d，J8.1 Hz)，和3.51(3H，s).元素分析C26H20F3N3O2計算值C，67.38；H，4.35；N，9.07.實測值C，67.38；H，4.45；N，8.95％.
實例21 (+)-5-氯-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-吲哚-2-碳酰胺m.p.160-164℃，[α]D+103.8°(c＝0.160，CH2Cl2).δH(CDCl3)9.71(1H，brs)，8.13(1H，d，J 7.8 Hz)，7.68-7.09(13H，m)，5.75(1H，d，J 7.8 Hz)，和d 3.53(3H，s).元素分析C25H19ClN4O2.0.25H2O.0.15PhCH3計算值C，67.84；H，4.49；N，12.15.實測值C，67.80；H，4.41；N，12.07％.
實例22 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2，2-二苯基乙酰胺m.p.200-201℃，[α]D+97.0°(c＝0.168，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.60-7.22(20H，m)，5.58(1H，d，J 8.1 Hz)，5.08(1H，s)，和3.44(3H，s).元素分析C30H25N3O2.0.15PhCH3計算值C，78.79；H，5.55；N，8.88.實測值C，78.81；H，5.63；N，9.07％.
實例23 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氟苯基)丙酰胺m.p.79-81℃，[α]D+92.9°(c＝0.105，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.56(3H，m)，7.50-7.19(8H，m)，6.82-6.76(2H，m)，5.52(1H，d，J 8.1 Hz)，3.47(3H，s)，3.01(2H，t，J 7.6 Hz)，和2.69(2H，m).元素分析C25H21FN3O2計算值C，69.27；H，4.88；N，9.69.實測值C，68.96；H，4.99；N，9.47％.
實例24 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-苯基乙酰胺m.p.241-242℃(dec.)，[α]D+85.5°(c＝0.159，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.59-7.55(3H，m)，7.46-7.22(12H，m)，5.51(1H，d，J8.1Hz)，3.72(2H，s)，和3.44(3H，s).元素分析C24H21N3O2.0.55H2O計算值C，73.28；H，5.66；N，10.68.實測值C，73.25；H，5.38；N，10.47％.
實例25 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2-氯苯基)丙酰胺m.p.158.5-159.5℃，[α]D+95.8°(c＝0.224，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.57(3H，m)，7.47-7.16(11H，m)，5.55(1H，d，J 8.1Hz)，3.47(3H，s)，3.14(2H，t，J 7.9 Hz)，和2.75-2.69(2H，m).元素分析C25H22ClN3O2.0.15H2O計算值C，69.09；H，5.17；N，9.67.實測值C，69.05；H，5.12；N，9.63％.
實例26 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺m.p.175-176℃，[α]D+86.5°(c＝0.141，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.54(5H，m)，7.47-7.22(9H，m)，5.52(1H，d，J 8.1Hz)，3.47(3H，m)，3.08(2H，t，J 7.6Hz)，和2.72(2H，m).元素分析C26H22F3N3O2.0.80H2O計算值C，65.08；H，4.93；N，8.76.實測值C，65.03；H，4.63；N，8.72％.
實例 27 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺m.p.224-226℃，[α]D+68.0°(c＝0.153，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.63-7.55(4H，m)，7.51-7.33(8H，m)，7.26-7.23(2H，m)，5.51(1H，d，J 8.1 Hz)，3.77(2H，s)，和3.46(3H，s).元素分析C25H20F3N3O2計算值C，66.51；H，4.47；N，9.31.實測值C，66.46；H，4.36；N，9.10％.
實例28 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺m.p.135-136℃，[α]D+78.8°(c＝0.134，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.56(3H，m)，7.49-7.22(11H，m)，5.53(1H，d，J 8.1Hz)，3.47(3H，s)，3.08(2H，t，J 7.3 Hz)，和2.72(2H，m).元素分析C26H22F3N3O2計算值C，67.09；H，4.76；N，9.03.實測值C，67.03；H，4.73；N，9.13％.
實例29 (+)-3-環己基-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺m.p.144.5-145.5℃，[α]D+83.1°(c＝0.116，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.56(3H，m)，7.46-7.21(7H，m)，5.55(1H，d，J 8.3Hz)，3.48(3H，s)，2.41-2.36(2H，m)，1.77-1.58(7H，m)，1.31-1.16(4H，m)，和0.98-0.90(2H，m).元素分析C25H29N3O2計算值C，74.41；H，7.24；N，10.41.實測值C，74.46；H，7.27；N，10.58％.
實例30 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酰胺m.p.110-113℃，[α]D+79.2°(c＝0.376，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.65-7.57(4H，m)，7.50-7.22(10H，m)，5.55(1H，d，J8.0Hz)，3.47(3H，s)，3.20(2H，t，J 7.9 Hz)，和2.70(2H，dt，J 7.9，3.3Hz).元素分析C26H22F3N3O2計算值C，67.09；H，4.76；N，9.03.實測值C，66.97；H，4.76；N，8.93％.
實例31
(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺m.p.81-85℃，[α]D+91.0°(c＝0.111，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.64-7.55(4H，m)，7.48-7.16(10H，m)，5.50(1H，d，J 8.3Hz)，3.47(3H，s)，3.08(2H，t，J 7.6 Hz)，和2.74-2.69(2H，m).元素分析forC26H22N4O2.0.60H2O.0.50PhCH3計算值C，73.93；H，5.62；N，11.69.實測值C，73.98；H，5.61；N，11.71％.
實例32 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-氯苯基)丙酰胺m.p.157-159℃，[α]D+90.7°(c＝0.134，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.57(3H，m)，7.47-7.12(11H，m)，5.53(1H，d，J 8.1Hz)，3.47(3H，s)，3.00(2H，t，J 7.3 Hz)，和2.71-2.66(2H，m).元素分析C25H22ClN3O2.0.55H2O計算值C，67.96；H，5.27；N，9.51.實測值C，67.99；H，5.18；N，9.26％.
實例33
E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2-溴苯基)-2-丙烯酰胺m.p.113-116℃，[α]D+44.2°(c＝0.113，CH2Cl2).δH(CDCl3)8.03(1H，d，J 15.6 Hz)，7.64-7.16(14H，m)，6.57(1H，d，J15.6 Hz)，5.68(1H，d，J 8.1 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H20BrN3O2.0.60H2O.0.30PhCH3計算值C，63.48；H，4.58；N，8.19.實測值C，63.49；H，4.38；N，8.19％.
實例34 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-溴苯基)-2-丙烯酰胺m.p.221-223d℃，[α]D+65.5°(c＝0.206，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.69(1H，brs)，7.64-7.57(4H，m)，7.51-7.37(6H，m)，7.29-7.19(4H，m)，6.62(1H，d，J 15.6 Hz)，5.66(1H，d，J 8.1 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H20BrN3O2.0.35H2O.0.20PhCH3計算值C，63.54；H，4.46；N，8.42.實測值C，63.50；H，4.39；N，8.42％.實例35 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-碘苯基)-2-丙烯酰胺m.p.137-140℃，[α]D+67.9°(c＝0.268，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.75-7.72(2H，m)，7.64-7.36(8H，m)，7.29-7.16(5H，m)，6.63(1H，d，J 15.6 Hz)，5.66(1H，d，J 8.1 Hz)，和3.50(3H，m).元素分析C25H20IN3O2.0.30PhCH3計算值C，59.29；H，4.06；N，7.65.實測值C，59.29；H，3.90；N，7.40％.
實例36 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-溴苯基)-2-丙烯酰胺m.p.121-124℃，[α]D+75.6°(c＝0.201，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.64-7.57(3H，m)，7.55-7.35(11H，m)，7.28-7.24(1H，m)，6.62(1H，d，J 15.6 Hz)，5.66(1H，d，J 8.1 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C25H20BrN3O2計算值C，63.30；H，4.25；N，8.86.實測值C，63.50；H，4.20；N，8.78％.
實例37 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-4-苯基丁酰胺m.p.65-74℃，[α]D+77.4°(c＝0.155，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.62-7.56(3H，m)，7.46-7.19(12H，m)，5.55(1H，d，J 8.1Hz)，3.47(3H，s)，2.71(2H，t，J 7.6 Hz)，2.42-2.37(2H，m)，和2.09-2.01(2H，m).元素分析C26H25N3O2.0.30H2O計算值C，74.91；H，6.19；N，10.08.實測值C，74.93；H，6.05；N，10.07％.
實例38 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-5-甲基-3-苯基異噁唑-4-碳酰胺m.p.123-126℃，[α]D+122.0°(c＝0.199，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.79-7.76(2H，m)，7.62-7.32(11H，m)，7.26-7.21(2H，m)，5.61(1H，d，J 7.9 Hz)，3.42(3H，s)，和2.76(3H，s).元素分析C27H20N4O3.0.40H2O計算值C，70.85；H，5.02；N，12.24.實測值C，70.84；H，4.91；N，11.92％.
實例39 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(3-氰基苯基)丙酰胺m.p.110-112℃，[α]D+84.2°(c＝0.202，CH2Cl2).δH(CDCl3)7.63-7.22(14H，m)，5.51(1H，d，J 8.1 Hz)，3.47(3H，s)，3.06(2H，t，J 7.8 Hz)，和2.74-2.68(2H，m).元素分析C26H22N4O2.0.50H2O計算值C，72.37；H，5.37；N，12.98.實測值C，72.52；H，5.12；N，12.59％.
實例40 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-環己烷乙酰胺m.p144-146℃，[α]D+72.1°(c＝1.000，MeOH)。元素分析C24H27N3O2.0.20H2O計算值C，73.33；H，7.03；N，10.69.實測值C，73.27；H，7.02；N，10.76％.實例41 (+)-4-環己基-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丁酰胺[α]D+57.7°(c＝0.440，MeOH)元素分析C26H31N3O2計算值C，74.79；H，7.48；N，10.06.實測值C，74.8；H，7.78；N，10.05％.
實例42 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-4-甲基戊酰胺m.p123-125℃，[α]D+66.8°(c＝0.500，MeOH)。元素分析C22H25N3O2.0.45H2O計算值C，71.12；H，7.03；N，11.31.實測值C，71.08；H，6.81；N，11.42％.實例43 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2，3-二氫苯并呋喃-2-碳酰胺將二異丙基乙基胺(0.3ml，223mg，1.72mmol)加入到3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.Org.Chem.1987，52，3232-3239)(400mg，1.5mmol)、2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸(274mg，1.7mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(583mg，3.0mmol)，和1-羥基苯并三唑(479mg，3.1mmol)在DMF(4.5ml)中的攪拌著的冷卻(0℃)溶液中。在室溫下將該混合物攪拌18小時，然后將其倒入到鹽酸水溶液(3M，12ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機級分用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，然后在減壓下蒸發，殘留物從2-氯-2-甲基丙烷/己烷中重結晶，得到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2，3-二氫苯并呋喃-2-碳酰胺，呈無色固體(156mg，25％)，m.p.141-180℃，[α]D+127.1°(c＝0.425，CHCl3)。δH(CDCl3)(3∶1非對映異構體混合物)8.44(1H，m)，7.65-6.91(13H，m)，5.52(1H，m，)，5.28(1H，m)，和3.70-3.40(5H，m)。元素分析C25H21N3O3·0.25己烷計算值C，73.50；H，5.70；N，9.71.實測值C，74.12；H，5.57；N，9.71％.
實例44(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)螺(環己烷-4，4′-哌啶)-1-碳酰胺步驟A 1-芐基哌啶-4，4-二乙酸二乙酯將乙醇(120ml)在冰中冷卻，鼓入氨氣，得到飽和溶液。加入1-芐基-4-哌啶酮(40.0g，211mmol)和氰基乙酸乙酯(47.8g，423mmol)，將反應容器塞緊，在0℃貯存過夜。收集固體物，用乙醇和乙醚洗滌，經真空干燥后得到黃色固體(68.86g)。將該固體(58.86g)溶于硫酸(70ml，98％)和水(60ml)的混合物中，加熱回流3天，將混合物冷卻，蒸發掉大部分水。殘留物與乙醇(4×750ml)共沸，再加入乙醇(500ml)，將混合物加熱回流20小時，在冰中冷卻，在猛烈攪拌下慢慢加入碳酸鈉(100g)。在減壓下將乙醇蒸發掉，加水(800ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×400ml)。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)、蒸發掉溶劑后得到1-芐基哌啶-4，4-二乙酸二乙酯(37.51g)，取少部分該化合物進行快速柱色譜提純。NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，4.11(q，J＝7.3Hz，4H)，3.50(s，2H)，2.56(s，4H)，2.4(m，4H)，1.7(m，4H)，1.24(t，J＝7.3Hz，6H).步驟B 1-芐基哌啶-4，4-二乙醇在氬氣保護下將該二酯(12.2g，35mmol)的乙醚(25ml)溶液加入到LiAlH4(2.1g，55mmol)在乙醚(400ml)中的冷卻(-30℃)和攪拌的懸浮液中。加入THF(60ml)，讓反應混合物溫熱到室溫。重新冷卻到0℃后，依次加入水(2.2ml)、1MNaOH(4.4ml)和水(5ml)，將反應混合物猛烈攪拌30分鐘，濾出固體物，用乙醚充分洗滌。合并的濾液經蒸發后得到一種白色固體，將其用乙醚研制后得到1-芐基哌啶-4，4-二乙醇。m.p.75-78℃NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，3.7(t，J＝6.8Hz，4H)，3.52(s，2H)，2.7(brs，2H)，2.43(m，4H)，1.66(t，J＝6.8 Hz，4H)，1.5(m，4H).
步驟C 1-叔丁氧羰基哌啶-4，4-二乙醇將芐胺(2.07g，7.9mmol)溶于甲醇(60ml)中，加入BOC2O(1.72g，7.9mmol)，混合物在50psi(磅/平方英寸)壓力下用10％氫氧化鈀/木炭(200mg)進行加氫18小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，濾液蒸發后得到1-叔丁氧羰基哌啶-4.4-二乙醇(2.0g)。NMR(300MHz，CDCl3)δ3.7(m，4H)，d3.3(m，6H)，1.65(t，J＝6.8Hz，4H)，1.41(s，9H).
步驤D 1-叔丁氧羰基哌啶-4，4-二乙醇，雙(甲磺酸鹽)將該二醇(2.41g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，在氬氣保護下將該溶液冷卻到-20℃，然后加入三乙胺(3.7mg，26mmol)和甲磺酰氯(1.6ml，20mmol)。30分鐘后，將反應混合物倒入到冰冷的10％檸檬酸中，用乙醚萃取三次。合并的萃取物用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、將溶劑蒸發，得到1-叔丁氧羰基哌啶-4，4-二乙醇，雙(甲磺酸鹽)(3.2g)。NMR(300MHz，CDCl3)δ4.32(t，J＝7.1Hz，4H)，3.4(m，4H)，3.04(s，6H)，1.89(t，J＝7.1Hz，4H).步驟E 3-叔丁氧羰基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9.9-二羧酸二乙酯在氬氣保護下將蘋果酸二乙酯(3.72ml，24.3mmol)慢慢加入到60％NaH(2.04g，0.51mole)在甲苯(160ml)中的漿液中。將該混合物冷卻到0℃，加入固體雙甲磺酸鹽1(7.0g，16.3mmol)，將混合物加熱回流18小時。然后，倒入到10％檸檬酸(100ml)中，以終止反應，產物用CH2Cl2(2×150ml)萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)、濃縮成油，在硅膠上進行色譜提純，得到3.83g(60％)3-叔丁氧羰基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9.9-二羧酸二乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，6H)，1.4(s，9H)，2.0(m，4H)，3.35(m，4H)，4.2(q，4H).
步驟F 3-叔丁氧羰基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-羧酸將1N LiOH(47ml)加入到該二酯2(3.69g，0.0093m)在THF(50ml)中的溶液中。在攪拌下于25℃反應3天，用水(50ml)稀釋，用KHSO4將pH值調到2.2。產物萃取到乙酸乙酯(2×75ml)中，用Na2SO4干燥，濃縮成泡沫(3.5g)。讓該固體在燒瓶中于140℃熔融2小時，然后冷卻，同時將該油溶解在THF(15ml)中，加入1N LiOH(10ml)，混合物在30℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮，除去THF，用水(20ml)稀釋，用二乙基醚(10ml)洗滌。用KHSO4將pH值調節到2.5，產物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。萃取物用Na2SO4干燥、過濾和濃縮，得到3-叔丁氧羰基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-羧酸，呈泡沫狀(2.48g，90％)。1H NMR(CDCl3，partial)δ1.45(s，9H)，3.4(m，4H).
采用基本上如實例43所述程序，但用適當的酸代替2，3-二氫苯并呋喃-2-羧酸，制備了下述化合物步驟G (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-1′-(1，1-二甲基乙氧羰基)螺(環己烷-4，4′-哌啶)-1-碳酰胺m.p.135-138℃，[α]D+58.8°(C＝0.925，CHCl3).δH(CDCl3)7.61-7.23(10H，m)，5.54(1H，d，J 9.0 Hz)，3.47(3H，s)，3.37(4H，m)，2.28(1H，m)，和1.81-1.18(21H，s).元素分析C32H40N4O4計算值C，70.56；H，7.40；N，10.29.實測值C，70.21；H，7.40；N，10.16％.
實例45 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(呋喃-2-基)丙酰胺m.p.115-118℃，[α]D+65.8°(c＝0.800，CHCl3).δH(CDCl3)7.62-7.26(11H，m)，6.28(1H，dd，J3.2，2.0Hz)，6.08(1H，dd，J3.2，0.7Hz)，5.58(1H，d，J 8.1 Hz)，3.48(3H，s)，3.04(2H，t，J 7.6Hz)，和2.75(2H，m).元素分析C23H21N3O3.0.3己烷計算值C，72.07；H，6.15；N，10.17.實測值C，71.78；H，6.30；N，9.77％.
實例46 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-4-(2-噻吩基)丁酰胺m.p170-180℃，[α]D+63.5°(c＝1.000，MeOH)。元素分析C24H23N3O2S.0.95H2O計算值C，66.32；H，5.77；N，9.67.實測值C，66.32；H，5.34；N，9.40％.
實例47 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]環己基碳酰胺m.p213-214℃，[α]D+62.4°(c＝1.000，MeOH)。元素分析C23H24N3O2計算值C，73.77；H，6.46；N，11.22.實測值C，73.86；H，6.81；N，11.15％.
實例48 E-(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)2-丙烯酰胺m.p143-145℃，[α]D+62.3°(c＝0.960，MeOH)。元素分析C25H21N3O4.0.10H2O.0.20Et2O計算值C，69.78；H，5.27；N，9.46.實測值C，69.78；H，4.98；N，9.28％.
實例49 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-喹喔啉碳酰胺[α]D+85.8°(c＝1.360，MeOH)。元素分析C25H19N5O2計算值C，69.96；H，4.90；N，15.33.實測值C，69.95；H，4.72；N，15.25％.
實例50(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(苯基氨基)乙酰胺步驟A N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-溴乙酰胺將溴乙酰溴(165μl，383mg，1.9mmol)加入到冰冷卻的3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.Org.Chem.1987，52，3232-3239)(500mg，1.88mmol)和三乙胺(264μl，192mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物水洗(3×10ml)、干燥(MgSO4)及減壓下蒸出溶劑，得到N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-溴乙酰胺，呈無色泡沫狀(760mg，100％)。δH(CDCl3)8.24(1H，d，J 7.8 Hz)，7.64-7.24(9H，m)，5.48(1H，d，J7.8 Hz)，4.00(2H，m)，和3.50(3H，s).
步驟B (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(苯基氨基)乙酰胺將苯胺(297μl，304mg，3.26mmol)加入到N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-溴乙酰胺(600mg，1.55mmol)的乙醇(25ml)溶液中，混合物在回流下加熱24小時。將該混合物冷卻，收集固體物，用乙醇(20ml)重結晶，得到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(苯基氨基)乙酰胺，呈無色固體(500mg，81％)。m.p245-246℃，[α]D+119°(c＝0.850，CHCl3)。δH(CDCl3)8.26(1H，d，J 8.3 Hz)，7.63-7.20(12H，m)，6.81(1H，t，J7.3Hz)，6.72(2H，d，J 7.6 Hz)，5.56(1H，d，J 8.3 Hz)，3.95(2H，d，J 1.5Hz)，和3.45(3H，s).元素分析C24H22N4O2計算值C，72.34；H，5.57；N，14.06.實測值C，72.37；H，5.59；N，14.32％.
采用基本上如上述的程序，但用2-氯苯胺或4-(三氟甲基)苯胺代替苯胺，制得了下列化合物實例51 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(2-氯苯基氨基)乙酰胺m.p.222-224℃，[α]D+111°(c＝0.973，CHCl3).δH(CDCl3)8.15(1H，d，J 8.3 Hz)，7.60-7.16(12H，m)，6.71(2H，m)，5.57(1H，d，J 8.3 Hz)，4.01(2H，d，J 2.7 Hz)，和3.45(3H，s).元素分析C24H21ClN4O2計算值C，66.59；H，4.89；N，12.94.實測值C，66.40；H，4.94；N，12.92％.實例52 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基氨基]乙酰胺m.p.218-219℃，[α]D+91.9°(c＝0.419，CHCl3).δH(CDCl3)8.13(1H，d，J 9.0 Hz)，7.70-7.25(12H，m)，6.72(2H，d，J8.7 Hz)，5.60(1H，d，J 9.0 Hz)，4.05(2H，m)，和3.50(3H，s).元素分析C25H21F3N4O2.0.7H2O計算值C，62.68；H，4.71；N，11.69.實測值C，62.47；H，4.32；N，11.44％.
實例53 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(苯氧基)乙酰胺將苯酚(104mg，1.1mmol)加入到氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，44mg，1.1mmol)的甲苯(10ml)懸浮液中。當氫氣停止放出時加入N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-溴乙酰胺(400mg，1.04mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物水洗(3×15ml)、干燥(MgSO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用2-丙醇調制，收集固體物、用2-丙醇(5ml)重結晶，得到無色固體狀的(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(苯氧基)乙酰胺(112mg，27％)。m.p126-128℃，[α]D+81.6°(c＝0.692，CHCl3)。δH(CDCl3)8.49(1H，d，J 8.2 Hz)，7.64-7.01(14H，m)，5.61(1H，d，J8.2 Hz)，4.65(1H，d，J 14.6 Hz)，4.58(1H，d，J 14.6 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C24H21N3O3計算值C，72.17；H，5.30；N，10.52.實測值C，71.84；H，5.25；N，10.41％.
采用基本上如上述的程序，但用2，4-二氯苯酚、苯硫酚或2，4-二氯苯硫酚代替苯酚，制得了下列化合物實例54 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(2，4-二氯苯氧基)-乙酰胺m.p.206℃，[α]D+31.1°(c＝0.289，CHCl3).δH(CDCl3)8.75(1H，d，J 9.0 Hz)，7.65-7.20(11H，m)，6.90(1H，d，J8.7 Hz)，5.60(1H，d，J 9.0 Hz)，4.65(2H，m)，和3.50(3H，s).元素分析C24H19Cl2N3O3.0.3H2O計算值C，60.85；H，4.17；N，8.87.實測值C，60.80；H，4.04；N，8.87％.實例55 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(苯硫基)乙酰胺[α]D+104.9°(c＝0.316，CHCl3).δH(CDCl3)8.50(1H，d，J 9.0 Hz)，7.60-7.20(14H，m)，5.50(1H，d，J9.0 Hz)，3.75(2H，m)，和3.45(3H，s).元素分析C24H21N3O2S計算值C，69.37；H，5.10；N，10.1 1.實測值C，68.98；H，5.06；N，9.76％.
實例56 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-2-(2，4-二氯苯硫基)乙酰胺[α]D+97.4°(c＝0.286，CHCl3).δH(CDCl3)8.35(1H，d，J 9.0 Hz)，7.70-7.20(12H，m)，5.50(1H，d，J9.0 Hz)，3.70(2H，m)，和3.50(3H，s).元素分析forC24H19Cl2N3O2S計算值C，59.51；H，3.95；N.8.67.實測值C，59.32；H，3.95；N，8.65％.實例57 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(苯基氨基)丙酰胺將3-溴丙酰氯(2.01ml，3.428g，20mmol)加入到冰冷卻的3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.0rg.Chem.1987，52，3232-3239)(5.0g，18.8mmol)和三乙胺(2.79ml，2.02mg，20mmol)在二氯甲烷(85ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(85ml)、水(2×85ml)和鹽水(85ml)洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸出溶劑。樣品(0.5g，1.25mmol)溶于乙醇(25ml)中，加入苯胺(230μl，233mg，2.5mmol)，混合物在回流下加熱70小時。將混合物冷卻，收集固體物，用乙醇重結晶，得到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(苯基氨基)丙酰胺，呈無色固體狀。mp218-221℃，[α]D+58.2°(c＝0.585，CHCl3).δH(CDCl3)7.60-6.71(16H，m)，5.54(1H，d，J 8.1 Hz)，3.54(2H，t，J6.1 Hz)，3.52(3H，s)，和2.70(2H，m).元素分析C25H24N4O2.0.5EtOH計算值C，71.70；H，6.25；N，12.87.實測值C，71.42；H，5.98；N，12.84％.
實例58
(+)-1-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)脲將2，4-二氯苯基異氰酸酯(188mg，1.0mmol)加入到3(R)-氨基1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.0rg.Chem.1987，52，3232-3239)(265mg，1.0mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。混合物在室溫攪拌18小時，減壓蒸出溶劑。殘留物用快速柱色譜在硅膠上提純，用CH2Cl2/MeOH(99.50.5)洗脫，殘留物用CH2Cl2/己烷重結晶，得到無色固體狀(+)-1-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)脲，m.p215-216℃；[α]D+76.2°(c＝0.261，CHCl3).δH(CDCl3)8.10(1H，d，J 9.0 Hz)，7.65-6.95(13H，m)，5.50(1H，d，J9.0 Hz)，和3.50(3H，s).元素分析C23H18Cl2N4O2.0.3H2O計算值C，60.22；H，4.09；N，12.21.實測值C，60.28；H，3.89；N，12.10％.
實例59 (-)-3-環己基-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-4-氧-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺將3-氯過苯甲酸(80％，0.32g，1.5mmol)加入到(+)-3-環己基-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺(0.60g，1.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時。再加入3-氯過苯甲酸(80％，0.1g，0.5mmol)，再將混合物攪拌24小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×25ml)、水(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸出溶劑。殘留物用甲苯/己烷(6535)重結晶，得到無色棱晶狀(-)-3-環己基-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-4-氧-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺，m.p222-224℃，[α]D-80.7°(c＝1.15，CHCl3).δH(CDCl3)7.71-7.23(10H，m)，6.01(1H，d，J 9.3 Hz)，3.54(3H，s)，2.48(2H，m)，和1.76-0.89(13H，m).元素分析C25H29N3O3.0.5H2O計算值C，70.06；H，7.06；N，9.81.實測值C，70.10；H，6.80；N，9.79％.
實例60N-[2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺步驟A 2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮將2，3-二氫-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1.00g，4.23mmol)加入到在DMF(5ml)中的己烷洗過的氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，186mg，4.65mmol)中。再加入DMF(10ml)，混合物在室溫下攪拌。將2-(二甲氨基)乙基氯鹽酸鹽(0.73g，5mmol)加入到在DMF(5ml)中的己烷洗過的氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，200mg，5.0mmol)中，然后將上述兩種混合物合并，加入碘化鉀(1個晶粒)，混合物在110℃攪拌30分鐘。減壓蒸出溶劑，加水，用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的有機級分用水洗滌(2次)、干燥(MgSO4)，減壓蒸出溶劑，得到2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1.21g，93％)。δH(CDCl3)7.63-7.16(9H，m)，4.77(1H，d，J 10.6 Hz)，4.41(1H，m)，3.80(1H，m)，3.78(1H，d，J 10.6 Hz)，2.49(2H，m)，和2.13(6H，s).步驟B 2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-3-肟基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮將2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1.21g，3.9mmol)溶解在甲苯(20ml)中。將混合物冷卻至-78℃，加入叔丁醇鉀(在權丁醇中的1.0M溶液，4.72ml，4.72mmol)。混合物在-78℃攪拌20分鐘，然后加入亞硝酸異戊酯(0.63ml，0.55g，4.72mmol)混合物在-78℃攪拌90分鐘，然后讓其溫熱至室溫，倒入到檸檬酸水溶液中(1M，10ml)。用氫氧化鈉水溶液將pH調節到5.0，再用飽和碳酸氫鈉水溶液調節到7.0。混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，有機層在室溫下陳化。收集所形成的固體物，經真空干燥后得到2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-3-肟基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(0.876g，66％)呈固體，m.p232-234℃。δH(d6-DMSO)10.90(1H，s)，7.72-7.25(9H，m)，4.40(1H，m)，3.80(1H，m)，2.50(2H，m)，和1.85(6H，s).
步驟C
3-氨基-2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮將異氰酸乙酯(320μl，287mg，4.0mmol)加入到2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-3-肟基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(0.91g，2.7mmol)和三乙胺(0.56ml，0.41g，4.0mmol)的THF(30ml)溶液中。將混合物回流加熱7小時，再加入異氰酸乙酯(167μl，150mg，2.1mmol)，再將混合物回流加熱12小時，然后將混合物冷卻，減壓蒸出溶劑，加入乙酸乙酯(75ml)和水(25ml)。將有機相水洗(4×25ml)、干燥(MgSO4)、減壓蒸發。殘留物溶解在乙醇(100ml)中，加入披鈀炭(10％，100mg)，在氫壓(50p.s.i.)下將混合物振動4.5小時。再加入披鈀炭(10％，100mg)，混合物再次在氫壓下(50p.s.i.)下振動1.5小時。將混合物過濾，減壓蒸出溶劑。殘留物在硅膠上用快速柱色譜提純，用CH2Cl2/MeOH洗脫，得到3-氨基-2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(180mg，17％)。δH(CDCl3)7.75-7.17(9H，m)，4.45(1H，s)，4.40(1H，m)，3.82(1H，m)，2.47(4H，m)，和2.08(6H，s).
步驟E N-[2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺將三乙胺加入到3-氨基-2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(180mg，0.6mmol)、3-(2，4-二氯苯基)丙酸(131mg，0.6mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(115mg，0.6mmol)和1-羥基苯并三唑(81mg，0.6mmol)在DMF(15ml)中的混合物中，直到pH為9.0。混合物在室溫下攪拌72小時。減壓蒸出溶劑，加入乙酸乙酯。將混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發。殘留物用丙酮調制，用異丙醇/甲醇重結晶，得到N-[2，3-二氫-1-(2-二甲氨基乙基)-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺，呈固體狀，m.p199-201℃。δH(CDCl3)7.60-7.15(13H，m)，5.50(1H，d，J 8.0 Hz)，4.40(1H，m)，3.80(1H，m)，3.10(2H，t，J 7.5 Hz)，2.70(2H，t，J 7.5 Hz)，2.40(2H，m)，和2.05(6H，s).元素分析C28H28Cl2N4O2計算值C，64.25；H，5.39；N，10.70.實測值C，64.23；H，5.40；N，10.61％.
實例61 (+)-3(R)-{N-[3-(4-氯苯基)丙-1-烯-3-基]氨基}-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮鹽酸鹽3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.Org.Chem.1987，52，3232-3239)(265mg，1mmol)、E-1-氯-4-(3-氯-1-丙烯基)苯(281mg，1.5mmol)、碳酸鉀(276mg，2mmol)和碘化鉀(25mg，0.15mmol)在乙腈(2ml)中的混合物回流加熱4小時。混合物冷卻后倒入到乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)中。將兩層分離，水層用乙酸乙酯(5ml)萃取。合并后的有機級分用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸出溶劑。殘留物在硅膠上用快速柱色譜提純，用乙酸乙酯/己烷(65∶35升至100∶0)洗脫。先洗出的化合物懸浮于乙醇(1ml)中，加入乙醇鹽酸(6M，0.11ml)。將混合物攪拌，減壓蒸出溶劑。殘留物用乙醚調制，收集固體物。經真空干燥后得到(+)-3(R)-{N，N-二[1-(4-氯苯基)-丙烯-3-基]-氨基}-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮鹽酸鹽(235mg，39％)呈固體狀。m.p.138-145℃，[α]D+9.2°(c＝0.500，MeOH).δH(d6-DMSO)11.2(1H，brs)，7.77-7.31(17H，m)，6.85(2H，brm)，6.54(2H，m)，5.20(1H，brs)，4.60-4.00(4H，m)，and3.46(3H，s).元素分析C34H29Cl2N3O.HCl.0.10EtOH計算值C，67.60；H，5.08；N，6.92.實測值C，67.60；H，5.03；N，7.03％.
后洗出的化合物懸浮于乙醇(0.5ml)中，加入乙醇HCl(6M，0.035ml)。將混合物攪拌，減壓蒸出溶劑。殘留物用乙醚調制，收集固體物，經真空干燥后得到(+)-3(R)-{N-[3-(4-氯苯基)丙烯-3-基]氨基}-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮鹽酸鹽(56mg，12％)，呈黃色固體，m.p156-162℃，[α]D+35°(c＝0.100，MeOH)。δH(d6-DMSO)10.3(1H，brs)，10.0(1H，brs)，7.79-7.34(13H，m)，6.78(1H，d，J 15.9 Hz)，6.40(1H，dt，Jd 15.9，Jt 9.0 Hz)，5.13(1H，s)，4.00(2H，m)，和3.46(3H，s).元素分析C25H22CN3O.HCl.0.10EtOH.0.40H2O計算值C，65.20；H，5.30；N，9.05.實測值C，65.14；H，5.09；N，9.33％.
采用基本上如上所述的程序，但用1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯或4-氯苯-丙醇甲磺酸鹽代替E-1-氯-4-(3-氯-1-丙烯基)-苯，制得了下列化合物實例62
(+)-3(S)-{N，N-二[2-(4-硝基苯氧基)乙基]氨基}-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-4，4-苯并二氮雜-2-酮鹽酸鹽m.D.126-145℃.[α]D+5.0°(0.100.CHCl3).δH(d6-DMSO)8.20(4H，d，J 9.2 Hz)，7.75-7.36(9H，m)，7.08(4H，d，J9.2 Hz)，4.90(1H，brs)，4.50(4H，brs)，4.30-3.60(5H，brm)，和3.34(3H，s).元素分析C32H29N5O7.HCl.0.15EtOH計算值C，60.71；H，4.87；N，10.96.實測值C，60.70；H，4.87；N，10.70％.
實例63 (+)-3(R)-{N-[3-(4-硝基苯氧基)乙基]氨基}-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮鹽酸鹽m.p.154-160℃，[α]D+84.6°(0.500，MeOH).δH(d6-DMSO)10.2(1H，brs)，8.25(2H，d，J 9.0 Hz)，7.83-7.41(9H，m)，7.09(2H，d，J 9.0 Hz)，5.21(1H，s)，4.57(2H，m)，3.70(2H，m)，3.47(3H，s)，和3.40(1H，m).元素分析forC24H22N4O4.HCl.0.15EtOH.0.20H2O計算值C，61.13；H，5.13；N，11.74.實測值C，61.12；H，4.92；N，11.64％.
實例64
(+)-3(R)-{N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基]氨基}-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮鹽酸鹽m.p.167-168C，[α]D+20.8°(c＝0.500，MeOH).δH(d6-DMSO)9.9(2H，brm)，7.78-7.26(13H，m)，5.08(1H，s)，3.45(3H，s)，3.20(1H，m)，3.00(1H，m)，2.70(2H，t，J 7.4 Hz)，和2.05(2H，m).元素分析C25H24ClN3O.HCl計算值C，66.08；H，5.55；N，9.25.實測值C，65.81；H，5.49；N，9.30％.
實例65 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯將(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯(4.0g，10mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷(diphosphetane)2，4-二硫化物(4.5g，11mmol)在甲苯(100ml)中的混合物加熱回流75分鐘。將混合物冷卻，在減壓下蒸發使體積減少到30ml。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脫，得到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯。呈固體狀，m.p.128-131℃，[α]D+22.5°(c＝0.656，CHCl3).δH(CDCl3)7.65-7.26(15H，m)，5.50(1H，d，J 8.8 Hz)，5.14(2H，s)，和3.86(3H，s).元素分析C24H21N3O2S.0.25H2O計算值C，68.63；H，5.16；N，10.01.實測值C，68.28；H，5.21；N，10.06％.
采用基本上如上面所述程序，但用N-[2，3-二氫-5-苯基-2-氧代-1 H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯代替(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯，制得下列化合物實例66 N-[2，3-二氫-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯δH(d6-DMSO)10.85(1H，s)，8.42(1H，d，J 8.6 Hz)，7.65-7.10(14H，m)，5.10(2H，s)，和5.05(1H，d，J 8.6 Hz).
實例67 3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺在室溫下將溴化氫鼓泡通過(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯(0.9g，2.1mmol)、乙酸(5ml)和二氯甲烷(5ml)的溶液中。2小時后，在減壓下蒸出溶劑，加入乙醚，收集固體物，進行真空干燥。將樣品(0.58g，1.8mmol)懸浮于THF(10ml)中，加入三乙胺(0.24ml，0.18g，1.8mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時。在另-個燒瓶中，將草酰氯(0.20ml，0.29g，2.3mmol)加入到環己烷丙酸(0.33ml，0.30g，1.9mmol)和DMF(1滴)在THF(10ml)的溶液中。將上述兩種混合物合并，加入三乙胺(0.32ml，0.23g，2.3mmol)，混合物在室溫下攪拌2.5小時。減壓蒸出溶劑，加水，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機級分用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水(2次)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用CH2Cl2/MeOH(99.50.5)洗脫，殘留物用乙酸乙酯，/己烷重結晶，得到3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺，呈固體狀，m.p219-221℃。δH(CDCl3)7.95(1H，brd，J 8.6 Hz)，7.65-7.30(9H，m)，5.72(1H，d，J8.6 Hz)，3.87(3H，s)，2.41(2H，t，J 7.6 Hz)，和1.80-0.85(13H，m).元素分析C25H29N3OS.0.25H2O計算值C，70.81；H，7.01；N，9.91.實測值C，70.80；H，6.91；N，9.95％.
采用基本上如上面所述程序，但用N-[2，3-二氫-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯代替(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯和用適當的酸代替環己烷丙酸，制得了下列化合物實例68 3-環己基-N-(2，3-二氫-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺m.p.113-119℃.δH(CDCl3)9.8(1H，brs)，7.75-7.25(10H，m)，5.75(1H，d，J 8.1 Hz)，2.41(2H，m)，和1.80-0.85(13H，m).元素分析C24H27N3OS.0.8CH2Cl2計算值C，62.91；H，6.09；N，8.87.實測值C，62.88；H，5.70；N，9.12％.實例69 3-環己基-N-(2，3-二氫-2-亞肼基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺將肼(53μl，56mg，1.8mmol)加入到3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺(120mg，0.25mmol)的甲醇(3ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌3小時，減壓蒸出溶劑。加入乙酸乙酯，混合物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用CH2Cl2/MeOH(99.5∶0.5升至98∶2)洗脫，得到3-環己基-N-(2，3-二氫-2-亞肼基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺，呈泡沫狀。δH(CDCl3)7.55-7.00(11H，m)，5.75(1H，d，J 7.6 Hz)，3.50(2H，brs)，2.37(2H，t，J 8.0 Hz)，和1.80-0.85(13H，m).元素分析C24H29N5O.0.8CH3OH.0.15CH2Cl2計算值C，67.82；H，7.41；N，15.85.實測值C，67.79；H，7.46；N，16.05％.
實例70 (E)-和(Z)-3-環己基-N-(2，3-二氫-2-肟基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺將3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺(740mg，1.83mmol)、鹽酸羥胺(140mg，2mmol)和三乙胺(280μl，203mg，2mmol)在甲醇(15ml)/THF(15ml)中的混合物在室溫攪拌3小時。在減壓下蒸出溶劑，用硅膠柱閃急色譜提純，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脫。殘留物用乙酸乙酯重結晶。先結晶出來的異構體用乙酸乙酯重結晶，得到(E)-3-環己基-N-(2，3-二氫-2-肟基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺，呈固體狀，m.p.196℃。δH(d6-DMSO)12.20(1H，s)，9.00(1H，d，J 8.0 Hz)，7.70-7.30(10H，m)，5.45(1H，d，J 8.0 Hz)，2.30(2H，m)，和1.80-0.75(13H，m).
后結晶出來的異構體用甲醇重結晶，得到(Z)-3-環己基-N-(2，3-二氫-2-肟基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺，呈固體狀，m.p.219℃。δH(d6-DMSO)9.95(1H，s)，8.95(1H，s)，8.75(1H，d，J 8.0 Hz)，7.50-7.00(9H，m)，5.70(1H，d，J 8.0 Hz)，2.25(2H，m)，和1.75-0.75(13H，m).元素分析C24H28N4O2計算值C，71.26；H，6.98；N，13.85.實測值C，70.89；H，6.99；N，13.55％.
實例71 3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺將新制備的阮內鎳(400mg)加入到3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2-硫代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺(200mg，0.5mmol)的乙醇(20ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用CH2Cl2/MeOH(99.750.25)洗脫，得到泡沫狀的3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺。δH(CDCl3)7.60-6.80(9H，m)，6.37(1H，brd，J 6.6 Hz)，5.53(1H，m)，3.60(2H，m)，2.77(3H，s)，2.21(2H，t，J 8.0 Hz)，和1.85-0.80(13H，m).元素分析forC25H31N3O.0.2CH2Cl2計算值C，74.45；H，7.79；N，10.34.實測值C，74.68；H，7.87；N，10.23％.
實例721-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲步驟A (2-氨基-3-噻吩基)苯基甲酮將三乙胺(6.8ml，4.94g，49mmol)加入到β-氧代苯丙腈(18.6g，128mmol)和1，2-二噻烷-2，5-二醇(9.8g，64mmol)在乙醇(120ml)中的加熱(33℃)混合物中，混合物在50℃攪拌18小時。將混合物冷卻，在減壓下蒸出溶劑。加入二氯甲烷，混合物用鹽酸水溶液(0.5M)、氫氧化鈉水溶液(1M)及鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用乙腈(150ml)重結晶，得到-種橙色固體狀(2-氨基-3-噻吩基)苯基甲酮，(5.7g，44％)。δH(CDCl3)7.70-7.35(5H，m)，6.95(2H，brs)，6.90(1H，d，J 6.3 Hz)，和6.15(1H，d，J 6.3 Hz).
步驟B 2，3-二氫-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮將1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-乙酰氯(8.6g，38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液慢慢加入到(2-氨基-3-噻吩基)苯基甲酮(6.8g，33mmol)、吡啶(6.34ml，6.20g，78mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.79g，6.5mmol)在二氯甲烷(130ml)中的冷卻(0℃)混合物中。該混合物在0℃攪拌30分鐘，用二氯甲烷(80ml)稀釋，用鹽酸水溶液(1M)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸出溶劑，殘留物用乙醇調制，收集固體物，經真空干燥后得到N-(3-苯甲酰基噻吩-2-基)1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-乙酰胺，呈固體狀(9.8g，76％)。
將N-(3-苯甲酰基噻吩-2-基)1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-乙酰胺(10.9g，28mmol)和肼(1.9ml，1.94g，60mmol)在THF(500ml)中的混合物回流加熱4小時。將混合物冷卻、過濾，在減壓下蒸出溶劑。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機級分用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。加入乙酸(300ml)，混合物在回流下加熱15分鐘。將混合物冷卻，在減壓下蒸出溶劑。加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并的有機級分用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑，得到2，3-二氫-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(3.5g，52％)，呈泡沫狀。δH(CDCl3)9.75(1H，brs)，7.90-7.30(5H，m)，6.87(1H，d，J 6.0 Hz)，6.82(1H，d，J 6.0 Hz)，和4.45(2H，s).
步驤C
2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮將氫化鈉(在礦物油中的60％分散液，757mg，11.3mmol)加入到冷卻的(0℃)2，3-二氫-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(2.61g，10.8mmol)的DMF(7ml)溶液中。再加入DMF(10ml)，將混合物攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.67ml，1.53g，10.8mmol)的乙醚(20ml)溶液，攪拌1小時。將混合物倒入到水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機級分用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸發。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脫，得到2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(1.5g，54％)。δH(CDCl3)7.67-7.35(5H，m)，7.00(1H，d，J 6.0 Hz)，6.85(1H，d，J6.0 Hz)，4.45(2H，br s)，和3.50(3H，s).
步驟D 3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮將2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(1.5g，5.8mmol)溶于甲苯(30ml)中。將混合物冷卻到-10℃，加入叔丁醇鉀(1.7g，15.1mmol)。混合物在-10℃攪拌15分鐘，然后加入亞硝酸異戊酯(1.0ml，0.87g，7.4mmol)。混合物在-10℃攪拌1小時，令其溫熱至室溫，然后倒入到水(50ml)和乙酸(3ml)中。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機級分用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2，3-二氫-1-甲基-3-肟基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(0.80g，48％)。
將2，3-二氫-1-甲基-3-肟基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(0.80，2.8mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入阮內鎳(2g)。將混合物在氫氣(50p.s.i.)下振蕩5天，再分批加入阮內鎳(10g)。將混合物過濾，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用CH2Cl2/MeOH洗脫，得到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(248mg，33％)。δH(CDCl3)7.50-7.30(5H，m)，7.05(1H，d，J 6.0 Hz)，6.85(1H，d，J6.0 Hz)，4.57(1H，s)，3.55(3H，s)，和1.70(2H，brs).
步驟E 1-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲將異氰酸3-甲基苯酯(60μl，62mg，0.46mmol)加入到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(124mg，0.46mmol)的THF(5ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時，在減壓下蒸出溶劑，殘留物用乙酸乙酯(4ml)結晶，得到固體狀的1-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(3-甲基苯基)脲(94mg，50％)。m.p.128-130℃.δH(CDCl3)8.70(1H，s)，7.65-6.75(12H，m)，5.55(1H，d，J 9.0 Hz)，3.55(3H，s)，和2.30(3H，s).元素分析C22H20N4O2S.0.25H2O計算值C，64.62；H，4.99；N，13.70.實測值C，64.68；H，4.96；N，13.70％.實例73 3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)丙酰胺將三乙胺(75μl，54mg，0.54mmol)加入到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(82mg，0.3mmol)、環己烷丙酸(52μl，47mg，0.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(58mg，0.3mmol)和1-羥基苯并三唑(42mg，0.3mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物中。該混合物在室溫下攪拌18小時，加入乙酸乙酯(60ml)。混合物用檸檬酸水溶液(10％)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-環己基-N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-噻吩并[2，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)丙酰胺(56mg，46％)。呈固體狀。m.p.189-190℃.δH(CDCl3)7.65-6.85(8H，m)，5.65(1H，d，J 8.0 Hz)，3.55(3H，s)，2.40(2H，t，J 7.0 Hz)，和1.80-0.85(13H，m).元素分析C23H27N3O2S.0.5H2O計算值C，66.00；H，6.74；N，10.04.實測值C，66.25；H，6.76；N，9.83％.
實例74
3-環己基-N-(5-環己基-2，3-二氫-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺將N-[5-環己基-2，3-二氫-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]氨基甲酸苯甲酯(150mg，0.38mmol)溶于在乙酸中的溴化氫(30％，0.5ml)中。2小時后加入乙醚，收集固體物，在真空下干燥。加入THF(3ml)和三乙胺(0.45μl，33mg，0.32mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時。在另一個燒瓶中，將草酰氯(38μl，56mg，0.44mmol)加入到環己烷丙酸(61μl，56ml，0.36mmol)和DMF(1滴)在THF(2ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時。將上述兩種混合物合并，加入三乙胺(61μl，44mg，0.44mmol)，在室溫下攪拌3小時。減壓蒸出溶劑，加入乙酸乙酯。混合物用水(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用異丙醇重結晶，得到固體狀3-環己基-N-(5-環己基-2，3-二氫-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基)丙酰胺，m.p.133-138℃。δH(CDCl3)7.85(1H，brs)，7.62-6.95(5H，m)，5.40(1H，d，J 8.7 Hz)，2.77(1H，m)，2.34(2H，m)，和2.05-0.75(23H，m).元素分析C24H33N3O2.0.7C3H7OH計算值C，71.64；H，8.89；N，9.60.實測值C，71.28；H，8.70；N，9.82％.
實例75 (+)-N-[(3R)-7-氨基-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺步驟A將硝酸鉀(2.12g，21.0mmol)的濃硫酸(6ml)溶液滴加到3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(J.Org.Chem.1987，52，3232-3239)(3.98g，15.0mmol)在置于冰浴中冷卻的濃硫酸(15ml)中的混合物中。在冷卻下將混合物攪拌2小時，然后在環境溫度下攪拌1.5小時。加入冰(80g)，混合物用濃氫氧化銨堿化至pH9，用乙酸乙酯萃取(3×220ml)。合并的有機級分用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用氯仿/甲醇(97∶3)洗脫。洗出的物質用硅膠柱閃急色譜進一步提純，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫。洗出的物質在正丁基氯(30ml)中攪拌，在減壓下蒸出溶劑后得到3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-7-硝基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮和3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-7-硝基-5-(2-硝基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮的3∶1不可分離的混合物(3.81g)，呈黃色固體狀。δH(CDCl3)(一硝基化合物)8.43(1H，dd，J 9，3 Hz)，8.23(1H，d，J 3 Hz)，7.59(2H，m)，7.52(2H，m)，7.44(2H，m)，4.47(1H，s)，3.53(3H，s)，和2.42(2H，brs)；(二硝基化合物)8.49(1H，dd，J 9，3)，8.42(1H，m)，8.18(1H，d，J 3 Hz)，8.01(1H，m)，7.67(1H，t，J 6 Hz)，7.6-7.4(2H，m)，4.52(1H，s)，3.56(3H，s)，和2.42(2H，brs).
步驟B將3-(2，4-二氯苯基)丙酸(482mg，2.2mmol)、DMF(0.017ml，0.22mmol)，和亞硫酰氯(0.24mg，3.3mmol)在氯仿(2.5ml)中的溶液加熱回流1小時。在減壓下蒸出溶劑得到3-(2，4-二氯苯基)丙酰氯(520mg，100％)。將3-(2，4-二氯苯基)丙酰氯(520mg，2，2mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液加入到3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-7-硝基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮和3(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-7-硝基-5-(2-硝基苯基)-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(3∶1)的混合物(621mg，2mmol)和三乙胺(0.305ml，2.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，將該混合物攪拌30分鐘，在減壓下蒸出部分溶劑，反應混合物用硅膠柱閃急色譜提純，用二氯甲烷/乙醚(90∶10)洗脫，得到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-7-硝基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺和(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-7-硝基-2-氧代-5-(2-硝基苯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺(3∶1)的混合物(850mg，84％)，呈固體白色泡沫。δH(CDCl3)(一硝基化合物)8.45(1H，dd，J 9，3 Hz)，8.25(1H，d J 3 Hz)，7.54(3H，m)，7.45(2H，m)，7.38(1H，d，J 2 Hz)，7.26-7.18(4H，m)，5.50(1H，d，J 8 Hz)，3.52(3H，s)，3.10(2H，m)，和2.70(2H，m)；(二硝基化合物)8.51(1H，dd，J 9，3 Hz)，8.40(1H，m)，8.21(1H，d J 3 Hz)，7.98(1H，m)，7.68(1H，t，J 6 Hz)，7.60(1H，m)，7.44(1H，m)，7.26-7.15(4H，m)，5.52(1H，d，J 8 Hz)，3.55(3H，s)，3.10(2H，m)，和2.70(2H，m).
步驟C在1.5小時內將15％三氯化鈦在20-30％鹽酸中的溶液(7.8ml，9.0mmol)分批滴加到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-7-硝基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺和(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-7-硝基-2-氧代-5-(2-硝基苯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺(3∶1)的混合物(770mg，1.5mmol)的乙酸(6ml)溶液中。將所得溶液攪拌30分鐘，用20％NaOH溶液堿化(pH9)，用水(80ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機級分用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用乙酸乙酯/己烷(75∶25升至100∶0)洗脫，洗出的第一種化合物用乙酸乙酯結晶得到(+)-N-[(3R)-7-氨基-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺(413mg，57％)，呈淡黃色固體，m.p.179-180℃，[α]D+60.2°(c＝0.500，CHCl3).δH(CDCl3)7.60(2H，d，J 7 Hz)，7.49-7.36(5H，m)7.24(1H，d，J 9Hz)，7.17(2H，m)，6.99(1H，dd，J 9，3 Hz)，6.64(1H，d，J 3 Hz)，5.54(1H，d，J 8 Hz)，4.80-3.50(2H，brs)，3.39(3H，s)，3.09(2H，t，J 8 Hz)，和2.68(2H，dt，Jd 3，Jt 8 Hz).元素分析C25H22Cl2N4O2計算值C，62.38；H，4.61；N，11.64.實測值C，62.58；H，4.68；N，11.65％.
洗出的第二種化合物用乙酸乙酯結晶得到(+)-N-[(3R)-7-氨基-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-氨基苯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺(114mg，15％)，呈淡黃色固體，m.p.188-189℃，[α]D+50.0°(c＝0.100，MeOH).δH(CDCl3)7.36(2H，m)，7.25(1H，d，J 9 Hz)，7.15(3H，m)，7.00(1H，m)，6.88(2H，m)，6.79(1H，m)，6.60(1H，bs)，5.52(1H，d，J 8 Hz)，4.10-2.80(4H brs)，3.40(3H，m)，3.09(2H，t，J 8 Hz)，和2.69(2H，m).元素分析C25H23Cl2N5O2.0.05EtOAc計算值C，60.43；H，4.71；N，13.99.實測值C，60.79；H，4.74；N，13.83％.
實例76 (+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-甲磺酰氨基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺將甲磺酰氯(0.040ml，0.52mmol)加入到(+)-N-[(3R)-7-氨基-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺(193mg，0.40mmol)和吡啶(0.0065ml，0.80mmol)的二氯甲烷(1.6ml)溶液中。將所得溶液攪拌2小時。該溶液用乙酸乙酯(12ml)稀釋，用1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水(各3ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸出溶劑。殘留物溶于溫熱的甲苯中，用活性炭處理，然后過濾。濾液用己烷稀釋，將混合物冷卻，收集所生成的沉淀物，經真空干燥后得到(+)-N-[(3R)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-甲磺酰氨基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺(152mg，68％)，呈白色固體，m.p.130-148℃，[α]D+111.6°(c＝0.500，CHCl3)。δH(CDCl3)7.55-7.32(9H，m)，7.24(2H，dd，J 10，2 Hz)，7.17(1H，dd，J 9，2 Hz)，7.05(1H，d，J 3 Hz)，5.49(1H，d，J 8 Hz)，3.41(3H，s)，3.08(2H，t，J 8 Hz)，2.97(3H，s)，和2.71(2H，dt，Jd 3，Jt 8 Hz).元素分析C26H24Cl2N4O4S計算值C，55.82；H，4.32；N，10.01.實測值C，56.12；H，4.47；N，9.89％.
實例77 N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺鹽酸鹽步驟A將叔丁醇鉀(1.83g，16.3mmol)加入到2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(J.Med.Chem.1965，8，722-724)(1.63g，6.5mmol)在冷卻到-20℃(冰/甲醇浴)和氬氣保護下的甲苯(32ml)溶液中。在-20℃將所形成的紅紫色懸浮液攪拌15分鐘，然后加入亞硝酸異戊酯(1.05ml，7.8mmol)。混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后倒入到水(50ml)、乙酸(3ml)，和乙酸乙酯(65ml)的混合物中。攪拌該混合物，使固體物全部溶解，然后分離各層。水層用乙酸乙酯(65ml)萃取。合并的有機級分用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水(各20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用冷甲苯調制，收集固體物，經真空干燥后得到2，3-二氫-3-肟基-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(1.22g，67％)，呈黃色固體，m.p.223-224℃。δH(CDCl3)8.92(1H，bs)，8.73(1H，d，J 7 Hz)，8.62(1H，s)，7.80(2H，dd，J 7，1 Hz)，7.59(1H，m)，748(2H，m)，7.26(1H，d，J 7 Hz)，和3.50(3H，s).
步驟B將2，3-二氫-3-肟基-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(1.77g，6.3mmol)和新制備的阮內鎳(3.2g)在1∶1的乙醇/甲醇(190ml)中的混合物置于Parr氫化裝置上在氫氣(50psi)存在下振蕩4小時。混合物通過助濾劑過濾，在減壓下蒸出濾液。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用甲醇/氯仿/乙酸(5∶95∶1升至10∶90∶1)洗脫，洗出的物質在氯仿(30ml)中與碳酸鉀(0.3g)和水(0.2ml)-起攪拌5分鐘。將混合物干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑后得到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(276mg，16％)，呈黃色固體，m.p.109-123℃。δH(CDCl3)8.72(1H，d，J 6 Hz)，8.58(1H，s)，7.61(2H，m)，7.51(1H，m)，7.43(2H，m)，7.26(1H，m)，4.47(1H，s)，3.50(3H，s)，和2.1(2H，bs).高分辨率質譜C15H14N4O(M+1)理論質量267.124586，實測質量(M+1)267.123654。
步驟C在氬氣保護下將二環己基碳化二亞胺(87mg，0.42mmol)的二氯甲烷(0.17ml)溶液加入到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(93mg，0.35mmol)和3-(2，4-二氯苯基)丙酸(83mg，0.38mmol)的THF(0.5ml)溶液中。將所得混合物攪拌5小時，過濾，在減壓下蒸出濾液。殘留物在硅膠上用制備性板色譜提純，用甲醇/氯仿/乙酸(5∶95∶1)洗脫。純化后的物質在氯仿(5ml)中與碳酸鉀(0.1g)和水(2滴)一起攪拌5分鐘。將該混合物干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。將殘留物懸浮于乙醇(2ml)中，然后加入乙醇鹽酸(6.8M，0.147ml )。攪拌混合物.收集所生成的沉淀物，經真空干燥后得到N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺鹽酸鹽(32mg，18％)，呈白色固體，m.p.218-219℃。δH(d6-DMSO)9.38(1H，d，J 8 Hz)，8.86(1H，bs)，8.59(1H bs)，7.79(1H，d，J 6 Hz)，7.56(3H，m)，7.51(2H，m)，7.39(2H，m)，7.25(1H，m)，7.16(1H，m)，5.37(1H，d，J 8 Hz)，3.44(3H，s)2.94(2H，t，J 7 Hz)，和2.64(2H，t，J 7 Hz).元素分析forC24H20Cl2N4O2.HCl計算值C，57.22；H，4.20；N，11.12.實測值C，56.87；H，4.18；N，11.09％.實例78 N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(環己基)丙酰胺在氬氣保護下將二環己基碳化二亞胺(87mg，0.42mmol)的二氯甲烷(0.17ml)溶液加入到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-2-酮(93mg，0.35mmol)和環己烷丙酸(0.065ml，0.38mmol)的THF(0.5ml)溶液中。將所得混合物攪拌5小時，過濾，在減壓下蒸出濾液。殘留物在硅膠上用制備性板色譜提純，用甲醇/氯仿/乙酸(595∶1)洗脫。純化后的物質在氯仿(5ml)中與碳酸鉀(0.1g)和水(2滴)一起攪拌5分鐘。將該混合物干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用甲苯結晶，得到N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(環己基)丙酰胺(47mg，33 ％)，呈白色結晶固體，m.p.170-173℃。δH(CDCl3)8.75(1H，d，J 6 Hz)，8.61(1H，s)，7.58(2H，m)，7.52(1H，m)，7.45(2H，m)，7.31(1H，d，J 6 Hz)，7.21(1H，d，J 8 Hz)，5.54(1H，d，J 8 Hz)，3.51(3H，s)，2.39(2H，m)，1.73(4H，m)，1.63(3H，m)，1.85-1.12(4H，m)，和0.94(2H，m).元素分析C24H28N4O2.0.10PhCH3計算值C，71.70；H，7.02；N，13.54.實測值C，71.78；H，7.01；N，13.57％.
采用基本上如上面所述的程序，但用3-(4-三氟甲基苯基)-丙酸代替環己烷丙酸，制備了下列化合物實例79 N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[4，3-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺m.p.191-192℃.δH(CDCl3)8.76(1H，d，J 6 Hz)，8.61(1H，s)，7.56(4H，m)，7.52(1H，m)，7.42(2H，d，J 7 Hz)，7.38(2H，m)，7.30(1H，d，J 6 Hz)，7.22(1H，d，J 8 Hz)，5.51(1H，d，J 8 Hz)，3.50(3H，s)，3.09(2H，t，J 8 Hz)，和2.73(2H，t，J 8 Hz).元素分析C25H21F3N4O2.0.20PhCH3計算值C，65.39；H，4.70；N，11.56.實測值C，65.69；H，4.64；N，11.95％.
實例80 N-(2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺步驟A將叔丁醇鉀(1.59g，14.2mmol)加入到2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-2-酮(Can.J.Chem.，1987，65，1158-1161)(1.43g，5.7mmol)在冷卻到-20℃(冰/甲醇浴)和氬氣保護下的甲苯(28ml)溶液中。在-20℃將所形成的紅紫色懸浮液攪拌15分鐘，然后加入亞硝酸異戊酯(0.92ml，6.8mmol)。混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后倒入到水(25ml)、乙酸(2.5ml)和乙酸乙酯(55ml)的混合物中。攪拌該混合物，使固體物全部溶解，然后分離各層，水層用乙酸乙酯(2×55ml)萃取。合并的有機級分用碳酸氫鈉溶液和鹽水(各20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)在減壓下蒸出溶劑。殘留物用己烷調制，收集固體物，經真空干燥后得到2，3--二氫-3-肟基-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-2-酮(1.60g，100％)，呈棕黃色泡沫。δH(CDCl3)8.77(1H，s)，8.50(1H，d，J 4 Hz)，7.81(2H，dd，J 8，1 Hz)，7.60(1H，m)，7.49(3H，m)，7.32(1H，d，J 5 Hz)，和3.55(3H，s).
步驟B將氯化錫二水合物(3.72g，16.5mmol)的濃鹽酸(11ml)溶液滴加到在冰浴中冷卻的2，3-二氫-3-肟基-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-2-酮(1.54g，5.5mmol)中。該溶液用水(20ml)稀釋，用濃氫氧化銨(18ml)堿化，用乙醚(4×75ml)萃取。合并的有機級分用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱閃急色譜提純，用甲醇/氯仿乙醇(5∶95∶1升至10∶90∶1)洗脫。洗出的物質在氯仿(20ml)中與碳酸鉀(0.3g)和水(2滴)一起攪拌5分鐘。將混合物干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸出溶劑。殘留物在己烷中攪拌，收集所形成的固體物，得到3-氨基-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-2-酮(241mg，16％)，呈黃色固體，m.p.94-118℃。δH(CDCl3)8.79(1H，s)，8.48(1H，d，J 5 Hz)，7.62(2H，dd，J 8，1Hz)，7.51(1H，m)，7.45(2H，m)，7.24(1H，dd，J 5，1Hz)，4.47(1H，s)，3.55(3H，s)，和2.2(2H，bs).元素分析C15H14N4O.0.25(C2H5)2O計算值C，67.46；H，5.84；N，19.67.實測值C，67.28；H，5.66；N，19.53％.高分辨率質譜C15H14N4O(M+1)理論質量267.124586，實測質量(M+1)267.123093。
步驟C將草酰氯(0.023ml，0.26mmol)的二氯甲烷(0.2ml)溶液滴加到3-(2，4-二氯苯基)丙酸(48mg，0.22mmol)和DMF(1滴)的冰浴冷卻的二氯甲烷(O.5ml)溶液中。所得溶液在冷卻下攪拌1小時。在減壓下蒸出溶劑后得到3-(2，4-二氯苯基)-丙酰氯(52mg，100％)。將3-(2，4-二氯苯基)-丙酰氯(52mg，0.22mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到3-氨基-2，3-二氫-l-甲基-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-2-酮(53mg，0.20mmol)和吡啶(0.021ml，0.22mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。將混合物攪拌1小時，在減壓下蒸出部分溶劑，反應混合物用硅膠柱閃急色譜提純，用甲醇/乙醚(5∶95升至7.5∶92.5)洗脫。洗出的物質用甲苯/己烷結晶，得到N-(2，3-二氫-l-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-吡啶并[3，4-e]-1，4-二氮雜-3-基)-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺(38mg，38％)，呈白色晶狀固體，m.p.220-221℃。δH(CDCl3)8.81(1H，s)，8.52(1H，d，J 5 Hz)，7.56(2H，dd，J 7，2 Hz)，7.51(1H，m)，7.44(2H，d，J 6 Hz)，7.40(1H，m)，7.27(2H，m)，7.18(2H，dd，J 8，2 Hz)，5.48(1H，d，J 8 Hz)，3.55(3H，s)，3.10(2H，t，J 7Hz)，和2.71(2H，dt，Jd 2 Jt 8 Hz).元素分析C24H20Cl2N4aO2.0.25PhCH3計算值C，63.06H，4.52N，11.43．實測值C，63.03H，4.48N，11.25％．實例81N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺步驤A 在氬氣保護下的-78℃的苯并二氮雜(1.0g，5.3mmol)的THF(20ml)溶液中加入60％(NaH，252g，6.3mmol)Boc酐(1.27g，5.8mmol)，混合物在-78℃攪拌 小時。然后讓反應混合物溫熱至25℃，攪拌2小時，然后倒入到冷NH4Cl(10％)水溶液中使反應終止，將產物萃取到乙酸乙酯(3×50ml)中。用Na2SO4干燥后的萃取物濃縮，得到的油狀物通過硅膠(乙酸乙酯/己烷)，得到1.35g產物(89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60(s，9H)，3.40(s，3H)，3.95(brd，1H)，4.80(brd，1H)，7.20(d，1H)，7.30(q，1H)，7.60(t，1H)，7.92(d，1H).
步驟B 將氯化異丙基鎂(2.0M)的THF(7.66ml，15.3mmol)溶液迅速加入到氬氣保護下的BOC-苯并二氮雜(4.0g，13.8mmol)的THF(80ml)溶液中，在攪拌下反應0.5小時，將反應混合物倒入到NH4Cl水溶液(50ml)中，使反應終止，然后用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將有機萃取物濃縮，在硅膠上進行色譜提純(1∶1的乙酸乙酯/己烷)，得到1.55g(34％)產物。1H NMR(CDCl3)δ1.14(d，3H)，1.19(d，3H)，1.40(s，9H)，3.13(s，3H)，3.2-3.8(m，3H)，5.45(brs，1H)，7.28(dt，1H)，7.48(dt，1H)，7.56(dt，1H)，7.72(dd，1H).
步驟C 在90分鐘時間內將無水HCl加入到0℃的異苯基苯甲酮(1.55g)的乙酸乙酯溶液中。然后將反應混合物在真空下濃縮，所得固體物溶解于水(40ml)中，用1N LiOH將pH調至11.0。在PH＝11.0經過30分鐘后用1N HCl調至pH＝7.0，將產物萃取到乙酸乙酯中。將有機萃取物干燥(Na2SO4)、過濾、經濃縮后得到1.22g固體物，100％。1H NMR(CDCl3)δ0.95(d，3H)，1.30(d，3H)，3.16(七重峰，1H)，3.36(s，3H)，3.60(d，1H)，4.60(d，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.45-7.55(m，2H).
步驟D按實例80步驟A所述方法將步驟C中制得的苯并二氮雜轉化成肟。
步驟E將肟(2g)溶解在乙酸(150ml)中，加入10％Pd/C(1g)。混合物在氫氣氛下快速攪拌90分鐘，或直至HPLC分析表明反應完全為止。將反應混合物過濾，催化劑用二氯甲烷(200ml)洗滌，濾液在真空下濃縮，得到的油狀物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，產物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。干燥(Na2SO4)后的萃取物濃縮后得到2.60g(97％)。
步驟F按實例43所述方法使該胺與3-(2，4-二氯苯基)-丙酸進行偶聯制得N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ0.92(d，3H)，1.25(d，3H)，2.65(dt，2H)，3.05(t，2H)，3.15(SepT，1H)，3.40(s，3H)，5.38(d，1H)，7.0-7.6(m，8H).
按類似于實例81所述的方法，用適當的格氏試劑代替氯化異丙基鎂，制備了下列化合物。
實例82N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-環己基丙酰胺m.p.164-165℃CHN元素分析C22H31N3O2計算值C，71.51；H，8.46；N，11.37實測值C，71.72；H，8.39；N，11.32實例83N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺m.p.187-188℃1H NMR(CDCl3)δ0.92(d，3H)，1.25(d，3H)，2.66(dt，2H)，3.04(t，2H)，3，15(SepT，1H)，3.40(S，3H)，5.38(d，1H)，7.14(brd，1H)，7.25-7.6(m，8H).
采用實例80中所述的基本上相同的方法，但用下面所述的還原方法代替步驟E，制備了下列化合物 將連二亞硫酸鈉(13.0g，0.075mole)加入到肟1(1.28g，0.0048mole)在H2O(130ml)和THF(65ml)中的溶液中。將混合物攪拌2小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)稀釋，將產物萃取到乙酸乙酯中(2×150ml)。將有機萃取物合并、用Na2SO4干燥、過濾和濃縮，得到一種油狀物(約1.0g)。將該油進行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯洗脫，接著用10％甲醇/二氯甲烷，得到純的胺0.778g(64％)。1H NMR(DMSO)δ3.32(s，3H)，4.30(s，1H)，6.64(d，d，1H)，6.76(d，1H)，7.35(dt，1H)，7.58-7.74(m，3H)，7.88(m，1H).
實例84N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-呋喃基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-環己基丙酰胺m.p.168-169℃CHN元素分析C23H27N3O3計算值C，70.21；H，6.92；N，10.68實測值C，70.15；H，6.67；N，10.64實例85N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-呋喃基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺m.p.155-157℃CHN元素分析C24H20N3O3F3計算值C，63.29；H，4.432；N，9.23實測值C，63.22；H，4.44；N，9.07
實施例86N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(2-呋喃基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺m.p.132-133CCHN元素分析C23H19N3O3Cl2計算值C，60.54；H，4.20；N，9.21實測值C，60.62；H，4.07；N，9.07實例87N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(3-呋喃基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-環己基丙酰胺m.p.199-200℃1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.8(brm，3H)，2.38(t，2H)，3.42(S，3H)，5.55(brd，1H)，6.90(S，1H)，7.2-7.77(m，7H)實例88N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(3-呋喃基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺m.p.213-214℃1H NMR(CDCl3)δ2.71(dt，2H)，3.05(t，2H)，3.42(S，3H)，5.72(d，1H)，6.82(brS，1H)，7.2-7.7(m，11H)實例89N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-[2′-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)-苯基]-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺該標題化合物基本上按實例81所述方法制備。m.p.194-195℃CHN元素分析C30H28N4O3Cl2計算值C，63.95；H，5.01；N，9.94實測值C，63.70；H，5.01；N，9.96實例90N-[2，3，4，5-四氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-環己基丙酰胺 將含有10％Pd/C(50mg)的N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-環己基丙酰胺(50mg)甲醇(10ml)溶液在1大氣壓氫氣中攪拌18小時。將反應混合物過濾、濃縮和用二乙醚結晶得到21mg N-[2，3，4，5-四氫-1-甲基-2-氧代-5-異丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-環己基丙酰胺。元素分析C22H33N3O2計算值C，71.12；H，8.95；N，11.31實測值C，70.98；H，8.97；N，11.15m.p.114-115℃。
實例91N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺步驟A
將DMF二甲基縮醛(1.09ml)的甲苯(10ml)溶液滴加到CBZ-苯并二氮雜(250mg，0.776mmol)的甲苯(25ml)回流混合物中。將反應混合物回流5小時，然后冷卻并濃縮成油狀物。該油用乙醚調制得到白色固體(124mg)。1H NMR(CDCl3)δ2.50(s，3H)，3.42(s，3H)，5.12-5.20(m，3H)，6.62(d，1H)，7.25-6.4(m，7H)，7.5-7.6(m，2H).
步驟B 在室溫下用30％HBr/AcOH(0.8ml)處理上面得到的CBZ-胺-N-甲基酰胺(190mg)1小時。將反應混合物倒入到0℃乙醚(10ml)中，濾出固體。將固體物溶于10％NaOH水溶液(5ml)和CH2Cl2(10ml)中，將有機層分離、干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，得到一種油狀物(172mg，110％)。1H NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，3.05(brs，2H)，3.40(s，3H)，4.40 (s，
用類似于前面實例43所述方法制備了N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺。m.p.194-195℃CHN元素分析C20H19N3O2Cl2計算值C，59.42；H，4.74；N，10.39實測值C，59.50；H，4.74；N，10.441H NMR(CDCl3)δ2.49(brs，3H)，2.65(dt，2H)，3.05(t，2H)，3.42(s，3H)，5.35(d，1H)，71-7.6(m，8H).
實例92N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-[4，5-a]-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺 將三氟甲磺酸甲酯(22ml，0.198mmol)慢慢加入到N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-[2′-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)-苯基]-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)-丙酰胺(100mg，0.178mmol)的二氯甲烷溶液中。攪拌5分鐘后，加入溶于絕對乙醇(0.5ml)中的硼氫化鈉(7.6mg，0.20mmol)，在攪拌下反應30分鐘。將產物萃取到乙酸乙酯中，然后用硅膠柱色譜提純(60％乙酸乙酯/己烷)，得到30mg N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-[4，5-a]-(1-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ2.70(m，2H)，3.12(t，2H)，3.55(s，3H)，5.68(s，1H)，5.90(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.05(brd，1H)，7.1-7.5(m，9H)，7.85(d，1H).MSM+1-494.
實例93 3R-(+)-3-(苯硫基)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺將K2CO3(1.8g，13mmol)和苯硫酚(0.72g，6.5mmol)加入到攪拌著的3-溴丙酸(1.0g，6.5mmol)的DMF(20ml)溶液中。將該混合物加熱到50℃，保持1小時。混合物用200ml水稀釋，用2×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機物用100ml水和鹽水洗滌，用Ha2SO4干燥。經蒸發后得到1.52g無色油狀物，收集1.18g，用于NMR分析殘留DMF。
將上述的油狀物加入到30mlDMF中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.45g，12.8mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(1.73g，12.8mmol)。該混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(0.66g，2.6mmol)，在室溫下攪拌，反應-夜。反應混合物用200ml水稀釋，用2×150ml乙酸乙酯萃取。合并的有機物用1×100ml水洗滌，用Na2SO4干燥，然后蒸發。殘留物用硅膠進行色譜提純，用2％MeOH/CHCl3洗脫。收集純級分，蒸發。蒸出乙醚后得到770mg白色泡沫。元素分析C25H23N3O2S·0.05己烷計算值C，70.04；H，5.51；N，9.69.實測值C，69.91，H，5.40，N，9.78.實例94 3R-(+)-5-(甲硫基)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺往K2CO3(0.76g，5.5mmol)的水溶液中加入5-溴戊酸和甲硫醇鈉。混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用50ml水稀釋，用6N HCl酸化至pH＝0。用2×50mlEtOAc萃取，用Na2SO4干燥，蒸發后得到0.55g黃色油狀物。
將上面的油狀物加入到10mlDMF中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.30g，6.8mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.92g，6.8mmol)。再加入3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(0.85g，3.4mmol)，在室溫下攪拌反應-夜。反應混合物用100ml水稀釋，用2×50mlEtOAc萃取。合并的有機物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發后得到黃色油狀物。殘留物用硅膠進行色譜提純，用5050的乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脫。收集純級分，得到1.33g無色油狀物，取其中0.4g進行硅膠色譜提純，用2％MeOH/CH2Cl2洗脫。收集純級分，蒸去乙醚/乙烷，得到白色粉末，m.p.61-65℃。元素分析C22H25N3O2S·0.35H2O計算值C，65.76；H，6.45；N，10.46.實測值C，65.81；H，6.21；N，10.57.
實例95
N-氰基-N′-環己基甲基-N″-(1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基)哌用二苯基氰基carbonimidate(0.9g，3.7mmol)處理3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1g，3.7mmol)的乙腈(20ml)溶液，然后在室溫下攪拌30分鐘。加入環己基甲基胺(0.84g，7.4mmol)，在室溫下攪拌反應2小時。將反應混合物倒入到100ml0.1N HCl中，用3×100ml乙酸乙酯萃取。將有機層合并、用飽和碳酸氫鈉(50ml)溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物進行硅膠色譜提純，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.875g產物。分析的樣品用乙酸乙酯結晶。m.p.158-161℃。元素分析C25H28N6O計算值C，70.07；H，6.59；N，19.61.實測值C，70.05；H，6.59；N，19.64％.
實例96 N-(1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基)-4-(4-氯芐基)-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽步驟AN-叔丁氧羰基-4-(4-氯芐基)-4-哌啶羧酸的制備用雙三甲基甲硅烷基酰胺鋰溶液(220ml 1N THF溶液，220mmol)處理-60℃的N-Boc-3-異哌啶甲酸乙酯(51.4g，200mmol)的THF(1升)溶液。在-60℃攪拌5分鐘后，加入4-氯芐基氯(33.8g，210mmol)的THF(200ml)溶液，使反應溫熱到室溫。減壓蒸發脫除大部分THF(約800ml)。剩余物倒入到1升1N HCl中，用乙酸乙酯萃取2次，每次用800ml。將有機層合并，用飽和碳酸氫鈉(500ml)溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物進行硅膠色譜提純，用10％-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到的酯產物可直接使用。將這樣得到的物質溶于THF(100ml)和IPA(100ml)中，用350ml 10N NaOH處理。將該混合物加熱回流30小時。使反應混合物冷卻至室溫，然后倒在由碎冰(2升)、6N HCl(500ml)和飽和硫酸氫鉀(1升)組成的混合物上。所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，每次用1升。將有機層合并，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到52g產物。m.p.179-180℃，1H NMR CDCl3δ7.26(d，J＝8Hz，2H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.0-2.8(m，2H)，2.84(s，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)步驟BN-(1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基)-4-(4-氯芐基)-4-哌啶甲酰胺鹽酸鹽的制備由N-叔丁氧羰基-4-(4-氯芐基)-4-哌啶羧酸(1.48g，4.18mmol)3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1g，3.7mmol)、羥基苯并三唑(1.17g，8.66mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.49g，7.70mmol)、二異丙基乙基胺(0.53g，4.13mmol)，和DMF(10ml)組成的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入到1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉(50ml)洗滌1次，用飽和氯化鈉(50ml)洗滌1次，用無水硫酸鎂干燥、過濾、和減壓濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純，用25％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.34g產物酰胺，可直接使用。如此得到的物質溶于乙酸乙酯(50ml)中，鼓入HCl(g)氣，反應5分鐘。將反應混合物減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到1.13g淡黃色固體產物。m.p.190-195℃。元素分析C29H29ClN4O2·2HCl計算值C，60.68；H，5.44；N，9.76.實測值C，60.47；H，5.5；N，9.42％.
采用基本上如上面所述程序，但用N-Boc-3-哌啶甲酸乙酯代替N-Boc-3-異哌啶甲酸乙酯，制得下列化合物。
實例97
N-(1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基)-3-(4-氯芐基)-3-哌啶甲酰胺鹽酸鹽A+B異構體。異構體Am.p.205-210℃。元素分析C29H28ClN4O2·HCl·0.5 CH3CH2OH·0.8H2O計算值C，62.67；H，6.07；N，9.75.實測值C，62.69；H，5.94；N，9.42％.異構體Bm.p.200-205℃元素分析C29H28ClN4O2·HCl.·0.1CH3CH2OCOCH3·1.6H2O計算值C，61.39；H，5.96；N，9.74.實測值C，61.39；H，5.66；N，9.56％.
實例98 (+)-3-環己基-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(乙氧羰基甲基)丙酰胺在乙腈(100ml)中的3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(5.0g，18.8mmol)與溴乙酸乙酯(2.1ml，18.8mmol)混合，將碳酸氫鈉(4.0g)懸浮于該混合物中。將混合物攪拌、加熱回流2小時。然后讓反應冷卻至室溫，用150ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有機層，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用3∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到單烷基化產物(2.58g，39％)以及原料1，4-苯并二氮雜-2-酮和二烷基化產物。往3-環己基丙酸(1.0g，6.4mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入草酰氯(0.56ml，6.40mmol)和催化劑(N，N)-二甲基甲酰胺(2滴)。0.5小時后，加入該乙酸酯(2.25g，6.40mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，在攪拌下反應0.25小時。反應混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋，加入碳酸氫鈉水溶液(150ml)。水相再用二氯甲烷(2×100ml)萃取，將有機物合并，用硫酸鎂干燥，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到的泡沫用乙醚結晶，制得2.0g(64％)產物。m.p.120-122C，[α]d+0.63°(c＝0.79；MeOH)。元素分析C29H35N3O4計算值C，71.14；H，7.21；N，8.58.實測值C，71.13；H，7.13；N，8.75％.
用基本上如上面所述的方法，但用溴丁酸乙酯代替乙酸乙酯，制得了如下的化合物。
實例99 3-環己基-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(乙氧羰基丙基)丙酰胺m，p.103-105℃，[α]d0.00°c＝0.85MeOH。元素分析C31H39N3O4.·0.40molH2O計算值C，70.94；H，7.64；N，8.01.實測值C，70.91；H，7.44；N，8.12％.實例100 N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氨雜-3-基]-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]己酰胺在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1.33g，5.0mmol)與1-溴-2-(2-甲氧乙氧基)乙烷(1.35ml，5.0mmol)和三乙胺(1.0ml)混合。將該混合物攪拌、加熱回流4小時。然后讓反應混合物冷卻至室溫，用150ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將有機層合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到單烷基化產物(1.2g，65％)以及原料1，4-苯并二氮雜-2-酮和二烷基化產物。往單烷基化產物(1.2g，3.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入己酰氯(0.96ml，3.27mmol)，在攪拌下反應0.25小時。反應混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)。水相再用二氯甲烷萃取(2×100ml)，將有機相合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種油狀物，給出580mg(38％)產物。[α]d0.00°；c＝0.27；MeOH。元素分析C27H35N3O4.·0.80 mol H2O計算值C，67.56；H，7.69；N，8.75.實測值C，67.56；H，7.39；N，8.85％.
實例101 (+)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(5-羥基戊基)己酰胺在乙腈(40ml)中的3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1.33g，5.0mmol)與5-氯戊醇-1(0.61g，5.0mmol)混合，將碳酸氫鈉(2.0g)懸浮于該混合物中。將混合物攪拌、加熱回流12小時。然后讓反應混合物冷卻至室溫，用100ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。將有機層合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶49的甲醇/氯仿洗脫，得到單烷基化產物(1.1g，62％)以及原料1，4-苯并二氮雜-2-酮和二烷基化產物。往單烷基化產物(0.50g，1.42mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入己酰氯(0.20ml，1.42mmol)，在攪拌下反應0.25小時。反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)。水相用二氯甲烷萃取(2×75ml)，將有機物合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種泡沫，給出360mg(64％)產物。泡沫，[α]d+8.36°(c＝0.61；MeOH)元素分析C27H35N3O2.·0.25molH2O計算值C，71.42；H，7.88；N，9.25.實測值C，71.47；H，7.89；N，9.12％.
實例102
(+)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(乙氧羰基戊基)己酰胺在乙腈(40ml)中的3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(1.33g，5.0mmol)與6-溴己酸乙酯(0.89ml，5.0mmol)混合，將碳酸氫鈉(2.0g)懸浮于該混合物中。將混合物攪拌、加熱回流10小時。然后讓反應混合物冷卻至室溫，用100ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。將有機層合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物進行色譜提純，用1∶49甲醇/氯仿洗脫，得到單烷基化產物(0.56g，28％)以及原料1，4-苯并二氮雜-2-酮和二烷基化產物。往單烷基化產物(0.56g，1.37mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入己酰氯(0.19ml，1.37mmo)，在攪拌下反應0.25小時。反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)。水相再用二氯甲烷萃取(2×75ml)，將有機物合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑，所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種泡沫，給出0.40g(58％)產物。m.p.59-65C，[α]d(+)52.7°(c＝0.48MeOH)元素分析C30H39N3O4.·0.20molCH2Cl2計算值C，69.4；H，7.6；N，8.04.實測值C，69.44；H，7.68；N，7.71％.
用基本上如上面所述的方法，但用溴乙酸乙酯代替6-溴己酸乙酯，制得了如下的化合物。
實例103 (+)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(乙氧羰基甲基)己酰胺泡沫，[α]d+2.04°(c＝0.98MeOH)。元素分析C26H31N3O4計算值C，69.47；H，6.95；N，9.35.實測值C，69.41；H，7.03；N，9.26％.實例104 (+)-3-環己基-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(羥甲基)丙酰胺將(+)-3-環己基-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]丙酰胺(2.0g，5.0mmol)溶于THF(30ml)中，冷卻到0℃，加入氯化甲基鎂(3M，2.0ml)。0.25小時后，加入多聚甲醛(0.1 5g，10mmol)，讓混合物溫熱至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)。水相再用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，將有機物合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種泡沫(0.80g，37％)。泡沫，[α]d+124°(c＝0.69MeOH)。元素分析C26H31N3O3計算值C，72.03；H，7.21；N，9.69.實測值C，71.66；H，7.08；N，9.78％.
用基本上如上面所述的方法，以(+)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]己酰胺為起始原料制得了下面的化合物。
實例105
(+)-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(羥甲基)己酰胺m.p.154-156℃，[α]d+190．8°(c＝0.24；MeOH)。元素分析C23H27N3O3·0.30 mol H2O計算值C，69.26；H，6.97；N，10.53．實測值C，69.29；H，6.81；N，10.6％．實例106 (+)-3-環己基-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(四唑基甲基)丙酰胺將(+)-3-環乙基-N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-N-(羥甲基)丙酰胺(0.678，1.56mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后加入四唑(0.338，4.7mmol)和N，N-二異丙基-二芐基-氨基磷酸酯(1.078，3.1mmol)。2小時后，混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取(3×100ml)。將有機層合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到兩種成分的異構體a(65mg，9％)和b(56mg，7.5％)。異構體Am.p.96-98℃，[α]d+188.9°(c＝0.19MeOH)。元素分析C27H31N7O2·0.30molTFA計算值C，63.78；H，6.07；N，18.86.實測值C，63.7；H，6.12；N，18.76％.異構體Bm.p.92-95℃，[α]d+81.3°(c＝0.31；MeOH)。元素分析C27H31N7O20.35摩爾TFA計算值C，63.31；H，6.01；N，18.66.實測值C，63.35；H，6.02；N，18.74％.實例107 3R-(+)-3-(芐氧羰基氨基)-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜將氯甲酸芐酯(1.2ml，8.3mmol)加入到3-(R)-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮(2.08，7.5mmol)在0℃的二氯甲烷(45ml)的攪拌著的溶液中，讓反應溫熱到室溫。反應混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)萃取。水相用二氯甲烷萃取(2×100ml)，將有機物合并，用硫酸鎂干燥，重力過濾，真空脫除溶劑。所得油狀物在硅膠上進行色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色泡沫(3.08，99.7％)。[α]d+57.5°(c＝1.17MeOH)。元素分析C24H20N3O3·0.70摩爾H2O·0.15摩爾CHCl3計算值C，67.62；H，5.06；N，9.8.實測值C，67.6；H，5.02；N，9.75％.
基本上按實例81所述的方法，制備了下列化合物。
實例108N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-乙基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺m.p.156-158℃CHN元素分析C21H21Cl2N3O2·0.5H2O計算值C，59.02；H，5.19；N，9.83.實測值C，58.99；H，4.89；N，9.88.
實例109N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-權丁基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺m.p.170-171℃CHN元素分析C23H25Cl2N3O2·0.7H2O計算值C，60.18；H，5.80；N，9.16.實測值C，60.17；H，5.30；N，9.30.
實例110N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-[4′-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺m.p.188-190℃CHN元素分析C30H28N4O3Cl2計算值C，63.95；H，5.01；N，9.94.實測值C，63.96；H，5.02；N，10.08.
實例111N-[2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-(4-甲氧基苯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基]-3-(2，4-二氯苯基)丙酰胺m.p.188-189℃CHN元素分析C26H23Cl2N3O3·0.45H2O計算值C，62.91；H，4.67；N，8.47.實測值C，61.89；H，4.78；N，8.33.
權利要求
1.一種治療心律失常的方法，該方法包括對需要這種治療的患者施用有效量的結構式如下的化合物 其各非對映體、對映體及其混合物，或其藥物上可接受的鹽，其中A是1)噻吩并，2)吡啶并，或3)苯并，可以是未取代的或被-NH2、-NHSO2(C1-3烷基)、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的X是1)＝O，2)＝S，3)＝N-NH24)＝N-OH或5)＝H2Y是1)＝O，2)＝N-CN或3)＝H2Z是1)C1-6亞烷基，可為直鏈或支鏈，且可以是未取代的或被苯基或螺哌啶取代的，2)C2-4亞鏈烯基，可為直鏈或支鏈，3)-(CH2)m-W-(CH2)n-，其中m和n獨立地是0、1、2、3或4，W是-O-、-S-或-NH-，4)4-(5-甲基異噁唑-3-基)，5)C3-6亞環烷基，或6)單鍵；p是0或1R1是1)苯基，可以是未取代的或被1個或2個選自下列的取代基取代的a)-NO2b)-Cl、Br、F、或I，c)-CF3，d)-C1-3烷基，e)-C1-3烷氧基，f)-CN，g)亞甲二氧基，2)C5-7環烷基3) 4)5-10元的單或雙雜環基，其中有1個或2個元素是硫，氮或氧，其余為碳，例如2-噻吩基、2-呋喃基、2-吲哚基、2-喹喔啉基或2-(2，3-二氫苯并呋喃基)，5)甲基，或6)2，3-二氫化茚-5-基R2是1)苯基，可以是未取代的或被C1-3烷氧基或4，4-二甲基噁唑啉-2-基取代的，2)C1-4烷基，可為直鏈或支鏈，且可以是未取代的或被C1-3烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷氧基取代，3)C5-7環烷基，4)2-或3-呋喃基，5)1-甲基哌啶-2-基，或6)如果R2是苯基，則苯基的2-位可以通過一個羰基連接到該二氮雜環的4-位氮上，且4-氮和5-碳之間的雙鍵變成單健；R3是1)氫或2)C1-3烷基，可以是未取代的或被-N(CH3)2、OH、-CF3取代的，或3)-CF3R4是1)氫，2)C1-6烷基，其碳原子鏈可被1個或2個不相鄰的氧原子隔開，且可以是未取代的或被C1-3烷氧羰基、-OH或 取代的，或3)四唑-5-基；R5是氫或氧，或連接到R2上形成下面的部分結構 ……所表示的鍵是1)當p是0時，或當p是1，且R5是氧時，表示雙鍵，或2)當R5是氫，或R5連接到R2上形成下面的部分結構時，表示單鍵
2.權利要求1的治療方法，其中A是苯并；X和Y是氧；R3是甲基R4是氫；和R2是C1-6烷基。
3.權利要求2的治療方法，其中該化合物選自下表中所列的那些化合物表 R1R22，4-二氯苯基-CH32，4-二氯苯基-C2H32，4-二氯苯基-t-Bu4-CF3Ph i-C3H7環己基 i-C3H72，4-二氯苯基i-C3H7
4.權利要求1的治療方法，其中A是苯并X和Y是氧R3是甲基R4是氫；和R2是苯基。
5.權利要求4的方法，其中該化合物是 其中Z是C1-5亞烷基或一個鍵，R1是苯基，被-Cl、-Br、-I、-F，或-CF3取代的苯基，或R1是環己基。
6.權利要求5的方法，其中該化合物選自下表中所列的那些化合物ZR1-(CH2)2- 2，4-二氯苯基-(CH2)2- 4-ClPh-(CH2)2- 2，4-二氟苯基-(CH2)2- 2-ClPh-(CH2)2- 4-CF3Ph-CH2- 4-CF3Ph-(CH2)2- 3-CF3Ph-(CH2)2- 2-CF3Ph-(CH2)2- 環己基-環己基-(CH2)3- 環己基-CH2- 環己基-(CH2)2- Ph-CH2- Ph-(CH2)2- 4-NCPh-(CH2)2- 3-ClPh-(CH2)3- Ph-(CH2)2- 3-NCPh-(CH2)2- 2-噻吩基
7.權利要求4的方法，其中該化合物的結構式如下 其中Z是C2-4亞鏈烯基，R1是苯基或被-Cl、-Br、-F、-I、-CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基或亞甲二氧基取代的苯基。
8.權利要求7的方法，其中該化合物選自下表中所列的那些化合物Z R1-CH＝CH-4-NO2Ph-CH＝CH-2，4-二氯苯基Z R1-CH＝CH-3-ClPh-CH＝CH-2-ClPh-CH＝CH-2，4-二氟苯基-CH＝CH-2，6-二氯苯基-CH＝CH-4-CF3Ph-CH＝CH-2-BrPh-CH＝CH-4-IPh-CH＝CH-4-BrPh Ph-CH＝CH-Ph-CH＝CH-3，4-二氯苯基-CH＝CH-4-CH3Ph-CH＝CH-4-CH3OPh-CH＝CH-3，4-亞甲二氧基苯基-CH＝CH-3-BrPh
9.權利要求1的方法，其中Z是-NH-。
10.權利要求9的方法，其中該化合物選自下表中所列的那些化合物 A R1R2R3R4Y苯并3-CH3PhPh HO苯并2，4-二氯苯基Ph -CH3HO苯并3-CH3Ph n-C3H7H O苯并-CH2環己基 Ph -CH3H ＝N-CN苯并3-CH3PhPh -CH3H O苯并5-(2，3-二 Ph HO氫化茚基)Ph-CH3H O
11.一種化合物，選自由下列表中所列化合物構成的組
12.一種含有藥物上可接受的載體和有效量的權利要求11的化合物的藥物配方。
13.一種結構式如下的化合物 其中Z是C1-6亞烷基或一個鍵，R1是苯基，被-Cl、-Br、-I、-F、-CN或-CF3取代的苯基，或R1是環己基。
14.權利要求13的化合物，其中該化合物選自下表中所列的那些化合物Z R1-(CH2)2- 2，4-二氯苯基-(CH2)2- 4-ClPh-(CH2)2- 2，4-二氟苯基-(CH2)2- 2-ClPh-(CH2)2- 4-CF3Ph-CH2- 4-CF3Ph-(CH2)2- 3-CF3Ph-(CH2)2- 2-CF3Ph-(CH2)2- 環己基- 環己基-(CH2)3- 環己基-CH2- 環己基-(CH2)2- Ph-CH2- Ph-(CH2)2- 4-NCPh-(CH2)2- 3-ClPh-(CH2)3- Ph-(CH2)2- 3-CNPh-(CH2)2- 2-噻吩基
15.結構式如下的權利要求14的化合物
16.一種結構式如下的化合物 其中Z是C2-4亞烷基，R1是苯基或被-Cl、-Br、-F、-I、-CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基或亞甲二氧基取代的苯基。
17.權利要求16的化合物，選自下表中所列的那些化合物L Z R1735，801-CH＝CH-4-NO2Ph735，821-CH＝CH-2，4′-二氯苯基735，865-CH＝CH-3-ClPh735，868-CH＝CH-2-ClPh735，875-CH＝CH-2，4-二氟苯基735，894-CH＝CH-2，6-二氯苯基735，896-CH＝CH-4-CF3PhL Z R1738，048-CH=CH-2-BrPh738，052-CH=CH-4-IPh738，067-CH=CH-4-BrPh366，333 Ph735，800-CH=CH-3，4-二氯苯基735，822-CH=CH-4-CH3Ph735，826-CH=CH-4-CH3OPh742，192-CH=CH-3，4-亞甲二氧基苯基738，049-CH=CH-3-BrPh
l8.結構式如下的權利要求17的化合物
l9.結構式如下的權利要求l7的化合物
20.結構式如下的化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中R1是1)苯基，可以是未取代的或被一個或兩個選自下列的取代基取代的，a)-NO2b)-Cl、Br、F、或-I，c)-CF3，d)-C1-3烷基，e)-C1-3烷氧基，f)-CN，和g)亞甲二氧基，或2)C5-7環烷基；和R2是C1-6烷基。
21.權利要求20的化合物，該化合物選自由下列表中所列的那些化合物構成的組R1R22，4-二氯苯基-CH32，4-二氯苯基-C2H52，4-二氯苯基-t-Bu4-CF3Ph i-C3H7環己基 i-C3H72，4-二氯苯基i-C3H全文摘要
在3-位上具有酰胺或脲官能的苯并-(1，5)-二氮雜衍生物可用于治療心律失常。這類化合物具有通式(I)和(II)的結構。
文檔編號C07D471/04GK1142184SQ94194856
公開日1997年2月5日 申請日期1994年11月21日 優先權日1993年11月22日
發明者J·J·巴德溫, D·A·克拉里蒙, J·M·埃利奧特, N·利弗頓, D·C·雷米, H·G·塞爾尼克 申請人:麥克公司