專利名稱：萘啶酮羧酸鹽的制備方法和中間體的制作方法
背景技術：
本發明涉及化學式如下的萘啶酮(naphthyridone)抗菌素7-(1α，5α，6α)-(6-氨基-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸的藥學上可接受酸鹽的新制備方法和中間體， 其中R1H是藥學上可接受的酸，選自R4SO3H、R4PO3H和YH，其中，R4選自(C1-C6)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C1-C6)烷基；和Y選自Cl、SO4、HSO4、NO3、HPO3H和PO4。
分別公布于92年11月17日和93年7月20日的美國專利NO.5,164,402和5,229,396報導了上述萘啶酮抗菌素的抗菌活性，其公開內容全部引入本文作為參考。上述專利的轉讓與本申請一致。
發明概述本發明的第一個實施方案涉及下式化合物的制備方法， 其中R1H是藥學上可接受的酸，選自R4SO3H、R4PO3H和YH，其中，R4選自(C1-C6)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C1-C6)烷基；和Y選自Cl、SO4、HSO4、NO3、HPO3H和PO4，包括將下式化合物 其中R2是(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或氫，R3是NO2或NH2；a)當R3是NH2時，用式R1H(定義如上)化合物處理；或者b)當R3是NO2時，在式R1H(定義如上)化合物存在下用還原劑處理。
本發明還涉及R3為NH2、R2定義如上的式II化合物的制備方法，即通過R3為NO2的式II化合物，在式R1H(R1H定義如上)化合物存在下用還原劑處理得到。
在另一實施方案中，本發明涉及R3為NO2的式II化合物的制備方法，它包括將下式化合物 用下式化合物處理， 其中R2定義如上，J是適當的離去基團。
依照本發明的另一實施方案，式IV化合物通過下式化合物 其中R選自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述芳基可被一種或幾種獨立選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代或不取代，用N-脫烷基化試劑處理來制備。優選R為苯基或氫。式V化合物通過下式化合物 其中R定義如上，用還原劑處理制備得到。式VI化合物通過下式化合物 其中R定義如上，在堿存在下，用式X-CH2-NO2化合物處理制備得到，其中X為適當的離去基團。堿優選1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶。
本發明的另一實施方案涉及式I化合物的制備方法，它包括以下幾步a)在堿性條件下，將式VII化合物用式X-CH2-NO2(其中X是離去基團)處理生成式VI化合物，然后將式VI化合物用還原劑處理生成式V化合物；b)將式V化合物用脫烷基化試劑處理生成式IV化合物；c)將式IV化合物用下式化合物處理，生成R3為NO2的式II化合物， 其中R2定義如上，J是適當的離去基團；和
d)在催化劑或金屬和式R1H(定義如上)酸存在下，將R3為NO2的式II化合物用含氫還原劑處理，i)當氫化作用在酸R1H存在下進行時，生成式I化合物；R1H如上所定義，或R1H是式YH或R4SO3H化合物，其中Y和R4定義如上；或ii)生成R3為NH2的式II化合物，然后將所述化合物用式R1H化合物或式R4CO2H化合物處理，生成式I化合物，這里的R1H可同于或不同于還原步驟的R1H，R4的定義如上。
本發明的另一實施方案涉及下式化合物， 本發明的另一實施方案涉及下式化合物， 其中R2定義如上。
本發明的另一實施方案涉及下式化合物， 其中R2定義如上。
本發明所用的名詞“鹵素”指適用的氟、氯、溴或碘。
本發明所用的名詞“烷基”包括直鏈烷烴，當碳原子達兩個以上時，包括支鏈烷烴和環烷烴及直鏈或支鏈烷烴與環烷烴兼而有之。
本發明的詳述本發明方法和本發明化合物的制備由以下反應路線說明。除非另有說明，在反應路線和討論中出現的以下取代基R、R1H、R2、R3和X的定義如上。
反應路線
上述反應路線說明了式I萘啶酮抗菌素鹽的制備方法、用于所述制備方法的新中間體及制備所述中間體的方法。
參照上述路線，在堿存在下，化合物1與式X-CH2-NO2化合物(其中X是適當的離去基團，如氯和溴)反應生成相應的化合物2。這一反應通常在惰性、極性、非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、或二甲基乙酰胺(DMAC)，醚類溶劑如乙醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃(THF)或芳香族溶劑如任意氯代的苯或甲苯中進行，優選甲苯。適當的反應溫度范圍在約-78℃至約80℃之間，優選約0℃至約-20℃。堿最好是最后加入。適當的堿包括碳酸鹽類堿，例如碳酸鉀或碳酸鈉，磷雜因酰胺類堿如2-叔丁基亞胺基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氫化-1，3，2-二氮雜-磷雜因，和胺類堿如三乙胺、胍、二異丙基乙胺、四甲基胍、1，8-二氮雜雙環-〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環-〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)和1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶。優選胺類堿，尤其是1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶。
在惰性醚溶劑中還原化合物2生成相應的化合物3。適當的還原劑包括甲硼烷、硼氫化鈉和三氟化硼·乙醚配合物。用于還原反應的惰性醚溶劑包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二異丙醚、二甲硫醚、DMSO、乙醚和THF。還原劑優選甲硼烷，溶劑優選THF或乙醚。還原反應通常在約25℃至約90℃溫度范圍內進行，在THF中優選約25℃-65℃，最優選25-45℃。美國專利NO.5,256,791描述了該方法，將其并入本文作為參考。
將R為(C1-C5)烷基或(C6-C10)芳基的化合物3通過a)當R是(C6-C10)芳基時，用氫或α-氯乙基氯甲酸酯處理；或b)當R是(C1-C6)烷基時，用α-氯乙基氯甲酸酯處理，轉化為化合物4。
當R是(C6-C10)芳基時，氫解還原除去化合物3的RCH2基團通常是在約10psi至約2000psi氫氣壓力范圍內(優選約14-60psi)；在貴金屬催化劑存在下，例如鈀、鉑、銠或它們的鹽(優選碳上鈀或氫氧化鈀)；在約20℃-80℃溫度范圍內(優選約25℃)；在(C1-C6)烷基醇溶劑中(優選甲醇)，將所述化合物與氫氣反應來完成。
將化合物4轉化為化合物5是通過將其與下式化合物反應來完成， 其中R2定義如上，J是適當的離去基團如氯和溴。離去基團優選氯或溴，最優選是氯。
有無溶劑存在反應都可進行。在反應條件下如若使用溶劑，就必須使用惰性溶劑。適當的溶劑包括乙腈、四氫呋喃、乙醇、氯仿、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、吡啶、水、或上述溶劑的混合物。
反應溫度通常在約20℃至約150℃之間。
反應最好是在酸受體如無機堿或有機堿存在下進行，無機堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，有機堿如叔胺類中的三乙胺、吡啶或甲基吡啶。
在含水非質子傳遞溶劑如乙腈或DMF存在下，通過與金屬和式R1H(R1H定義如上)酸反應，將化合物5轉化為化合物6。鋅為優選金屬。適當的酸包括無機酸如鹽酸和硫酸，和有機酸如磺酸類中的甲磺酸、三氟甲磺酸和對-甲苯磺酸，優選甲磺酸或鹽酸。反應通常在含水(C1-C6)烷基醇溶劑中如乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇(優選乙醇)，在約0℃至約80℃溫度范圍內(優選25℃)進行。
另外，還可在阮內鎳或貴金屬催化劑存在下，通過與氫反應將化合物5轉化為化合物6，阮內鎳是優選催化劑。
氫化反應通常在含水混合溶劑中進行。適當的溶劑包括(C1-C6)烷基醇如乙醇、甲醇、1-丙醇和2-丙醇；與水混溶的非質子傳遞溶劑如DMF、THF、二甲基乙酰胺、二噁烷和(C1-C6)烷基醚。氫壓范圍在約14至約100psi之間，優選約40至約60psi，溫度范圍在約15℃至約80℃之間，優選約20至約30℃。
在含水介質中，通過與式R1化合物反應，將化合物6轉化為化合物7。
另外，在含水介質中，通過與金屬和式R1H(定義如上)酸反應可直接將化合物5轉化為化合物7。優選金屬是鋅，優選酸是甲磺酸。
酸部分是式R4CO2H或R1H化合物(R4和R1H定義如上)的藥學上可接受酸的加合鹽按常規方法制備，將游離堿形式化合物1的溶液或懸浮液用大約一化學當量的藥學上可接受酸處理。一些常見的濃縮和重結晶技術可用于鹽的分離。適當的酸包括乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、肉桂酸、富馬酸、膦酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸和磺酸。
式I抗菌化合物和可用本發明方法和中間體合成的有關的氮雜雙環萘啶酮羧酸抗菌素適用于治療患有細菌感染的動物及人。它們適用于治療廣譜細菌感染，尤其適合治療革蘭氏陽性菌株的感染。
式I化合物可以單獨使用，但通常是與按照給藥途徑和標準藥物實踐選擇的藥物載體混合使用。例如，它們可以口服，以含賦形劑如淀粉或乳糖的片劑、單用膠囊或與賦形劑合用的膠囊、酏劑或含調味劑或著色劑的懸濁液形式使用。對動物進行治療時，可將它們以約5至約5000ppm的濃度混于動物料或飲水中，優選濃度范圍為約25至約500ppm。它們還可以胃腸外注射，例如，肌內、靜脈內或皮下注射。對于胃腸外投藥，最好是以無菌水溶液形式使用，該水溶液含有一些其它溶質，例如用以維持溶液等滲的足量的鹽或葡萄糖。在治療動物時，式I化合物肌內或皮下投藥劑量藥圍為約0.1至約50mg/kg/天，優選約0.2至約10mg/kg/天，可以每天一次投藥或均分三次投藥。
本發明還提供包含抗菌有效量的式I化合物及藥學上可接受的稀釋劑或載劑的藥物組合物。
本發明化合物可用于治療人體細菌疾病，可以口服，也可以胃腸外投藥，口服劑量在約0.1至500mg/kg/天之間，優選0.5-50mg/kg/天，一次性投藥或分為3次投藥均可。對于肌內或靜脈內投藥，劑量在約0.1-200mg/kg/天，優選0.5-50mg/kg/天。肌內投藥可一次性完成或均分3次完成，靜脈內投藥包括連續點滴方式。本領域的技術人員將根據治療對象的重量、病況及特殊投藥方式決定具體的治療方案。
根據由E.Steers等人在Antibiotics and Chemotherapy，9，307(1959)中所描述的標準體外細菌試驗方法即Steer復制因子技術所做的試驗表明本發明化合物具有抗細菌活性。
下面舉例說明本發明方法和化合物。但是應知道以下實施例的具體內容不限制本發明。
實施例1(1α，5α，6α)-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環〔3.1.0〕-己烷用氮氣清洗裝有懸式攪拌器、溫度計、滴液漏斗、冷卻浴、冷凝器、出口計泡器和氮氣入口的22L的容器。然后在氮氣清洗過的容器內裝入N-芐基馬來酰亞胺(500gm，2.67moles)、甲苯(12L)、溴硝基甲烷(751gm，90％，4.83moles)和粉狀分子篩(2020gm)，于約10至15℃內攪拌。然后將漿狀物逐滴與1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶(DMTHP)(616gm，5.49moles)反應3小時。加入DMTHP導致大量焦油的生成，并被收集在分子篩上。加熱反應混合物至25℃，然后攪拌60-90分鐘。用大的布氏漏斗收集分子篩，并用2L甲苯洗滌兩遍。濾液再用750ml 2M HCl洗滌3次。向配有回流裝置的22L容器中加入濾液和Darco(商標)KBB(50gm)。加熱混合物至60-70℃，攪拌1小時，然后將其冷卻至25℃，在用Celite(商標)預鋪的布氏漏斗上過濾，殘余物用500ml甲苯洗滌兩次。在配有懸式攪拌器、溫度計、真空施加口、蒸餾頭、冷凝器和22L接受器的12L圓底燒瓶中于真空下蒸發碳處理過的濾液。到還剩有2至3L濃縮液時真空蒸發結束。濃縮后的溶液慢慢地用4L 2-丙醇處理。繼續共沸真空蒸餾(25)直至不再有甲苯為止(其標志是溫度升高10℃)。收集橙黃色固體于多孔漏斗上，用500ml 2-丙醇洗滌兩次，然后于40真空干燥。產量175.38gm(26.7％)，熔點108-112。對比于真實樣品，HPLC測定的純度為89-96％。1HNMR(CDCl3)δ7.3(s，5H)，4.55(s，2H)，4.45(s，1H)，3.36(s，2H)。
實施例2(1α，5α，6α)-6-硝基-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷鹽酸鹽向配有冷凝器、懸式攪拌器和滴液漏斗的250ml 3頸圓底燒瓶中加入1，2-二氯乙烷(115ml)、(1α，5α，6α)-3-芐基-6-硝基-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷[按美國專利NO.5,256,791實施例2(引入本文作為參考)的方法、由實施例1的標題化合物制備得到〕(25.1g，115mmol)。冷卻溶液至0至5℃，用α-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)(25.3g，177mmol)處理20分鐘。加熱反應混合物至50到55℃并保持2到3小時(反應的完成由TLC測定)。旋轉蒸發除去溶劑和過量的ACE-Cl。將所得的黑色殘余物溶解于甲醇(100ml)，然后加熱至約55到60，保持3個小時。冷卻所得的漿狀物至室溫，再粒化18個小時。然后將漿狀物用濃鹽酸(10ml，115mmol)逐滴處理，攪拌1.5小時。抽濾分離得到產物，用氯仿(25ml)洗滌濾餅，然后真空干燥。產量9.99g，60mmol(53％)，熔點170-180(分解)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.8(brs，2H)，4.9(s，1H)，3.5(m，4H)，2.9(S，2H)。
實施例37-(〔1α，5α，6α〕-6-硝基-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯向配有懸式攪拌器、冷凝器和溫度計的500ml 3頸圓底燒瓶中加入乙腈(190ml)、7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(19.07g，50mmol)、實施例2標題化合物(9.88g，60mmol)和三乙胺(15.3g，151mmol)。加熱回流(82℃)混合物，攪拌6.5小時，反應的完成由TLC測定(3∶2乙酸乙酯∶己烷，UV)。將所得的漿狀物冷卻至室溫，用水(115ml)處理，然后于0至5℃粒化漿狀物1小時。用多孔漏斗收集白色固體形式的產物，以1∶1 CH3CN∶水(50ml)洗滌，然后于40℃真空干燥。產量21.17g，44.6mmol(89.2％)。
m.p.245-250℃.1HNMR(CDCl3)δ8.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.4(m，2H)，7.05(m，1H)，4.35(q，2H)，4.1(s，1H)，3.95(m，2H)，3.65(m，2H)，2.75(m，2H)，1.35(t，3H)。
實施例47-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯A.向配有冷凝器、溫度計和懸式攪拌器的250ml 3頸圓底燒瓶中加入實施例3的標題化合物(10.0g，21.1mmol)、乙腈(50ml)、水(50ml)和鋅屑(6.9g，105.5mmol)。將灰色漿狀物用甲磺酸(70％，25.5ml，241mmol)處理，反應放熱使溫度升至40℃。加熱橙黃色反應混合物至50-55并保持3小時(HPLC測定反應的完成)。冷卻混合物至室溫，用水(100ml)和Celite(商標)(1g)處理，攪拌15分鐘。在用Celite預鋪的漏斗過濾漿狀物得到深琥珀色溶液。用50％NaOH水溶液堿化上述溶液至PH＝10.1。將橙黃色漿狀物用二氯甲烷(250ml)處理，然后過濾除去不溶物。抽干有機層得到粗產品(2.57g，27.4wt％)。將粗產品的樣品(0.55g)在硅膠柱上進行層析，用50ml乙酸乙酯洗脫7次，50ml甲醇洗脫13次。將最后五份合并在一起，濃縮后得到純的標題化合物(0.14g，27.2％柱回收率)。總產率(5.73％)。用HPLC(對照真空樣品)和FAB MS〔M＋H〕+＝445鑒定產物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.8(d，1H)，7.35(m，1H)，7.05(m，2H)，4.35(q，2H)，3.6(brs，2H)，3.5(brs，2H)，2.05(s，1H)，1.57(s，2H)，1.51(s，2H)，1.39(t，3H).
B.向裝有Peteric Ltd.Pressflow(商標)氣體控制器(150I型)的600ml Parr(商標)反應器中，放入實施例3的標題化合物(2.04g，4.3mmol)、阮內鎳〔A-4000，Activated Metals andChemicals Inc.，Seviorille，TN〕(1.44g濕重)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml)和水(20ml)。密封反應器，用氮(35psi)清洗兩遍，再通入氫(50psi)，45分鐘內加熱至約40至45℃，然后將壓力升至57psi，保持24小時。冷卻反應混合物至室溫，用氮清洗，由TLC(89 CHCl310甲醇1NH4OH)檢測反應是否完成。在用Celite預鋪的漏斗上收集催化劑，再用水(25ml)洗滌。濾液加水(40ml)后，用100ml乙酸乙酯萃取三次，然后濃縮乙酸乙酯層至100ml，再用水(100ml)萃取以除去殘余的DMF。旋轉蒸發乙酸乙酯層至干。粗產物產量1.36g(71.1％)。HPLC純度鑒定(76.5％)。純品產率(54％)。用HPLC鑒定產物(對照真實樣品)。1NMR數據與上述A部分產物的數據相同。
C.在反應器中放入實施例3的標題化合物(10.0g，21.1mmol)、阮內鎳(4.3g濕重)、四氫呋喃(THF)(180ml)和水(40ml)后，重復B部分操作。密封反應器，用氮(35psi)清洗兩次，然后充入氫(50psi)，于25-29℃攪拌2.5小時(直到停止攝取氫為止)。用氮清洗反應器，用TLC(89CHCL310甲醇1NH4OH)檢測反應是否完成。在用Celite預鋪的漏斗上過濾除去催化劑，濾餅用THF(20ml)洗滌兩次。旋轉蒸發除去THF得到淡黃色漿狀物。向漿狀物中加入乙醇(25ml)，然后于20-25℃粒化30分鐘。用布氏漏斗分離產物。產物重量7.56g(80.6％)。HPLC純度鑒定(97.1％)。純品產率(78.3％)。用HPLC鑒定產物(對照真實樣品)。1HNMR數據與A部分數據相同。第二次回收產物0.7g(7.5wt％產率)，但由1HNMR測定的純度較低。
實施例57-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶酮-3-羧酸，甲磺酸鹽A.向裝有冷凝器、溫度計和懸式攪拌器的200ml 3頸圓底燒瓶中放入實施例4的標題化合物(1.54g，3.46mmol)和水(25ml)。將白色漿狀物用70％含水甲磺酸(5.25，38.4mmol)處理，并加熱至45-50℃。原料慢慢溶入溶液中，攪拌混合物18小時(TLC鑒定反應是否完成)。冷卻混合物至室溫，抽濾分離產物。產量1.48g(83.5％)。HPLC％純度(對照真實樣品)96.1％。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.85(s，1H)，8.17(brm，2H).8.11(d，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.37(m，1H)，3.67(brs，3H)，2.45(s，1H)，2.37(s，4H)，2.08(s，2H).
B.向裝有冷凝器、懸式攪拌器和滴液漏斗的100ml 3頸圓底燒瓶中裝入實施例3的標題化合物(1.01g，2.13mmol)、鋅(0.70g，10.7mmol)、乙腈(20ml)和水(20ml)。加熱灰色漿狀物至50℃，用5ml 70％甲磺酸(3.3g，24mmol)水溶液處理。由HPLC定時監測反應是否完成(23小時)。加熱反應溶液至80-85℃，然后用另外70％甲磺酸(2.6g，19mmol)水溶液處理以完全水解酯(HPLC)。冷卻反應混合物至室溫，用水(250ml)處理生成褐色漿狀物。過濾漿狀物，再向濾液加入500ml水。通過旋轉蒸發除去乙腈而濃縮所得溶液。向濃縮液中加入2-丙醇(50ml)，然后蒸發至干。將殘余物用水(50ml)和丙酮(50ml)處理得到棕褐色漿狀物，過濾漿狀物除去不溶部分。冷卻濾液至0-5℃，產物結晶，得到標題化合物的黃色晶體(105mg，10.5％產率)。HPLC(20％CH3CN80％PH2的50mM H3PO4；270nm，1.00mL/分；Zorbax(商標)RX C185μ4.6mm×15cm)與標題化合物的標準樣品對照，證實本產物結構。用標題化合物真實樣品進行HPLC示蹤實驗證明本實施例的產物即標題化合物。本產物的1HNMR數據與上述A部分產物的數據相同。
權利要求
1.下式化合物的制備方法 其中R1H是藥學上可接受的酸，選自R4SO3H、R4PO3H和YH，其中，R4選自(C1-C6)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C1-C6)烷基；和Y選自Cl、SO4、HSO4、NO3、HPO3H和PO4。 其中R2是(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或氫，R3是NO2或NH2；a)當R3是NH2時，用式R1H(R1H定義如上)化合物處理；或b)當R3是NO2時，在式R1H(R1H定義如上)化合物存在下，用還原劑處理。
2.權利要求1的方法，其中R2定義如上，R3是NH2的式II化合物通過R3為NO2的式II化合物用還原劑處理而制得。
3.權利要求2的方法，其中還原劑是氫氣。
4.權利要求3的方法，其中還原劑是金屬和式R1H酸的混合物，R1H的定義如上。
5.權利要求4的方法，其中金屬是鋅，酸選自HCl和甲磺酸。
6.權利要求5的方法，其中酸是甲磺酸。
7.權利要求2的方法，其中R3為NO2的式II化合物由下式化合物 用下式化合物處理制得， 其中R2定義如上，J是離去基團。
8.權利要求7的方法，其中J選自氯和溴。
9.權利要求8的方法，其中J是氯。
10.權利要求7的方法，該方法在酸清除劑存在下進行。
11.權利要求7的方法，其中式IV化合物通過將下式化合物 其中R選自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述的芳基可被一個或多個選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代；用N-脫烷基化試劑處理制得。
12.權利要求11的方法，其中R是芐基。
13.權利要求11的方法，其中R是甲基。
14.權利要求11的方法，其中當R是芐基或(C1-C6)烷基時，脫烷基化試劑是α-氯乙基氯甲酸酯，或當R是芐基時脫烷基化試劑為氫。
15.權利要求14的方法，其中R是芐基，脫烷基化試劑是α-氯乙基氯甲酸酯。
16.權利要求11的方法，其中式V化合物通過下式化合物 用還原劑處理制得。
17.權利要求11的方法，其中式VI化合物通過下式化合物 其中R選自(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中所述的芳基可被一個或多個選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代；在1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶存在下，用式X-CH2-NO2化合物處理制得，其中X是離去基團。
18.按照權利要求17的方法，其中R是芐基。
19.按照權利要求17的方法，其中R是甲基
20.按照權利要求17的方法，其中X是氯或溴。
21.按照權利要求20的方法，其中X是溴。
22.按照權利要求17的方法，其中所述的方法是在-78℃至80℃之間進行。
23.按照權利要求17的方法，其中所述的方法是在選自苯、甲苯、二甲基甲酰胺或四氫呋喃的溶劑中進行。
24.按照權利要求23的方法，其中所述的溶劑是甲苯。
25.式I化合物的制備方法，它包括以下幾步a)在堿存在下，將式VII化合物用式X-CH2-NO2化合物處理生成式VI化合物，將所得的式VI化合物用還原劑處理生成式V化合物，其中X是離去基團；b)將式V化合物用脫烷基化試劑處理生成式IV化合物；c)在堿存在下，將式IV化合物用下式化合物處理 其中R2定義如上，J是離去基團，生成R3為NO2的式II化合物；和d)在催化劑或金屬和如上定義的式R1H酸存在下，將R3為NO2的式II化合物用含氫還原劑處理，i)當氫化作用在R1H酸存在下進行時，R1H如上所定義或R1H是式YH或R4SO3H化合物，其中Y和R4定義如上；生成式I化合物；或ii)生成R3為NH2的式II化合物，然后將所述化合物用式R1H化合物處理生成式I化合物，R1H可同于或不同于還原步驟的R1H，或者是式R4CO2H化合物，其中R4的定義如上。
26.權利要求24的方法，其中步驟a)中所述的堿是1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶。
27.權利要求24的方法，其中步驟b)中當R是芐基或(C1-C6)烷基時，所述的脫烷基化試劑是α-氯乙基氯甲酸酯，或當R是芐基時，脫烷基化試劑是氫。
28.權利要求24的方法，其中步驟d)中酸是烷磺酸。
29.權利要求28的方法，其中所述的酸是甲磺酸。
30.權利要求28的方法，其中所述的金屬是鋅。
31.下式化合物
32.下式化合物 其中R2定義如上。
33.下式化合物 其中R2定義如上。
34.權利要求2的方法，其中還原劑選自a)金屬與如上所定義的式R1H酸的結合，或b)阮內鎳上的氫。
35.權利要求24的方法，其中步驟d)ii)中還原劑選自a)金屬和如上所定義的式R1H酸的結合，或b)阮內鎳上的氫。
全文摘要
本發明涉及制備式(I)化合物的新方法，其中R
文檔編號C07D471/04GK1141634SQ94194842
公開日1997年1月29日 申請日期1994年12月12日 優先權日1994年1月18日
發明者T·F·波拉什, D·E·福克斯, T·諾里斯, P·R·羅瑟 申請人:輝瑞大藥廠