增環(huán)的二氫吡啶及其在制備藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：增環(huán)的二氫吡啶及其在制備藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新穎的增環(huán)的二氫吡啶乙酸衍生物，其制備方法及含有該化合物的藥物組合物。
二氫異喹啉由EP-A 37 934中是已知的。其中說明化合物具有強(qiáng)心活性，且具有提高收縮力及影響血壓的效果。并提出可改善組織中的血液循環(huán)，及改善對組織的氧供給。這種用途的可能性都以化合物的血管活性為基礎(chǔ)。EP-A 251 194及EP-A 288 048說明以碳環(huán)和雜環(huán)增環(huán)的二氫吡啶具有保護(hù)心臟或腦部的活性，并且是完全新型的Ca-拮抗性化合物。WO 92/11010說明這種化合物可用作保護(hù)腦部制劑，用于治療長期性炎癥病程及抑制凝血與血小板凝聚中的應(yīng)用。
本發(fā)明是有關(guān)新穎的碳環(huán)與雜環(huán)增環(huán)的二氫吡啶及該化合物的藥物用途。新穎化合物具有有價值的治療用途。該化合物可作為心臟保護(hù)制劑，腦保護(hù)制劑(尤其可治療中風(fēng)患者或有中風(fēng)危險的患者)及可用于治療慢性炎癥病變(例如支氣管性哮喘和關(guān)節(jié)炎)的制劑。此外，該化合物也可用作具有抗增殖效果的制劑，及作為治療潰瘍性結(jié)腸炎與節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)的制劑。
本發(fā)明是有關(guān)通式I化合物或其與生理上可接受的酸或配合物所形成的鹽類 式中A代表苯并基，吲哚并基或噻吩并基；其中，若A為苯并基時，m為2或3(以2優(yōu)選，而二個R2則在6及7位置上)，取代基R2分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或二個相鄰取代基R2可共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且如A為吲哚并基或噻吩并基時，m為零；R1代表噻吩基，或如下式基團(tuán) 其中R7，R8與R9分別可代表甲基，乙基，丙基，苯基或芐基，其中不超過2個取代基可同時代表苯基或芐基；R3與R4分別代表下列基團(tuán)；(a)氫，(b)支鏈或直鏈的C3-6烯基，(c)支鏈或直鏈的C3-6炔基，或(d)支鏈或直鏈的C1-12烷基，其中烷基可被下列基團(tuán)取代羥基，(C1-4)烷氧基，
二C1-4烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或苯基[其中該苯基或苯氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，CN，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3或CH3SO2O-，或橋連基-O-CH2-O取代一次，二次或三次]；或被二個未經(jīng)取代的苯基取代；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基、苯基(其中該苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基、芐氧基、鹵素(F、Cl、Br、I)，CF3、N3、(C1-4)烷基、金剛烷基、-SO2NH2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3或CH3SO2O-或經(jīng)橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次)、吡啶基或N-芐基哌啶基；或R3和R4及其所連接的氮原子共同代表吡咯烷基、哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可按需要被甲基，未取代的苯基，單-或二(C1-4)烷氧苯基，氰基取代的苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基，(C1-4)烷苯基或如下式基團(tuán)取代 式I化合物可形成式II互變異構(gòu)體 互變異構(gòu)體可按已知方法分離，例如通過柱層析法或選擇性還原法(NaBH4或催化還原作用)。
式II化合物可呈順式及/或反式型 如化合物的結(jié)構(gòu)沒有說明，則所示式I應(yīng)包括結(jié)構(gòu)式II。
本文所使用的定義中，自由基與基團(tuán)可相同或不同，意即，如上述一個取代基在特定分子中出現(xiàn)多次時，則其定義可自由選自本文所提供的定義范圍內(nèi)。
烷基是指可取代的C1-6烷基及C1-4烷基基團(tuán)，或指烷基基團(tuán)時，則作為官能基部分如烷氧基或烷硫基。烷基基團(tuán)包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基及叔丁基基團(tuán)，及各種異構(gòu)的戊基與己基基團(tuán)，例如異戊基，新戊基，正戊基與正己基基團(tuán)。
因此即使當(dāng)烷基基團(tuán)本身取代和/或本身是烷氧烷基，烷氧羰基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；瑔瓮榘被?，烷甲基，烷硫甲基或二烷氨基的一部分時，或當(dāng)烷基基團(tuán)作為取代基與芳香雜環(huán)或碳環(huán)結(jié)合時，上述定義也適用。
鹵素指氟，氯，溴及碘，以氟，氯及溴較佳，較少代表碘。
C3-6環(huán)烷基指環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷與環(huán)己烷。
C5-6環(huán)烯指例如環(huán)戊烯，環(huán)己烯，及環(huán)己二烯。
C3-6炔指異構(gòu)性己炔，戊炔，丁炔，與丙炔，以炔丙基較佳。
C3-6烯指異構(gòu)性己烯，戊烯，丁烯與丙烯，以烯丙基較佳。
本發(fā)明優(yōu)選的是通式I化合物，其中A代表苯并基或噻吩并基；其中如A為苯并基時，m為2，R2位于6及7位置，且分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或兩個相鄰取代基R2共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且如A為噻吩并基時，m為零；R1代表噻吩基或如下式基團(tuán) 其中R7，R8與R9分別可代表甲基，乙基，丙基，苯基或芐基，其中不超過2個取代基可同時代表苯基或芐基；R3與R4分別代表下列含義；(a)氫，(b)支鏈或直鏈C3-6烯基，(c)支鏈或直鏈C3-6炔基，或(d)支鏈或直鏈C1-12烷基，其中烷基可被下列基團(tuán)取代羥基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或苯基[其中該苯基或苯氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2，或-NHCOCH3，或橋連基-O-CH2-O取代一次，二次或三次]；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基、苯基，氟代苯基，吡啶基或N-芐基哌啶基；或R3和R4及其所連接的氮原子共同代表吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可按需要而被甲基，未取代的苯基，單-或二(C1-4)烷氧苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基或下式基團(tuán)取代 優(yōu)選的，A代表增環(huán)的環(huán)系 其中R2如本文中所定。本發(fā)明的另一優(yōu)選方面的化合物I，式中A為吲哚并基，且其他取代基如上所定義，較佳的NR3R4為嗎啉基，或在NR3R4中的R3為氫，且R4為C1-4烷基，它可按上述定義而被取代。
式I中A為苯并基的化合物中，較佳化合物為式中m是2且二個R2分別代表甲氧基，羥基，芐氧基，甲基或氯，或共同代表-CH2O-，其中二個R2位于6及7位置，特別指，式中R2為甲氧基，羥基，芐氧基或甲基的化合物。并且尤其是指式中二個R2相同且代表羥基或甲氧基的化合物。
化合物I中，較佳化合物為式中R1為叔丁基的化合物。
其他較佳的式I化合物為式中NR3R4為下列的一種含義a)NR3R4中，R3為氫而R4為C1-6烷基；b)NR3R4中，R3為氫而R4是具有3至6個(3個較佳)碳原子的支鏈或直鏈炔基，c)NR3R4中，R3為氫而R4為具有1至4個(以1至3個較佳，尤指2個)碳原子的支鏈或直鏈烷基，該烷基是被下列基團(tuán)所取代甲氧基，二甲氨基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，噻吩基，金剛烷基，吡啶基，N-芐基哌啶基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或1或2個苯基，其中該苯基(如僅含一個苯基時)或在苯氧基中的苯基可被甲氧基，乙氧基，芐氧基，鹵素(特別指Cl，I)，CF3，甲基，叔丁基，-SO2NH2或橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基、苯基，氟苯基，吡啶基或N-芐基哌啶基；d)NR3R4中，R3與R4分別代表甲基，乙基，(CH2)1-4苯基(其中苯基可如(c)中說明的苯基而被取代)，優(yōu)選的是 e)R3和R4與其所連接的氮原子共同代表哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可按需要而被甲基或芐基取代；特別是，式中NR3R4為下列含義之一時a)NR3R4中，R3為氫且R4為C2-6烷基；b)NR3R4中，R3為氫且R4為CH2CCH；c)NR3R4中，R3為氫且R4為支鏈或直鏈C2-4烷基，其中烷基是被下列基團(tuán)所取代甲氧基，二甲氨基，N-甲基吡咯烷基，噻吩基，金剛烷基，苯氧基，萘氧基或1或2個苯基，其中該苯基(如只含一個苯基時)或苯氧基中所含的苯基可被甲氧基，乙氧基，N3，甲基，叔丁基或-SO2NH2取代一次，二次或三次；d)NR3R4中，R3與R4分別代表甲基，乙基，(CH2)1-4苯基(其中苯基可被F取代)或特別是 e)R3和R4與其所連接的氮原子共同代表哌嗪基，N可被甲基或芐基取代。
特別優(yōu)選的化合物I為其式中的NR3R4為下列含義之一的a)NR3R4中，R3為氫且R4為乙基，叔丁基或(CH2)1或2-C(CH3)3；b)NR3R4為NHCH2CCH；c)NR3R4中，R3為氫且R4為乙基，丙基或被苯基取代的甲基丙基，該苯基可被甲基或甲氧基取代一次，二次或三次，或被叔丁基取代一次；d)NR3R4中，R3與R4相同，即 e)NR3R4為 尤其是，式中R3為氫或(C1-4)烷苯基且R4為(C1-4)烷苯基的化合物，其中該基團(tuán)中最好含有C1-烷基，且苯基被鹵素(以Cl或F較佳)，CF3，甲氧基或乙氧基取代一次，該取代基最好是在鄰位。
式I化合物可按本身已知的方法制備，優(yōu)選類似于德國專利申請P 37 18 570.5，EP 358 957，EP 37 934，EP 251 794及EP 288048中所述方法制備。
在縮合劑存在下，可由通式IV的丙二酸二酰胺進(jìn)行環(huán)化而形成相應(yīng)化合物， 式中R1，R2，R3，R4與m如上述定義，且Ar代表苯基，吲哚基或2-或3-噻吩基。
適用于該方法的縮合劑為強(qiáng)路易士酸如磷酰氯，五氯化磷，三氯化磷，五氧化磷，四氯化鈦，三氟化硼，四氯化錫，及無機(jī)酸類如聚磷酸，硫酸，氟磺酸及氫氟酸，或縮合劑的混合物，如磷酰氯與五氯化磷的混合物，或五氧化磷與(C1-4)烷磺酸的混合物，例如含約10重量％的P2O5。
環(huán)化作用可在溶劑存在或不存在下進(jìn)行。任何惰性溶劑均適用，只要其足以溶解反應(yīng)物且具有足夠高的沸點即可，例如苯，烷基苯(例如甲苯，二甲苯)，氯苯，氯仿，乙腈，及萘烷。優(yōu)選的方法的具體實施例是，作為縮合劑使用磷酰氯和乙腈的混合物，或(C1-4)烷磺酸與五氧化磷的混合物，其中不添加溶劑。
優(yōu)選的，環(huán)化作用是使用磷酰氯及/或乙腈進(jìn)行，或在較困難情況下，使用五氧化磷與(C1-4)烷磺酸(以甲磺酸較佳)的混合物。該反應(yīng)可在寬廣溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好加熱至50℃到至高達(dá)反應(yīng)混合物的沸點。
所需反應(yīng)時間為2至15小之間，這按起始化合物IV而定。
該制法所需的3-硫代苯丙二酸可由商品取得。2-硫代苯丙二酸可按本身已知方法制備(例如2-硫代苯乙酸使用碳酸酯方法，或由2-硫代苯溴化物及丙二酸二乙酯制得)。
式I化合物為堿類，并且可按熟知的方式，使用無機(jī)或有機(jī)酸與鹽及配位化合物形成劑而轉(zhuǎn)化成任何所需的生理上可接受的加合物(鹽)。
適用于成鹽的酸類包括例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，氫氟酸，硫酸，磷酸，硝酸，醋酸，丙酸，丁酸，己酸，戊酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，苯甲酸，對羥基苯甲酸，鄰苯二甲酸，肉桂酸，水楊酸，抗壞血酸，甲磺酸，等等。
化合物可按口服，非腸胃的或局部方式給藥。所需的治療劑量按病癥及所用的給藥方式而定，并可由實驗決定。合適的劑型包括片劑，膠囊，栓劑，液劑，糖漿，乳劑，氣溶膠或可勻散性的粉劑。片劑例如可通過將活性物質(zhì)與己知賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘結(jié)劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，和/或可產(chǎn)生緩釋作用的試劑如羧基聚亞甲基，羧甲基纖維素，纖維素乙酸酯酞酸酯或聚乙烯乙酸酯等混合而進(jìn)行。片劑亦可包含多層。
包覆片劑可按類似方法生產(chǎn)，它是用通常用于包覆片劑的物質(zhì)例如可力酮(collidone)或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或糖，包覆按片劑相同方式所生產(chǎn)的芯而進(jìn)行的。為了得到緩釋作用或避免不相容性，芯也可包括多層。同樣地，片劑亦可由多層組成，以達(dá)到緩釋效果，其中可使用片劑所要求的賦形劑。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的糖漿可另外包括甜味劑如；糖精，環(huán)己氨磺酸鹽(cyclamate)，甘油或糖，及味覺改良劑，例如香料如香草精或橙提取物。此外也可包含懸浮輔劑或稠化劑如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑，例如脂肪醇和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。
注射用溶液是按通常方式生產(chǎn)，例如添加防腐劑如對羥基苯甲酸酯或穩(wěn)定劑如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，然后移至注射瓶或安瓿中。
制備含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊時，例如可由活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混給，并包裹在明膠囊中。
合適栓劑的制備，可通過與已預(yù)定的載體混合，如；中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
該化合物可經(jīng)腸道及非腸胃給藥?？诜┝拷ㄗh為每劑0.1至500毫克活性物質(zhì)，靜脈注射給藥時，為每劑0.05至150毫克。所需治療劑量按病癥及所采用的給藥途徑而定，且可由實驗決定。
藥物組合物適用于口服或非腸胃給藥，也可局部給藥。所用劑型的一般為片劑或包覆片劑，安瓿及糖漿。使用這種劑型的單一劑量為每75公斤體重1.0至200毫克之間，以20至50毫克較佳。通常每天給藥1至3次的單一劑量。按病例的嚴(yán)重性而定。
下列實施例說明本發(fā)明實施例11.叔丁基丙二酸單乙基酯于室溫下，以30分鐘時間，在攪拌下滴加含7.6克KOH(濃度85％)的50毫升水溶液于由21.6克二乙基叔丁基丙二酸酯，50毫升乙醇及50毫升水所組成的混合物中。15小時后，真空蒸餾以除去乙醇。殘留物冷卻后，添加300毫升CH2Cl2。以冰冷卻下用13.6克KHSO4的100毫升H2O溶液酸化，水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并于30℃槽溫下真空蒸發(fā)。留下15.35克(＝理論值的81.7％)單乙基酯(亮黃色油)。2.叔丁基丙二酸單乙基酯-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-酰胺于室溫下，在15.35克叔丁基丙二酸單乙基酯的200毫升無水CH2Cl2溶液中，分批攪拌添加15.88克N，N′-羰基二咪唑。30分鐘后，添加14.8克2-(3，4-二甲氧苯基)乙胺。再經(jīng)15小時后，真空蒸餾以去除溶劑。殘留物與200毫升水混合，用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥后。殘留物與石油醚(40至60℃)研制，使之結(jié)晶。產(chǎn)量24.7克(理論值的86.2％)；m.p.68-70℃。3.叔丁基丙二酸-單-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-酰胺使42克酯酰胺(上述)及180毫千1N NaOH回流加熱2小時。冷卻及過濾后，用醚萃取溶液，并添加50毫升4N HCl酸化。當(dāng)溶液靜置時，析出結(jié)晶。抽吸過濾，于40至50℃干燥。產(chǎn)量35.4克(理論值的91.3％)；m.p.103-104℃。4.叔丁基丙二酸-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-N′-(3，3-二苯基丙基)-二酰胺于室溫下，將2.1克N，N′-羰基二咪唑加入到3.23克叔丁基丙二酸單酰胺(得自實施例3)的50毫升無水CH2Cl2溶液中。30分鐘后，添加2.11克3，3-二苯基丙胺。15小時后，于室溫下靜置，蒸餾掉溶劑。殘留物與水混合，用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，及真空蒸發(fā)。殘留物(4.9克≌理論值的95％)未再純化即用于環(huán)化反應(yīng)。5.(R，S)-(3，4-二氯-6，7-二甲氧異喹啉-1-基)-2-叔丁基-N-(3，3-二苯基丙基)乙酰胺使由5.15克叔丁基丙二酸二酰胺(得自實施例4)，1.9毫升POCl3及35毫升乙腈組成的混合物回流加熱2小時。冷卻后，倒入冰水中，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)成堿性，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，及蒸發(fā)。殘留物溶于丙酮中，用計算量的醚化的鹽酸溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并經(jīng)研制而結(jié)晶。產(chǎn)量4.45克(理論值的83.6％)；m.p.147-148℃。
實施例23-噻吩基丙二酸-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-酰胺 取15.1克(40毫摩爾)-3-噻吩基丙二酸單乙基酯-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-酰胺溶于150毫升甲醇和100毫升二噁烷中，在冰冷卻和攪拌下，滴加42毫升(42毫摩爾)1N NaOH。室溫下繼續(xù)攪拌混合物2小時，真空蒸餾以除去有機(jī)溶劑，殘留物分配在水和CH2Cl2之間。
在冷卻和攪拌下，用10％檸檬酸酸化水相，并用CH2Cl2萃取。用水，飽和NaCl溶液洗滌，并在MgSO4上干燥后，真空蒸餾去除溶劑，得到12.7克殘留物。由二氯甲烷/甲醇/醚中重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物11.7克(理論值的83.7％)。3-噻吩基丙二酸-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N′-二芐基-二酰胺 于5℃攪拌下，在3.75克(11毫摩爾)3-噻吩基丙二酸-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]酰胺的100毫升無水四氫呋喃溶液中，分批加入1,78(11毫摩爾)羰基二咪唑。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，添加2.17克(11毫摩爾)二芐胺。于室溫下攪拌16小時后，混合物濃縮，使殘留物分配在酸乙酯和水之間。有機(jī)相依序用水，5％KHSO4溶液，飽和NaHCO3溶液，水及飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸餾以除去溶劑混合物。殘留物由少量醚中再結(jié)晶。產(chǎn)量5.1克(理論值的87.7％)標(biāo)題化合物。(R，S)-(3，4-二氫-6，7-二甲氧異喹啉-1-基)-2-(3-噻吩基)-N，N-二芐基-乙酰胺 取5.1克(96毫摩爾)3-噻吩基丙二酸-N-[2-(3，4-二甲氧苯基)-乙基]-N′-二芐基-二酰胺與4.41克(28.8毫摩爾)磷酰氯在50毫升乙腈(分析純)中反應(yīng)，混合物于N2大氣下回流加熱1小時。冷卻后，添加150毫升乙酸乙酯，用飽和NaHCO3溶液中和，用水及飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空蒸餾去除溶劑。殘留物溶于10毫升無水丙酮中，添加900毫克(10毫摩爾)草酸，添加約50毫升無水乙醚后，鹽結(jié)晶析出。產(chǎn)量4.8克(理論值的83.3％)標(biāo)題化合物，呈草酸鹽形成；m.p.128-130℃。
下表中列出本發(fā)明化合物的實例。這些化合物可類似于上述方法制備。
表1 76 Fu(1.5)105Fu152 Fu(1.5) 230Cl 138 Fu(1.5) 112 Fu 98 Fu(1.5)
M.p.(℃)鹽型 互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu) 209 Cl 215 Cl 174 Fu 208 Fu232 Cl165 Cl 133 Fu(1.5)I
互變異構(gòu)體鹽型結(jié)構(gòu)NH-(CH2)9-CH3147 Cl 210 Cl 223 Cl 209 ClI187 Fu(1.5)
M.p.(℃)互變異構(gòu)體鹽型結(jié)構(gòu)102 Fu(1.5) 201 Fu212 Cl145 Fu(1.5) 145 Fu(1.5) 192 Fu(1.5) 158Fu(2)209 Cl 170 Cl 138 Cl 188 Cl
M.p(℃)互變異構(gòu)體 鹽型結(jié)構(gòu) 222 Cl 144 Fu(1.5) 180 Fu(1.5) 210 Fu(1.5) 222 Cl
表2 鹽型 M.p(℃) OX125-135(分解) BS 161-163 BS 118-120
鹽型 M.p.(℃) BS128-130 BS185-187 OX128-130 OX 70-80(分解) BS165-167BS102-104 OX124-127
鹽型 M.p.(℃)NH-(CH2)9-CH3OX121-122 OX 107-112 NH2OX121-140(分解)OX 不定形物 OX80-100(分解)
鹽型 M.p.(℃) 表3 X鹽型 M.p.(℃) BS不定形物OX草酸鹽BS游離堿Decomp.分解本發(fā)明主題還涉及這類新穎化合物的用途。
這些化合物可用于治療腦部的變性與壞死的疾病。亦可對患有這種疾病危險的患者進(jìn)行預(yù)防處理?；衔锏淖饔貌⒉换诟纳平M織中的供血。因此這些化合物適用于作為癲癇和初老期癡呆癥的新治療法，特別可治療患有中風(fēng)或有中風(fēng)危險的患者。
本發(fā)明另一主題是上述化合物在制備用于治療慢性炎癥病變，潰瘍性結(jié)腸炎，和節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)制劑和用于具抗增殖活性制劑中的用途?；衔锏淖饔每捎善湟种品沁x擇性陽離子通道(UCC)而解釋。
慢性支氣管哮喘的病理生理學(xué)是基于炎癥的病變，它通過活化炎癥細(xì)胞而調(diào)節(jié)，(BARNES，1987；SEIFERT和SCHULTZ，1991)。
發(fā)炎細(xì)胞(例如嗜中性粒性白細(xì)胞及肥大細(xì)胞或永久細(xì)胞系HL-60細(xì)胞或敏化的即帶有γ-球蛋白E的RBL細(xì)胞)的受體調(diào)節(jié)性活化與刺激性主動劑(例如內(nèi)皮素(endothelin)，PAF，白三烯(leukotrienes)，趨化性的肽fMLP或?qū)γ艋蚀蠹?xì)胞的抗原)無關(guān)，而是通過非選擇性陽離子通道(UCC)的阻斷劑抑制(林克(RINK)，1990)。細(xì)胞外的鈣則通過這些通道而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這對受體調(diào)節(jié)性細(xì)胞活化持久性是所需的(PUTNEY，1990)。如這種鈣供應(yīng)受到中斷，結(jié)果將阻斷炎癥細(xì)胞的活化作用。
通常的二氫吡啶或苯烷基胺類的鈣拮抗劑均不抑制UCC或炎癥病變(WELLS等人，1986)。
細(xì)胞活化作用的測定或其受到UCC阻斷劑的抑制作用的測定，是采用GRYNKLEWICZ等人(1985)所述的方法，由螢光測定法定量測定帶有fura-2的細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)的鈣離子濃度的動力學(xué)。該方法已證實為一種在本發(fā)明范圍內(nèi)檢測UCC阻斷劑的可靠篩選法。
所謂功能性賽希加金(THAPSIGARGIN)抑制作用已證實適合于具體表征非選擇性陽離子通道的阻斷劑。THAPSIGARGIN是一種由THA-STRUP等人描述的腫瘤促進(jìn)劑(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，87，2466-2470，1990)，它選擇性且不可逆性地抑制細(xì)胞內(nèi)IP3-敏感性Ca2+-儲存庫的Ca2+-ATPase。結(jié)果則迅速消耗Ca2+-儲存庫。如J.PUTNEY所述(Calcium，11，611-624，1990)，這種儲存庫的消耗則成為生理上刺激細(xì)胞膜中非選擇性陽離子通道的打開。結(jié)果使大量Na+與Ca2+流入細(xì)胞中。由于這些性質(zhì)，Thapsigargin因此適用于作為間接刺激劑以不依賴激動劑與IP3而打開非選擇性陽離子通道。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，非選擇性陽離子通道的Thapsigargin刺激作用已成功地作用于HL60細(xì)胞(人類白血病細(xì)胞)，海馬與皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞及RBL細(xì)胞(老鼠嗜堿性淋巴瘤細(xì)胞)，因此證實在某些細(xì)胞系中有這種通道。
細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度([Ca2+]1)在細(xì)胞增殖及腫瘤生長中起重要作用(其概要說明參見L.R.ZACHARSKI，Journal of Medicine 19145-177，1988)。尤其是，通過具有連續(xù)性肌醇三磷酸鹽(IP3)-調(diào)節(jié)的受體活化作用而刺激Ca2+流入細(xì)胞中，這一點對致癌細(xì)胞增殖作用似乎具有關(guān)鍵重要性(U.KIKKAWA與Y.NISHIZUKA，Ann.Rev.Cell.Biol.，2149-178，1986)。這種機(jī)理在形成轉(zhuǎn)移及“多重藥物抗性”中也起一定作用(其概要說明參見上述L.R.ZACHARS-KI，J.MED.19145-177，1980)。
因而認(rèn)為，作為非選擇性陽離子通道(UCC)的間接刺激物的Th-apslgargin不僅使細(xì)胞中承載過量Ca2+，而且是一種高度有效的腫瘤促進(jìn)劑(V.THASTRUP等人，Proceedings of the Natl.Acad.Sci.，(USA)872466-2470，1990)。通過UCC阻斷Ca2+流入的結(jié)果使細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度正?；?，因此可抑制腫瘤生長等。
常用的鈣拮抗劑并不抑制這種UCC。驚人地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明化合物抑制Ca流通過UCC而流入細(xì)胞。
如S.H.MURCH等人所示(Lancet 339381-385，15，1992年2月)指出，內(nèi)皮素I在如潰瘍性結(jié)腸炎及節(jié)段性回腸炎的炎癥性腸部疾病中起重要的病理生理學(xué)作用。采用免疫組織化學(xué)法能確證，在患有節(jié)段性回腸炎的患者的粘膜下層區(qū)域及在患有潰瘍性結(jié)腸炎的患者的結(jié)腸上的固有層區(qū)域與健康的正常人體相比具有顯著且大幅度提高的內(nèi)皮素I濃度。有認(rèn)為局部分泌內(nèi)皮素會導(dǎo)致嚴(yán)重血管痙攣，出現(xiàn)連續(xù)散布的缺血而產(chǎn)生小梗塞，這被視為上述疾病的真正原因。內(nèi)皮素導(dǎo)致血管痙攣效果的原因是血管肌細(xì)胞的Ca2+太多。內(nèi)皮素主要引發(fā)IP3調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)釋出Ca2+，隨后大量橫跨膜的Ca2+流經(jīng)過二氫吡啶不敏感的通道而進(jìn)入(M.S.Simonson等人，Clin.Invest.Med.，14；499-507，1991；T.Masakai，J.Cardiova-sc.Pharmacol 13Suppl. 5，S1-S4，1989；D.W.Hay，R.J.Pharmacol.100383-392，1990)。這種通道是非選擇性陽離子通道，曾有報導(dǎo)說明其存在于大腸粘膜的細(xì)胞中(Chr.Siemer與H.Goegelin，Europ.J.Physiol.420319-328，1992)。
帶fura-2的人類白血病細(xì)胞(HL 60細(xì)胞)受內(nèi)皮素刺激的活化作用經(jīng)證明是一種適合于檢測功能性內(nèi)皮素拮抗劑的篩選模式。根據(jù)G.GRYNKIEWICZ等人(J.Biol.Chem.260；3440-3450，1985)，可利用螢光光譜測定法追蹤HL60細(xì)胞(懸浮液)的細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，并定量，作為內(nèi)皮素對細(xì)胞活化作用的測定值。添加0.1mM內(nèi)皮素即可產(chǎn)生刺激作用，且利用本發(fā)明物質(zhì)，隨劑量變化而受抑制。
根據(jù)本發(fā)明物質(zhì)的功能性內(nèi)皮素拮抗作用是由非選擇性陽離子通道的阻斷作用來進(jìn)行調(diào)節(jié)。
因此在RBL-hml細(xì)胞上檢測功能性Thapsigargin拮抗作用也是一種適合于篩選功能性內(nèi)皮素拮抗劑的方法。實驗過程為了進(jìn)行篩選，在沒有Ca2+的培養(yǎng)基中，用0.1μM Thapsigar-gin刺激帶fura-2的粘附性RBL-hml細(xì)胞。4分鐘后，細(xì)胞外Ca2+恢復(fù)至1.5mM濃度，并利用fura-2-螢光記錄因大量橫跨膜的Ca2+通過非選擇性陽離子通道進(jìn)入而引起過度提高的細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度。
這種Ca2+注入單獨的并通過非選擇性陽離子通道阻斷劑而隨劑量變化以抑制。不論通常的鈣拮抗劑或刺激IP3-轉(zhuǎn)換的激動劑的專一性阻斷劑都不會抑制由賽希加金間接引起的橫跨膜的Ca2+進(jìn)入。本發(fā)明化合物的特性在于抑制UCC。
類似于KUDO與OGURA(1986)的用于神經(jīng)元細(xì)胞所述的方法，以螢光法測定個別粘附性RBL-hml細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的鈣濃度。使用蔡司公司(ZEISS)制造的AXTOVERT 35螢光顯微鏡，配合由HAMAMATSU公司制造的圖像系統(tǒng)，包括ICMS圖像處理系統(tǒng)，具有控制組件的余光相機(jī)及圖像加強(qiáng)器DVS 3000。
以賽希加金(0.1μM)刺激細(xì)胞活化作用后，連續(xù)記錄細(xì)胞質(zhì)Ca+濃度的動力學(xué)，以濃度/時間曲線表示。在有和沒有10μM試驗物質(zhì)的存在下比較兩種活化細(xì)胞培養(yǎng)物的曲線。在這些曲線下的面積(曲線下面積＝AUC)經(jīng)過積分計算，并記錄為細(xì)胞活化作用的測定值。采用下列公式計算受試的UCC-阻斷劑的抑制效力 ％H＝受刺激的和受到10μM試驗物質(zhì)抑制的鈣通過非選擇性陽離子通道進(jìn)入的抑制百分率。AUC抑制＝在刺激物加10μM抑制性試驗物質(zhì)的存在下記錄的曲線下面積。AUC對照＝僅添加刺激物后所記錄的曲線下面積。有關(guān)上述說明的參考文獻(xiàn)BARNES P.J.，I.W. RODGER and N.C. THOMSONPathogenesis of asthma，in＂ASTHMA，basic mechanisms andclinical management＂ED by P.J. BARNES；ACADEMIC PRESS，LONDON，1988GRYNKIEWICZ G.，M.POENIE and R.Y. TSIENA new generation of Ca2+-indicators with greatly improvedfluorescence propertiesJ.BIOL.CHEM. 2603440-3450，1985HIDE，M.and M.A. BEAVENCalcium influx in a rat mast cell(RBL-2H3)lineJ.BIOL. CHEM.266 15221-15229，1991KUDO，Y. and A.OGURAGlutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neuronesBR.J.PHARMACOL.89191-198；1986PUTNEY，J.W.，jr.Capacitative Calcium entry revisedCELL CALCIUM 11611-624，1990RINK，T.JReceptor-mediated calcium entryFEBS LETT. 268381-385，1990SEIFERT，R. and G. SCHULTZThe superoxide forming NADPH oxidase of phagocytesAnenzyme system regulated by multiple mechanismREV. PHYSIOL. BIOCHEM. PHARMACOL.，Vol.117，SPRINGER VERL.，1991WELLS，E.，C.G. JACKSON，S.T.HARPER，J.MANN and R.P.EAOYCharacterization of primate bronchoalveolar mast cellsII，inhibition of histamine，LTC4and PGF2arelease fromprimate bronchoalveolar mast cells and a comparison withrat peritoneal mast cellsJ.IMMUNOL.1373941-3945，1986.
測定結(jié)果表中列出RBL-hm 1細(xì)胞受到賽希加金(0.1μThapsigargin)刺激后，UCC的受抑制百分比。試驗物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)濃度為10-5mol或10-6mol。
表4 鹽型 ％H(10-5M) ％H(10-6M) Fu(1.5) 71.9 Fu 57.3 Fu(1.5) 71.2 Cl 66.4 Fu(1.5) 53.3 Fu 70.7 Fu(1.5)60.5
鹽型 ％H(10-5M)％H(10-6M) Cl 64.6Cl 70.1Fu 77.2 Fu 75.7Cl 24.8 Cl 64.4 Fu(1.5)74.4
鹽型％H(10-5M) ％H(10-6M)NH-(CH2)9-CH3Cl 69.7Cl 45.8Cl 80.8 Cl64.9 Fu(1.5) 66.8
鹽型 ％H(10-5M) ％H(10-6M)Fu(1.5) 73.8 Fu 29.2 Cl 72.7 Fu(1.5)28.4 Fu(1.5)43.2 Fu(1.5)16.9 Fu(2) 35.7 Cl53.3 Cl100.0 60.3
鹽型％H(10-5M) ％H(10-6M) Cl93.547.3 Cl99.063.7 Cl96.065.4 Fu(1.5)91.665.7Fu(1.5)65.8 Fu(1.5)51.1 Cl 61.0
表5 鹽型 ％H(10-5M) OX 20.85 BS 59.94 BS37.83
鹽型 ％H(10-5M) BS 36.41 BS 39.17 OX 90.9 OX 22.62 BS 14.6 BS 25.76 OX50.61NH-(CH2)9-CH3OX47.09
鹽型 ％H(10-5M)OX 28.14 NH2OXOX 6.8 OX 52.26
表6 鹽型 ％(10-5M) BS 27.01
利用下列試驗法證實功能性消炎效果采用個別粘附于玻璃載片上的RBL-2H3-細(xì)胞(一種肥大細(xì)胞相關(guān)的腫瘤細(xì)胞系)。
按HIDE和BEAVEN(1991)所述方法進(jìn)行RBL-2H3-細(xì)胞的培養(yǎng)與附著。為了敏化粘附性RBL-2H3-細(xì)胞，使細(xì)胞于室溫下，與一種稀釋1∶2000的對二硝基酚-牛血清白蛋白配合物(DNP-BSA-抗原)的市售γ-球蛋白E溶液商品培養(yǎng)2小時。然后洗滌細(xì)胞。添加0.1毫升DNP-BSA-溶液(10微克/毫升)時，即出現(xiàn)強(qiáng)力的免疫性細(xì)胞活化作用，該作用是受到細(xì)胞質(zhì)的過量Ca2+而調(diào)節(jié)。類似于KUDO和OGURA(1984)用于神經(jīng)元細(xì)胞所述方法，于個別粘附性RBL-2H3-細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，以螢光法測定鈣，該方法也說明于本說明書中。
在該試驗中所用的對照物質(zhì)為(10μM)色甘氨酯(chromogly-cate)，它對抗原誘發(fā)的細(xì)胞活化作用而產(chǎn)生約50％抑制作用。
本試驗中，上述化合物呈現(xiàn)的％H值相當(dāng)于上文所說明的數(shù)值。
各種不同人類腫瘤細(xì)胞系的微培養(yǎng)物研究中使用四唑鎓鹽分析法以確定本發(fā)明物質(zhì)的抗增殖效果，驚人地表示受試化合物比對照物質(zhì)戊胺安(Verapamil)強(qiáng)5至100倍。
采用MOSMANN(J.IMMUNOL.METH.6555-63，1983)，DEN-IZOT等人(J.IMMUNOL.METH.89271-277，1986)及J.ELIASON(INT.J.CANCER.46113-117，1990)所述的的MTT試驗法以測定試驗物質(zhì)的抗增殖效果。(MTT＝[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基-四唑鎓化溴]，由美國加州艾山岡多，康米肯公司(CH-EMICON INC.EI Sequndo，CA，USA)生產(chǎn))。該指示劑僅在含有完整線粒體的活細(xì)胞中代謝而成藍(lán)色甲(formazane)產(chǎn)物。我們試驗中采用下列人類腫瘤細(xì)胞系A(chǔ)549(肺的線癌瘤)，A431(女陰表皮癌瘤)，PC 3(前列腺的腺癌瘤)，SK BR 3(乳房腺癌瘤)，HT29(CX1 1)(結(jié)腸的腺癌瘤)及K562(慢性脊髓白血病細(xì)胞)。
在微滴定板上進(jìn)行試驗。每一孔中含有100微升的細(xì)胞懸浮液(每毫升0.2×106個細(xì)胞)。所使用的培養(yǎng)基為含有10％經(jīng)加熱不活化的胎牛血清與50微克/毫升慶大霉素(gentamycin)的RPMI 1640。細(xì)胞懸浮液于37℃下，在飽和大氣濕度的CO2(5％)/空氣(95％)大氣下，在有或沒有各種濃度變化的抗增殖試驗物質(zhì)存在下培養(yǎng)0，24，48或72小時。試驗物質(zhì)溶于DMSO中(最終稀釋度0.1％)。然后添加10微升MTT-溶液(3毫克/毫升)，3小時后添加100微升含0.08NHCI的異丙醇溶液。1小時后，于微盤讀數(shù)機(jī)上讀取570nm的吸光度(對照組波長630nm)。吸光度與活細(xì)胞數(shù)目呈直接比例關(guān)系。受試物質(zhì)的半最大抑制濃度為1微克/毫升。
由分離出的血管制劑確認(rèn)上述功能性內(nèi)皮素或賽希加金拮抗劑的解除血管痙攣效果。利用電磁性流動測定法(設(shè)備由Hugo SachsElectronik MARCH供應(yīng))，在取自老鼠，經(jīng)逆行灌流的自發(fā)性博動的蘭根道夫(LANGENDORFF)心臟上持續(xù)定量冠狀灌流量(coronaryperfusion)。此測定設(shè)備可用來記錄血管痙攣的程度，持續(xù)時間與過程的型態(tài)，其準(zhǔn)確度很高。如以濃度100nM的內(nèi)皮素灌流時，冠狀灌流量由11降至5毫升/分鐘。利用根據(jù)本發(fā)明物質(zhì)就可限制灌流。本發(fā)明化合物在有關(guān)賽希加金對帶fura-2的RBL-hml-細(xì)胞的抑制作用或內(nèi)皮素對帶fura-2的HL60細(xì)胞的抑制效果上的效力與在蘭根道夫制劑上檢測到的試驗物質(zhì)的解除血管痙攣效果有顯著相關(guān)性。由此得到的結(jié)論為，受試物質(zhì)的解除血管痙攣的內(nèi)皮素拮抗作用，可阻斷非選擇性陽離子通道。
藥物制劑的實施例a)糖衣片劑一個糖衣片芯包含通式I活性物質(zhì) 30.0毫克乳糖100.0毫克玉米淀粉75.0毫克明膠3.0毫克硬脂酸鎂2.0毫克210.0毫克制法活性物質(zhì)與乳糖及玉米淀粉混合，與10％明膠水溶液通過1毫米篩孔的篩而制成顆粒，于40℃干燥，再一次過篩。所得顆粒與硬脂酸鎂混合，并壓制。將這樣制成的芯按一般方法，使用由糖，二氧化鈦，滑石及阿拉伯膠組成的水性懸浮液進(jìn)行包覆。完成的糖衣藥片以蜂蠟作最后潤飾。b)片劑通式I活性物質(zhì) 30.0毫克乳糖 100.0毫克玉米淀粉 70.0毫克可溶性淀粉7.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克210.0毫克制法將活性物質(zhì)與硬脂酸鎂用可溶性淀粉的水溶液制成顆粒，顆粒干燥，與乳糖及玉米淀粉均勻混合?；旌衔镫S后壓成重210毫克的片劑。c)膠囊根據(jù)式I活性物質(zhì)20.0毫克乳糖 230.0毫克玉米淀粉 40.0毫克滑石 10.0毫克300.0毫克制法取活性物質(zhì)，乳糖及玉米淀粉先在混合機(jī)中合并，然后于研磨機(jī)中混合?；旌衔镌偎突鼗旌蠙C(jī)中，與滑石均勻混合，以機(jī)械灌裝成硬明膠囊。d)片劑本發(fā)明活性物質(zhì)40.0毫克乳糖 100.0毫克玉米淀粉 50.0毫克膠體硅石 2.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克總量195.0毫克制法取活性物質(zhì)與一部分賦形劑混合，并與可溶性淀粉的水溶液制成顆粒。顆粒干燥后，添加其余賦形劑，混合物壓成片劑。e)糖衣片劑本發(fā)明活性物質(zhì) 20.0毫克乳糖100.0毫克玉米淀粉65.0毫克膠體硅石2.0毫克可溶性淀粉 5.0毫克硬脂酸鎂3.0毫克總量195.0毫克制法按實施例1所述，將活性物質(zhì)與賦形劑壓成片劑芯，然后按一般方法，用糖，滑石及阿拉伯膠包覆核心。f)栓劑本發(fā)明活性物質(zhì) 50.0毫克乳糖250.0毫克栓劑基質(zhì)，適量，加至1.7克制法將活性物質(zhì)和乳糖共同混合，混合物均勻懸浮在熔化的栓劑基質(zhì)中。懸浮液倒入冷卻的模型中，形成重1.7克的栓劑。g)安瓿本發(fā)明活性物質(zhì) 20.0毫克氯化鈉 5.0毫克二次蒸餾水，適量，加至2.0毫升制法取活性物質(zhì)與氯化鈉溶于二次蒸餾水中，并與無菌條件下，將溶液移入安瓿中。h)安瓿本發(fā)明活性物質(zhì)10.0毫克氯化鈉7.0毫克二次蒸餾水，適量，加至1.0毫升i)滴劑本發(fā)明活性物質(zhì)0.70克對羥基苯甲酸甲酯 0.07克對羥基苯甲酸丙酯 0.03克去離子水，適量，加至 100.0毫升制法取活性物質(zhì)與防腐劑溶于去離子水中，溶液過濾，并移入100毫升小瓶中。
權(quán)利要求
1.一種新穎的通式I化合物或其與生理上可接受的酸或配合物所形成的鹽類， 式中A代表苯并基，吲哚并基或噻吩并基；其中，如A為苯并基時，m為2或3(以2較佳，而兩個R2則在6及7位置上)，取代基R2分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲酰醯氧基或甲磺酰胺基，或二個相鄰取代基R2可共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且如A為吲哚并基或噻吩并基時，m為零；R1代表噻吩基，或如下式基團(tuán) 其中R7，R8與R9分別可代表甲基，乙基，丙基，苯基或芐基，其中不超過2個取代基可同時代表苯基或芐基；R3與R4分別代表下列基團(tuán)；(a)氫，(b)支鏈或直鏈C3-6烯基，(c)支鏈或直鏈C3-6炔基，或(d)支鏈或直鏈C1-12烷基，其中烷基可被下列基團(tuán)取代羥基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或苯基[其中該苯基或苯氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，CN，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3或CH3SO2O-，或橋連基-O-CH2-O-單取次，二取代或三取代]；或被二個未經(jīng)取代的苯基取代；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基、苯基(其中該苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基、芐氧基、鹵素(F、Cl、Br、I)，CF3、N3、(C1-4)烷基、金剛烷基、-SO2NH2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3或CH3SO2O-或經(jīng)橋連基-O-CH2-O-單取代，二取代或三取代)、吡啶基或N-芐基哌啶基；或R3和R4與所連接的氮原子共同代表吡咯烷基、哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可視需要被甲基，未經(jīng)取代的苯基，單-或二(C1-4)烷氧苯基，經(jīng)氰基取代的苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基，(C1-4)烷苯基或如下式基團(tuán)取代
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其與生理上可接受的酸或配合物所形成的鹽類，其中R3和R4分別代表(a)氫，(b)支鏈或直鏈C3-6烯基，(c)支鏈或直鏈C3-6炔基，或(d)支鏈或直鏈C1-12烷基，其中烷基可被下列基團(tuán)取代羥基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或苯基[其中該苯基或苯氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2，-NHCOCH3，-NHSO2CH3或CH3SO2O-，或橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次]；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基，苯基(其中該苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基、芐氧基、鹵素(F、Cl、Br、I)，CF3、N3、(C1-4)烷基、金剛烷基、-SO2NH2、-NHCOCH3、-NHSO2CH3或CH3SO2O-或被橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次)；吡啶基或N-芐基哌啶基；或R3和R4與所連接的氮原子共同代表吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可按需要被甲基，未經(jīng)取代的苯基，單-或二(C1-4)烷氧苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基，或下式基團(tuán)取代
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式I化合物，其中A代表苯并基或噻吩并基；其中A為苯并基或噻吩并基；其中，如A為苯并基時，m為2，兩個R2位于6及7位置，且分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基，或兩個相鄰取代基R2可共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且如A為噻吩并基時，m為零；R1如權(quán)利要求1所定義；R3與R4分別代表下列基團(tuán)；(a)氫，(b)支鏈或直鏈C3-6烯基，(c)支鏈或直鏈C3-6炔基，或(d)支鏈或直鏈C1-12烷基，其中烷基可被下列基團(tuán)取代羥基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或苯基[其中該苯基或苯氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，芐氧基，鹵素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2或-NHCOCH3，或橋連基-O-CH2-O取代一次，二次或三次]；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基、苯基，氟苯基，吡啶基或N-芐基哌啶基；或R3和R4與所連接的氮原子共同代表吡咯烷基、哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可按需要被甲基，未取代的苯基，單-或二(C1-4)烷氧苯基，嘧啶基，苯基(C1-4)烷基或如下式基團(tuán)取代
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物I，其中A為吲哚并基，其他取代基如權(quán)利要求1所定義，優(yōu)選的，NR3R4為嗎啉基或在NR3R4中的R3為氫且R4為C1-4烷基，它可按權(quán)利要求1所定義而取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物I，其中A為苯并基或噻吩并基，如A為苯并基時，m為2，且兩個R2分別代表甲氧基，羥基，芐氧基，甲基或氯，或共同代表-OCH2O-，兩個R2位于6及7位置。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物I，其中R2為甲氧基，羥基，芐氧基或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的化合物I，其中被R2取代的A基團(tuán)為噻吩并基，6，7-二羥基苯并基，或優(yōu)選為6，7-二甲氧基苯并基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的化合物I，其中R1為3-噻吩基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的化合物I，其中R1為叔丁基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的化合物I，其中NR3R4具有下列含義a)NR3R4中，R3為氫且R4為C1-6烷基；b)NR3R6中，R3為氫且R4為具有3至6個(3個較佳)碳原子的支鏈或直鏈炔基，c)NR3R4中，R3為氫且R4為具有1至4個(以1至3個較佳，尤指2個)碳原子的支鏈或直鏈烷基，該烷基是被下列基團(tuán)取代甲氧基，二甲氨基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，噻吩基，金剛烷基，吡啶基，N-芐基哌啶基，環(huán)己基，苯氧基，萘氧基或1或2個苯基，其中該苯基(如僅含一個苯基時)或含在苯氧基中的苯基可被甲氧基，乙氧基，芐氧基，鹵素(特別指Cl，I)，CF3，N3，甲基，叔丁基，-SO2NH2或橋連基-O-CH2-O取代一次，二次或三次；或R3代表氫且R4代表環(huán)己基，苯基，氟苯基，吡啶基或N-芐基哌啶基；d)NR3R4中，R3與R4分別代表甲基，乙基，(CH2)1-4苯基(其中苯基可如(c)中所說明的苯基被取代)，或代表 e)R3和R4與所連接的氮原子共同代表哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或哌嗪基，其中哌嗪基環(huán)的N可按需要被甲基或芐基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物I，其中NR3R4具有下列含義之一a)NR3R4中，R3為氫且R4為C2-6烷基；b)NR3R4中，R3為氫且R4為CH2CCH；c)NR3R4中，R3為氫且R4為支鏈或直鏈C2-4烷基，其中烷基是被下列基團(tuán)取代甲氧基，二甲氨基，N-甲基吡咯烷基，噻吩基，金剛烷基，苯氧基，萘氧基或1或2個苯基，其中如僅含一個苯基時的苯基或苯氧基中所含的苯基可被甲氧基，乙氧基，N3，甲基，叔丁基或-SO2NH2取代一次，二次或三次；d)NR3R4中，R3和R4分別代表甲基，乙基，(CH2)1-4苯基(其中苯基可被F取代)或代表 e)R3和R4與所連接的氮原子共同代表哌嗪基，N被甲基或芐基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物I，其中NR3R4具有下列一種含義a)NR3R4中，R3為氫且R4為乙基，叔丁基或(CH2)1或2-C(CH3)3；b)NR3R4為NHCH2CCH；c)NR3R4中，R3為氫且R4為乙基，丙基或被苯基取代的甲基丙基，該苯基是被甲基或甲氧基取代一次，二次或三次，或被叔丁基取代一次；d)NR3R4中，R3和R4相同，即 e)NR3R4為
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物I，其中R3為氫或(C1-4)烷苯基且R4為(C1-4)烷苯基，其中在該基團(tuán)中最好含有甲基，且苯基被鹵素，優(yōu)選為Cl或F，CF3，甲氧基或乙氧基取代一次，該取代基最好呈鄰位。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的化合物I，其中R3為氫，且R4為a)被苯基取代的(C1-3)烷基，該苯基可被CF3，Cl，F(xiàn)，叔丁基或CH3取代；或b)2，2-二苯乙基或3，3-二苯丙基；或c)環(huán)己基。
15.一種制備權(quán)利要求1至14中任一項的化合物的方法，其特征在于，將通式IV丙二酸二酰胺，在縮合劑存在下進(jìn)行環(huán)化，且必要時，轉(zhuǎn)化成其鹽 式中R1，R2，R3，R4與m如權(quán)利要求1至14中任一項所定義，且Ar代表苯基，吲哚基或2-或3-噻吩基。
16.一種藥物制備，它包含權(quán)利要求1至14中任一項的化合物。
17.一種制備權(quán)利要求16的藥物制劑的方法，其特征在于由權(quán)利要求1至14中任一項的化合物與熟知的蓋倫賦形劑及/或載體加工而制成熟知的藥物制劑形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所定義的式I化合物在制備心臟保護(hù)劑，腦保護(hù)劑或治療慢性炎癥病變的制劑，具有抗增殖效果的制劑或治療潰瘍性結(jié)腸炎或節(jié)段性回腸炎的制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物含有該化合物的藥物制劑以及其新穎的藥物應(yīng)用，式中，A代表苯并基，吲哚并基或噻吩并基；R
文檔編號C07D409/14GK1138324SQ94194555
公開日1996年12月18日 申請日期1994年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者沃爾特·洛塞爾, 奧托·魯斯, 迪特里?！ぐ⒍魈厮?申請人:貝林格爾·英格海姆公司