專利名稱：(s)-1[2(s)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫 ...的制作方法
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本發明涉及(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯的新的制備方法，所述化合物是制備[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸和[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸及其可藥用鹽的有用的中間體，后者適于用作腦啡肽酶和血管緊張肽轉移酶的抑制劑[EP 0 481 522A1，1992年4月22日公開]，本發明還涉及所制備化合物的新的中間體。
本發明的方法和中間體為制備(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯提供了新的對映特征方法。
本發明提供了(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯的新的制備方法，該方法包括下列步驟(a)將環己酮依次與合適的氯化劑和合適的堿反應，得到2-氯環己-2-烯-1-酮；(b)將2-氯環己-2-烯-1-酮與合適的手性助劑和合適的還原劑反應，得到(R)-2-氯環己-2-烯醇；(c)將(R)-2-氯環己-2-烯醇與三氯乙腈反應，得到(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺；(d)將(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺加熱反應，得到(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺；(e)將(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺與合適的溶劑分解試劑反應，得到(S)-2-氯環己-2-烯胺；(f)將(S)-2-氯環己-2-烯胺與鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物反應，得到(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺；(g)在甲醇存在下，將(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與臭氧反應，經還原處理后，得到N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯；(h)將N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與合適的環化酸反應。
此外，本發明提供了新的下式的中間體 其中R是氫或三氯乙酰基。
本文中所使用的a)符號 是指伸出紙平面之上的鍵；b)符號 是指伸出紙平面背后的鍵；c)符號 是指未指明立體化學的鍵；d)術語“可藥用的鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
術語“可藥用酸加成鹽”是指適用于任何[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸或[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸或任何其中間體的無毒有機或無機酸加成鹽。形成合適的鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的典型的有機酸包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸。典型的這些酸是例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以以水合物或基本無水的形式存在。
術語“可藥用的堿加成鹽”是指適用于任何[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸或[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸或任何其中間體的無毒有機或無機堿加成鹽。形成合適的鹽的典型的堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、或氫氧化鋇；氨和脂族胺、環胺或芳族有機胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、異丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。
正如本領域的普通專業人員所知，本申請所公開的方法可用于制備(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯的所有對映體和所有的非對映體，從而由其產生腦啡肽酶和血管緊張肽轉移酶的對映體和非對映體的抑制劑。由本發明形成的(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯的立體異構體取決于2-氯-環己-2-烯胺的立體化學和鄰苯二甲酰氨基-苯丙氨酸衍生物的立體化學。
一般合成方法列于反應方案A中。在反應方案A中，除非另外指明，所有的取代基均如前所述。反應方案A所用的原料、試劑、技術和方法均是本領域普通專業人員公知的和顯而易見的。
反應方案A
反應方案A(續) 在反應方案A步驟a中，將環己酮依次與合適的氯化劑和合適的堿反應，得到2-氯環己-2-烯-1-酮。
合適的氯化劑是可以提供所需的2，3-二氯環己-1-酮中間體，而不致使過氯化產物的量過分升高的化合物。2，3-二氯環己-1-酮是該技術步驟a所需的中間體。本發明不受該技術建議的2，3-二氯環己-1-酮作為步驟a的中間體的的限制。
合適的堿是有助于消去3-位氯而不形成親核反應副產物的化合物。
例如，將環己酮與等摩爾量的合適的氯化劑反應。反應在合適的溶劑例如二氯甲烷中進行。在氯化過程中使用位阻堿例如2，6-二甲基吡啶有利于防止過氯化產物的形成。該反應在-40℃至20℃、優選-5℃至0℃的溫度下進行。通過本領域公知的萃取和蒸發，可以將產物從反應區中分離。產物可以采用本領域公知的技術例如色譜和重結晶進行純化。
在反應方案A步驟b中，將2-氯環己-2-烯-1-酮與合適的手性助劑和合適的還原劑反應，得到(R)-2-氯環己-2-烯醇。
合適的手性助劑是使2-氯環己-2-烯-1-酮立體有擇還原的化合物。
合適的還原劑是參與與合適的手性助劑形成手性配合物，從而產生立體選擇性還原產物的化合物。合適的還原劑是本領域公知的，并且包括但不限于硼烷四氫呋喃配合物和硼烷二甲硫配合物，優選硼烷二甲硫配合物。
例如，將2-氯環己-2-烯-1-酮與分數摩爾量的合適的手性助劑(例如(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2C][1，3，2]噁唑硼[DJ.Mathre等，J.Org.Chem.56，751-762(1991)])和略微摩爾過量的合適的還原劑反應。合適的手性助劑的量取決于所用的手性助劑，其范圍在0.05-0.5摩爾當量。該反應在不使烯酮官能團過分還原并且使手性助劑配合物對映選擇還原的溫度下進行。反應在合適的溶劑例如四氫呋喃或乙醚中進行。通過用質子傳遞溶劑例如甲醇終止反應并進行萃取可以將產物從反應區中分離。該產物無需進一步純化即可使用，或者可以采用本領域公知的方法例如色譜和重結晶純化該產物。
在反應方案A步驟c中，將(R)-2-氯環己-2-烯醇與三氯乙腈反應，得到(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺。
例如，將(R)-2-氯環己-2-烯醇與摩爾過量的三氯乙腈反應。該反應在催化量的堿例如氫化鈉存在下進行。催化量在0.05至0.20摩爾當量的范圍內變化。該反應在合適的溶劑例如四氫呋喃或乙醚存在下進行。反應在-20℃至20℃的溫度范圍內進行，優選0℃。通過蒸發或萃取從反應區中分離產物，并且該產物無需進一步純化即可使用，或者可以采用本領域公知的方法例如色譜和重結晶純化該產物。
在反應方案A步驟d中，將(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺加熱，得到(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺。
例如，將(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺在130℃至150℃的溫度下加熱。反應在合適的溶劑例如氯苯中進行。通過蒸發或萃取從反應區中分離產物，并且可以采用本領域公知的方法例如色譜和重結晶純化該產物。
在反應方案A步驟e中，用合適的溶劑分解試劑處理(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺，得到(S)-2-氯環己-2-烯胺。
合適的溶劑分解試劑是本領域公知的，例如甲醇、乙醇和水。
例如，將(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺與水反應，得到(S)-2-氯環己-2-烯胺。該反應可以在合適的溶劑例如乙醇、甲醇、水、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行。通過加入合適的堿例如碳酸鉀可以促進該反應。該反應在50℃至90℃的溫度下進行，優選70℃。產物可以直接使用。當使用甲醇/水混合物或乙醇/水混合物時，在除去醇溶劑后產物可以直接使用。通過蒸發或萃取從反應區中分離產物，并且該產物無需進一步純化即可使用，或者可以采用本領域公知的方法例如色譜和成鹽以及重結晶純化該產物。
在反應方案A步驟f中，將(S)-2-氯環己-2-烯胺與合適的鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物反應，得到(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基丙酰胺。
合適的鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物是指轉移鄰苯二甲酰氨基-L-苯丙氨酸基團的化合物，例如鄰苯二甲酰氨基-L-苯丙氨酸、鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氯酸酐、鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸混合酸酐、鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酰氯或鄰苯二甲酰氨基-L-苯丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺。
例如，將(S)-2-氯環己-2-烯胺與合適的鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物反應。鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸的反應是在有助于酸和胺偶合的試劑存在下進行的，這種試劑的例子是1，3-二環己基碳化二亞胺或2-乙基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉。當合適的鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物是鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸時，該反應在有助于酸與胺偶合的試劑例如1，3-二環己基碳化二亞胺或2-乙基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉存在下進行。當合適的鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物是鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸酐、鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸混合酸酐、鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酰氯或鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺時，該反應在堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或碳酸氫鉀存在下進行，以中和反應過程中釋放出的酸。該反應在合適的溶劑例如水、四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯/水的混合物中進行。反應在-20℃至40℃的溫度下進行，優選0℃。通過本領域公知的萃取和蒸發，可以將產物從反應區中分離。產物可以采用本領域公知的技術例如色譜和重結晶進行純化。
在反應方案A步驟g中，在甲醇存在下，將(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與臭氧反應，經還原處理后，得到N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯。
例如，在甲醇存在下，將(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與臭氧反應。該反應在合適溶劑例如二氯甲烷中進行。反應在-100℃至-60℃溫度下進行，優選-70℃。通過加入合適的還原劑例如三丁基膦或二甲硫使反應物進行還原處理。通過萃取可以將產物從反應區中分離，并且該產物無需進一步純化即可使用。該產物可以采用本領域公知的技術例如色譜和重結晶進行純化。
在反應方案A步驟h中，將N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與合適的環化酸反應，得到(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯。
例如，將N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與合適的環化酸例如三氟乙酸反應。該反應在合適的非質子傳遞溶劑例如二氯甲烷中進行。反應在溶劑的回流溫度下進行。該反應可以以如下的方式進行，即在干燥過程中形成回流物(refluxate)，例如使用迪安-斯榻克分水器，或者使回流物通過3埃或4埃的分子篩床。可以通過蒸發分離產物，并且可以采用本領域公知的技術例如色譜或重結晶純化該產物。
下列實施例說明了反應方案A所述的典型合成方法。應該理解，這些實施例僅僅用于說明，而非以任何方式限制本發明的范圍。下列實施例中所用的下列術語含義如下“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“mL”指毫升，“μL”指微升，“℃”指攝氏度，“Rf”指保留因子，“mp”指熔點，“dec”指分解，“[α]2D0”指在1分米池中得到的在20℃鈉D線的比旋光度，“c”指濃度，“M”指摩爾，“L”指升，“MeOH”指甲醇，“2-PrOH”指異丙醇，“DIAD”指二異丙基偶氮二甲酸，“TLC”指薄層色譜。
實施例1反應方案A步驟a2-氯環己酮將環己酮(19.2g，200mmol)與二氯甲烷(75ml)混合。在惰性氣氛下放置。將溶液冷卻至-10℃。制備硫酰氯(17.0mL，200mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。向上述冷卻的溶液中加入3毫升硫酰氯溶液。加入2，6-二甲基吡啶(1.0mL，10mmol)。以保持反應混合物的溫度為-10℃至0℃的速度加入剩余的硫酰氯溶液。在硫酰氯加完后，在-10℃攪拌15分鐘。加入在二氯甲烷(20mL)中的三乙胺(30mL，215mmol)，同時保持反應混合物的溫度低于0℃。溫熱至0℃并攪拌30分鐘。用二氯甲烷(200mL)稀釋，并用10％鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用MgSO4干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發，得到固體。該固體從己烷中重結晶，得到固體狀標題化合物熔點70-72℃。
實施例2反應方案A步驟b(R)-2-氯環己-2-烯醇在四氫呋喃(150mL)中將2-氯環己酮(20.77g，160mmol)和(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2C][1，3，2]噁唑硼(13mmol)[按照D.J.Mathre等，J.Org.Chem.56，751-762(1991)的方法制備]混合。冷卻至5℃，用30分鐘加入硼烷二甲硫配合物(50mL，2M，在四氫呋喃中，100mmol)。在-5℃攪拌該溶液3小時。加入甲醇(5mL)并攪拌，直到氣體發生停止。加入甲醇(100mL)并在室溫攪拌12小時。殘余物在二氯甲烷和10％鹽酸溶液之間分配。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉萃取。用MgSO4干燥分離的有機層，過濾并真空蒸發，得到油狀標題化合物，該化合物無需進一步純化即可使用。
實施例3反應方案A步驟c(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺將氫化鈉(0.50g，60％，在油中，12mmol)與乙醚(50mL)混合，并冷卻至0℃。用15分鐘加入(R)-2-氯環己-2-烯醇(23.0g，160mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。攪拌，直到氣體發生停止。加入三氯乙腈(20mL，200mmol)在乙醚(30mL)中的溶液。在0℃攪拌30分鐘，然后用1.5小時溫熱至室溫。將反應混合物真空蒸發，得到標題化合物。
實施例4反應方案A步驟d(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺將上述得到的(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺與氯苯(200mL)混合，并加熱至140℃。8小時后，真空蒸發得到殘余物。在硅膠上進行色譜，依次用30％二氯甲烷/己烷、50％二氯甲烷/己烷、70％二氯甲烷/己烷和二氯甲烷洗脫。蒸發含有產物的餾分，得到固體。將該固體從二氯甲烷/己烷中重結晶，得到固體狀標題化合物熔點78-79℃。比旋光度[α]2D0＝-77.30°(c＝0.920，CHCl3)。
實施例5反應方案A步驟e(S)-2-氯環己-2-烯胺在1/1水/甲醇(40mL)中，將(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺(5.55g，20mmol)與碳酸鉀(5.60g，40mmol)混合。在70℃攪拌48小時。真空除去甲醇，得到標題化合物的水溶液。
實施例6反應方案A步驟f(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺將上述得到的(S)-2-氯環己-2-烯胺的水溶液冷卻至0℃。加入鄰苯二甲酰氨基-L-苯丙氨酰氯(23mL，27％，在乙酸乙酯中，20.5mmol)。用1小時溫熱至室溫。將反應混合物倒入二氯甲烷中，并用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉萃取。分離有機層，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發，得到固體。從二氯甲烷/己烷中重結晶，得到固體狀標題化合物熔點189-190℃。比旋光度[α]2D0＝-147.30°(c＝0.983，CHCl3)。元素分析C23H20ClN2O3，計算值C，67.56；H，5.81；N，6.85。實測值C，67.68；H，5.13；N，6.83。
實施例7反應方案A步驟gN-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯將在二氯甲烷(30mL)中的(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺(0.818g，2.0mmol)與甲醇(20mL)混合。將該溶液冷卻至-78℃。使臭氧氣流通過該溶液，直到獲得持久穩固的藍色溶液。向該溶液中通入氮氣流直到該溶液無色。加入三丁基膦(1.05mL，4.0mmol)并在-70℃攪拌30分鐘。溫熱至室溫并攪拌5小時。真空蒸發，得到無色油狀標題化合物。
實施例8反應方案A步驟h(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯將上述得到的無色油狀N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯、二氯甲烷(70mL)和三氟乙酸(200μL)混合。加熱至回流，使用迪安-斯榻克分水器干燥回流物。2小時后，真空蒸發。在硅膠上進行色譜，得到固體狀標題化合物熔點145-146℃。制備[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸和[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代-吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸實施例9[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯將三氟甲磺酸(500g，3.33mole)與三氟乙酸酐(74.8mL，0.53mole)混合，并置于氮氣氛下。在冷卻的同時，攪拌并以保持罐溫低于35℃的速度加入在二氯甲烷(1L)中的(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯(200g，0.48mole)。在室溫攪拌2天。倒入劇烈攪拌著的冰水(5L)中，并攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(3×1L)萃取，合并有機層并用水(3×500mL)萃取。真空蒸發得到殘余物。將殘余物溶于乙酸乙酯(4L)中，用1/4飽和的碳酸氫鉀(1L)萃取，然后用1/3飽和的碳酸氫鉀(7×1L)萃取。合并含水萃取物，用乙酸乙酯(2L)稀釋。攪拌所得的混合物并冷卻到5-10℃。用濃鹽酸(約750mL)調節pH為2。
分離有機層，用乙酸乙酯(3×1L)萃取水相。合并乙酸乙酯層，用水(3×1L)萃取，然后用飽和氯化鈉(0.8L)萃取，并干燥(MgSO4)，過濾并用乙酸乙酯(3×200mL)洗滌。真空蒸發，得到無色泡沫狀的[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸。
將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸(113.9g，0.28mole)溶于二氯甲烷中，并用無水MgSO4(60g)干燥。過濾并用二氯甲烷(3×200mL)洗滌。真空蒸發得到殘余物。將殘余物溶于無水二甲基甲酰胺(860mL)中，并置于氯氣氛下。一次加入碳酸銫(98.9g，0.3mole)。在室溫攪拌45分鐘。加入溴二苯基甲烷(164.8g，0.67mole)。在室溫攪拌所得混合物18小時。用乙酸乙酯(2.464L)和水(630mL)終止反應。分離有機相并用水(7×625mL)、1/4飽和碳酸氫鉀(625mL)、水(625mL)和飽和氯化鈉(625mL)洗滌。干燥(MgSO4)、過濾并真空蒸發，得到214.4g油。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取合并的含水洗滌物，用水(4×300mL)萃取并干燥(MgSO4)。過濾并真空蒸發，得到另外一份油狀物，為20.2g。
將粗產物(234.6g)溶于二氯甲烷(200mL)中，經213g硅膠過濾，用二氯甲烷(2L)洗脫。煮沸除去溶劑并用己烷置換(3L)，罐溫最高達65℃。冷卻至室溫，傾析出沉淀的油和結晶(9A乙醇)得到標題化合物；熔點153-155℃。
實施例10[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯在氮氣氛下，將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(170.9g，0.3mole)、一水合肼(34.4g，0.68mole)和甲醇(3.4L)混合。加熱回流5小時。冷卻至室溫并過濾，以除去鄰苯二甲酰肼。真空蒸發濾液得到殘余物，并將該殘余物在二氯甲烷(600mL)中制成勻漿。過濾除去不溶性鄰苯二甲酰肼，用氯仿(4×210mL)洗滌。用水(4×429mL)萃取濾液，干燥(MgSO4)并過濾。蒸發濾液，得到標題化合物的固體殘余物。
實施例11[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯將(S)-3-苯基乳酸(11.17g，67.2mmol)與硫酸(0.3mL，在乙酸中的10％溶液)混合。用10分鐘加入乙酸酐(6.34mL，67.2mmol)。在攪拌的同時溫熱至90℃，保持45分鐘。將其冷卻，倒入乙醚中，用水萃取三次。分離有機層，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到白色油狀的(S)-3-苯基-2-乙酰氧基丙酸。
在二氯甲烷(50mL)中將(S)-3-苯基-2-乙酰氧基丙酸(3.6g，17mmol)與[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因4-甲酸二苯基甲酯(7.6g，17mmol)混合。加入EEDQ(4.3g，17mmol)。在室溫和氫氣氛下攪拌18小時。用2N鹽酸萃取，分離有機層，用水萃取，然后用飽和碳酸氫鈉萃取。干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到米色泡沫。經硅膠色譜(30％、然后是40％，然后是50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。
實施例12[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(11.0g，17.4mmol)溶于乙醇(75mL)和四氫呋喃(40mL)中，并加入氫氧化鋰(22mL，在水中的1M溶液，22mmol)。攪拌反應混合物2小時。在35℃真空除去溶劑，并在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分配殘余物。分離有機相，干燥(MgSO4)并真空濃縮。經硅膠色譜(1∶1/四氫呋喃∶己烷)純化，得到標題化合物。元素分析C37H36N2O5，計算值C，75.49；H，6.16；N，4.76；實測值C，75.30；H，6.44；N，4.54。
實施例13[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-羥基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(59mg，0.1mmol)、三苯磷(39mg，0.15mmol)和乙酸(8.7μL，0.15mmol)溶于無水四氫呋喃(3mL)中。在0℃用DIAD(32mg，0.15mmol)處理。在0℃攪拌5分鐘，然后在室溫攪拌45分鐘。真空除去揮發性物質，并通過硅膠色譜法(3∶1/己烷∶四氫呋喃)純化殘余物，得到標題化合物。
實施例14[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(366mg，0.58mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中，并加入氫氧化鋰(0.8mL，在水中的1M溶液，0.8mmol)。攪拌反應混合物2小時，真空除去溶劑。酸化并在二氯甲烷和水之間分配。分離有機相，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到白色泡沫。
另一種方法是，將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-乙酰氧基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(100mg，0.16mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中，并加入氫氧化鋰(0.2mL，在水中的1M溶液，0.2mmol)。攪拌反應混合物1小時，用水(50mL)稀釋，酸化并用乙醚(50mL)萃取。分離有機相，用水(2×50mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮。
將兩種方法得到的物質合并，經硅膠色譜法(30％，然后是50％四氫呋喃/己烷)純化，得到白色泡沫狀標題化合物。
實施例15[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯將DIAD(31mg，0.15mmol)、三苯膦(39mg，0.16mmol)和無水四氫呋喃(2mL)混合。冷卻至0℃，并在氬氣氛下攪拌30分鐘。加入固體[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(R)-羥基-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(59mg，0.1mmol)，然后立即加入硫代乳酸(11μL，0.15mmol)。使反應物溫熱至室溫并攪拌過夜。真空除去溶劑，經硅膠色譜法(40％乙酸乙酯/己烷，然后是50％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到標題化合物。
實施例16[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸在氬氣氛和室溫下，將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸二苯基甲酯(51mg，0.079mmol)溶于茴香醚(4滴)和三氟乙酸(1mL)中。放置45分鐘，真空除去三氟乙酸，經硅膠色譜法(50mL 40％乙酸乙酯/己烷，然后是50mL加有5％乙酸的40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。
實施例17制備[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸將[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-甲酸(57mg，0.12mmol)溶于含有氫氧化鋰(0.25mL，1M水溶液，0.25mmol)的脫氧合甲醇(3mL)中。在氬氣氛和室溫下攪拌30分鐘。真空使體積減少至1.5mL，然后將其滴加至快速攪拌著的2M鹽酸(2mL)溶液中。收集所得的沉淀，用水洗滌，在真空干燥器中干燥1小時。在35℃干燥過夜，得到白色靜電粉末狀標題化合物。
權利要求
1.(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶甲酸甲酯的制備方法，該方法包括下列步驟(a)將環己酮依次與合適的氯化劑和合適的堿反應，得到2-氯環己-2-烯-1-酮；(b)將2-氯環己-2-烯-1-酮與合適的手性助劑和合適的還原劑反應，得到(R)-2-氯環己-2-烯醇；(c)將(R)-2-氯環己-2-烯醇與三氯乙腈反應，得到(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺；(d)將(R)-2，2，2-三氯-1-(2-氯環己-2-烯基氧基)-亞乙基胺加熱反應，得到(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺；(e)將(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺與合適的溶劑分解試劑反應，得到(S)-2-氯環己-2-烯胺；(f)將(S)-2-氯環己-2-烯胺與鄰苯二甲酰亞氨基-L-苯丙氨酸衍生物反應，得到(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺；(g)在甲醇存在下，將(S)-N-(2-氯環己-2-烯基)-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與臭氧反應，經還原操作后，得到N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺甲酯；(h)將N-[2(S)-[(6-氧代)-己酸甲酯]]-2-[2(S)-1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-3-苯基-丙酰胺與合適的環化酸反應。
2.權利要求1的方法，其中合適的氯化劑是硫酰氯。
3.權利要求1的方法，其中合適的手性助劑是(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2C][1，3，2]噁唑硼。
4.權利要求1的方法，其中合適的環化酸是三氟乙酸。
5.化合物(S)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺。
6.化合物(R)-2，2，2-三氯-N-(2-氯環己-2-烯基)-乙酰胺。
7.化合物(S)-2-氯環己-2-烯胺。
8.化合物(R)-2-氯環己-2-烯胺。
全文摘要
本發明涉及(S)-1-[2(S)-(1，3-二氫-1，3-二氧代-異吲哚-2-基)-1-氧代-3-苯基丙基]-1，2，3，4，-四氫-2-吡啶甲酸甲酯的新的對映特征的制備方法，所述化合物是制備[4S-[4α，7α(R
文檔編號C07D471/04GK1135217SQ94194207
公開日1996年11月6日 申請日期1994年10月20日 優先權日1993年11月19日
發明者G·A·弗林 申請人:默里爾藥物公司